Artículo sobre Defectos y Enfermedades que afectan a la Quimiotaxis.

1. AUTOR:
Gómez Briones Bryan Roberto
Estudiante de la Universidad Técnica Manabí
Facultad de Ciencias de la Salud
Escuela de Medicina
COAUTOR:
Dr. Jorge Cañarte
Docente de la Universidad Técnica Manabí

2. QUIMIOTAXIS DEFECTUOSA
INTRODUCCIÓN
La quimiotaxis es el proceso mediante el
cual los leucocitos son atraídos hacia la
zona de invasión a través de citocinas
denominadas quimiocinas. Estas
proteínas atraerán a las células blancas al
sitio de lesión celular (1).
Cuando el movimiento que impulsa la
quimiotaxis ocurre hacia el sitio donde
existe una concentración más alta del
agente químico, se habla de quimiotaxis
positiva. En cambio, si el organismo se
desplaza en la dirección contraria,
estamos ante un caso de quimiotaxis
negativa. Se trata de una respuesta
fisiológica esencial, posibilitada por los
receptores presentes incluso en
organismos unicelulares. De acuerdo a la
quimiotaxis y a su eventual
modificación, es posible que un
organismo sufra una infección u otro tipo
de trastorno (2).
Alteraciones de la quimiotaxis. Son
situaciones en las que la salida de los
leucocitos del torrente circulatorio no se
realiza con la debida rapidez o,
directamente, no salen, y pueden ser
debidas a:
- Alteraciones en la estimulación de los
leucocitos: por los factores
quimiotácticos, estos factores funcionan
de forma correcta pero no estimulan a los
leucocitos para que abandonen el
torrente circulatorio.
- Alteración de los factores
quimiotácticos: en este caso son los
factores que deben estimular al leucocito
los que se encuentran en mal estado, no
pudiendo llevar a cabo su función (3).
- Inhibición del quimiotactis mo:
sustancia en el plasma sanguíneo que
alteran la función normal (4).
Enfermedades
Observaciones de algunas enfermedades
dermatológicas como la psoriasis han
llevado a postular que la distribución
incorrecta de las moléculas de adhesión
(integrinas) puede provocar un fenotipo
psoriásico. Se han realizado
experimentos en ratones transgénicos
que expresan específicamente β2-
integrinas en las capas suprabasales de la
epidermis, y se han encontrado
manifestaciones clínicas y hallazgos
histológicos compatibles con psoriasis.
(5)
La utilización de diferentes fármacos en
el tratamiento de artritis reumatoide
modifica la expresión de las moléculas
de adhesión, como sucede con el uso de
bajas dosis de metotrexate o
corticosteroides, los cuales disminuyen
la expresión de la E-selectina y de
ICAM1. (6)
Los eosinófilos, pero no los neutrófilos,
expresan VLA4 que se une a VCAM1,
explicando el reclutamiento selectivo de
los eosinófilos en la inflamación
alérgica. El empleo en modelos animales
de anticuerpos monoclonales
antiVCAM1 ha mostrado utilidad
terapéutica potencial para el manejo de
enfermedades autoinmunes e
inflamatorias, debido a que regula el
tráfico de eosinófilos, monocitos y
linfocitos. (7)
Otras enfermedades donde la
quimiotaxis se encuentra alterada son
LAD tipos 1 y 2; en la primera participan
neutrófilos, monocitos, linfocitos y
células NK, donde está alterada la
quimiotaxis, la adherencia y la
endocitosis; en la segunda están
involucrados principalmente neutrófilos
y monocitos y está afectada la
quimiotaxis y el desplazamiento. La
microscopia muestra que el defecto
básico de LAD2 radica en el rodamiento,
mientras que en LAD1 aparecen defectos
en la adhesión y la transmigración.

3. La forma severa de LAD provoca la
muerte en muchos casos. El trasplante
alogénico de médula ósea es la única vía
de curación y, finalmente, estos
pacientes son candidatos a terapia génica
específica. En algunos estudios, el
tratamiento con L-fucosa produjo una
respuesta molecular y clínica favorable.
(8) En el síndrome de Chediak-Higashi,
los neutrófilos presentan defectos en la
quimiotaxis y en la fagocitosis, lo que
contribuye a una actividad microbicida
defectuosa, además de un mal
funcionamiento de las células NK. (9) El
trastorno inmunológico fagocítico
asociado con el síndrome de Shwaman-
Diamond se identifica por disminución
significativa de la movilidad y la
quimiotaxis de neutrófilos, principal
componente inmunológico que
caracteriza a esta enfermedad, y puede
que contribuya a incrementar la
vulnerabilidad de los pacientes a padecer
frecuentes infecciones. (10)
La deficiencia granuloespecífica es un
síndrome raro. Los pacientes muestran
en sus neutrófilos núcleos bilobulados
atípicos, los gránulos secundarios y los
receptores para factores quimiotácticos
están incompletos, tienen defectos en la
quimiotaxis, en la desagregación,
sobrerregulación de receptores y en la
actividad bactericida.
QUIMIOTAXIS
DEFECTUOSA Y
MOTILIDAD ALEATORIA
(11) Se asocia actualmente a los
síndromes clínicos caracterizados
generalmente por defectuosa resistencia
a la infección y específicamente por
deficientes defensas celulares.
El estudio de la función leucocitaria no
es de momento un método de laboratorio
usual, pero su importancia es tan grande
que no cabe duda de que se utilizará
ampliamente en el futuro. Los factores
que se suelen medir son:
- Recuento absoluto de neutrófilos
- Técnica de la ventana cutánea de
Rebuck
- Quimiotaxis con una prueba tipo
Boyden
- Motilidad aleatoria
Deficiencias en el sistema del
complemento
Se ha descrito un trastorno de la
actividad quimiotáctica en la deficiencia
de C1r, C2, C3, C5; disfunción de C5; y
alteraciones de la vía sustitutiva de
activación del complemento en la
anemia drepanocítica. Se ha descrito una
alteración de la quimiotaxis relacionada
con la inhibición de la activación del
sistema del complemento en el lupus
eritematoso diseminado y cirrosis
hepática.
Anomalías del sistema generador de
kininas
El sistema generador de kinina posee
varios componentes con actividad
quimiotáctica. Gallin y Kaplan
observaron que el plasma humano
deficitario en facto Hageman (XII)
muestra defectuosa actividad
quimiotáctica después de la activación
caolínica a menos que se añada factor
XII purificado al plasma. Se ha descrito
el mismo patrón en el suero deficitario en
factor Fletcher. De todos modos, puesto
que el sistema del complemento es
normal en estos estados carenciales, no
se observa mayor susceptibilidad a las
infecciones.
Inhibición de los factores
quimiotácticos
Se han descrito inhibidores de la
quimiotaxis que actúan a través de
mecanismos probablemente no
relacionados por completo. El suero
normal contiene inhibidores de la
quimiotaxis, pero en alunas situaciones

4. éstos se encuentran a títulos elevados. Se
ha comprobado este hecho en la
enfermedad de Hodgkin, en un chico con
enfermedad granulomatosa crónica, en
algunos niños con graves infecciones
bacterianas recurrentes o virales, y en
sujetos con anergia cutánea aguda. Al
menos uno de los sistemas
probablemente heterogéneos de
inhibidores es una a2-macroglobulina.
DEFECTOS EN LA
MOVILIDAD
Déficit de adhesión leucocitaria:
El déficit de adhesión leucocitaria
(LAD) es un defecto de la inmunidad del
hospedero contra el ataque de bacterias,
hongos y otros microorganismos como
resultado de una deficiente movilidad,
adhesión, invasión y endocitosis de los
leucocitos en los sitios de infección. (12)
El déficit de adhesión leucocitaria tipo1
(LAD-1) es una inmunodeficiencia
primaria autosómica recesiva cuya
expresión fenotípica es variable. La base
molecular de esta enfermedad radica en
la expresión deficiente o ausente de las
integrinas b2 o de la familia de
glicoproteínas CD11/CD18. Estas
proteínas participan en la adhesión de los
leucocitos a otras células y en la
fagocitosis de partículas recubiertas de
complemento. LAD-1 es causado por
mutaciones en el gen localizado en el
cromosoma 21, que codifica para la
subunidad b de las integrinas b2 y puede
dar como resultado la disminución de la
transcripción o la obtención de un
transcripto aberrante. Estas mutaciones
impiden la formación del heterodímero
CD11/CD18 y su expresión en la
superficie. 10-14 Los pacientes con
LAD-1 usualmente padecen de
infecciones agudas recurrentes
bacterianas y fúngicas de piel y mucosas,
periodontitis y fístulas perianales o
intestinales. En los casos severos
aparecen otras manifestaciones como:
onfalitis, retardo de la caída del cordón
umbilical, sepsis generalizada y
leucocitosis masiva (por encima de 100
000 mm3). (13)
El déficit de adhesión leucocitaria tipo 2
(LAD-2) es otro trastorno autosómico
recesivo descrito en un número muy
pequeño de casos que clínicamente se
parece mucho a LAD-1, a pesar de que
no se debe a defectos de las integrinas,
ya que la expresión y función de estas
permanecen intactas. Este déficit se debe
a una ausencia del Sialil 1 Lewis X, el
ligando del carbohidrato en los
neutrófilos, que se necesita para la unión
a las selectinas E y P en el endotelio
activado por citocinas. LAD-2 presenta
como base molecular un defecto en la
actividad de la fucosiltransferasa o en la
actividad de enzimas involucradas en la
síntesis de GDP- fucosa, el cual radica en
un transportador específico de GDP-
fucosa dentro del aparato de Golgi, y por
lo tanto, no ocurren procesos de
fucosilación. Clínicamente estos
pacientes presentan retardo mental y
detención del crecimiento, así como la
presencia del grupo sanguíneo Bombay
(hh). (14)
A través de la técnica de la ventana
cutánea se observa una disminución
marcada de la marginación en ambos
síndromes. La microscopia intravital
muestra que el defecto básico de LAD-2
radica en el rodamiento, mientras que en
LAD-1 aparecen defectos en la adhesión
y la transmigración. La forma severa de
LAD provoca la muerte en muchos
casos. El transplante alogénico de MO es
la única vía de curación y finalmente
estos pacientes son candidatos a la
terapia génica específica. En algunos
estudios, el tratamiento con L- fucosa
produjo una respuesta molecular y
clínica favorable. (15)
Síndrome de Chediak-Higashi:

5. El síndrome de Chediak-Higashi (CHS)
es un trastorno raro autosómico recesivo
que afecta múltiples sistemas del
organismo. (16) Es una
inmunodeficiencia primaria que es letal
durante las primeras décadas de vida del
paciente. Este trastorno se debe a una
anomalía celular generalizada que
provoca un aumento de la fusión de
gránulos citoplasmáticos y la presencia
de grandes lisosomas en los granulocitos
y otros tipos celulares. Estos gránulos
son mieloperoxidasa positiva y además
contienen enzimas lisosomales. En las
células de pacientes con CHS aparece un
defecto en el transporte vesicular hacia y
desde los lisosomas y endosomas, así
como alteraciones en la distribución de
las proteínas entre estos compartimentos
subcelulares. Los lisosomas gigantes
hallados en los neutrófilos se forman
durante la maduración de estas células a
partir de precursores mieloides. Algunos
de estos precursores mueren
prematuramente dando lugar a una
leucopenia moderada. Los neutrófilos
que sobreviven pueden contener enzimas
lisosomales en bajas concentraciones,
que funcionan normalmente en la
destrucción de los microorganismos.
Estas células también presentan defectos
en la quimiotaxis y en la fagocitosis que
contribuye aún más a la actividad
microbicida defectuosa, además de un
mal funcionamiento de las células NK.
El síndrome es causado por mutaciones
en el gen CHS localizado en el
cromosoma 1 que codifica para una
proteína que regula el tráfico intracelular
de proteínas. Las manifestaciones
clínicas que aparecen en los pacientes
que padecen esta enfermedad son:
infecciones recurrentes por bacterias
piógenas, albinismo oculocutáneo,
tendencia a sangramientos prolongados,
neuropatías periféricas e infiltración de
varios órganos por linfocitos no
neoplásicos. (17)
A través del frotis sanguíneo se observan
los gránulos gigantes en los glóbulos
blancos, los cuales son positivos con
tinción de peroxidasa. En el hemograma
completo se pueden observar niveles
bajos de plaquetas y de glóbulos blancos.
Las pruebas inmunológicas como la de la
ventana cutánea, la exploración de la
quimiotaxis del neutrófilo a través de la
cámara de Boyden y el método en
soporte de agarosa, se utilizan para el
diagnóstico de esta enfermedad. El
trasplante de MO ha sido el tratamiento
correctivo de este trastorno, el cual alivia
los defectos inmunes y la fase acelerada
de la enfermedad, pero no inhibe el
desarrollo de desórdenes neurológicos.
(18)
Síndrome de hiperinmunoglobulina
E:
El síndrome de hiperinmunoglobulina E
es también conocido como el síndrome
de Job por el personaje bíblico llamado
Job, y no es hasta 1974 que esta
enfermedad fue incluida dentro del
grupo de las inmunodeficiencias. El
síndrome de Job es un desorden raro del
sistema inmune presente en pacientes
pelirrojos, principalmente que pueden
mostrar manifestaciones en cabeza y
cuello. Es una inmunodeficiencia
primaria de herencia autosómica
dominante que presenta como síntomas
típicos fiebre, erupciones recurrentes,
linfadenitis e infecciones bacterianas en
piel y varios órganos parenquimatosos.
El diagnóstico es establecido por una
elevada concentración de IgE, en suero
con la ausencia de cualquier signo de
alergia o enfermedad parasitaria, unido a
una dificultad en la movilidad del
neutrófilo, es decir, en la quimiotaxis.
Los pacientes que presentan esta
enfermedad presentan insuficiencia
severa en la secreción de interferón
gamma (INFg) y reducción en la
expresión del factor de crecimiento b.
Frecuentemente, se infectan los senos
paranasales y las vías respiratorias
(incluyendo los pulmones). Otros sitios
que se infectan son los huesos y las

6. vísceras, lo que da lugar a abscesos
viscerales. La bacteria que está más
comúnmente involucrada es el
Estafilococo dorado al igual que otros
organismos comunes como Streptococus
pneumoniae, Haemophylus influenzae,
Candida albicans y Herpes virus. Para
confirmar el diagnóstico de la
enfermedad se utilizan la cuantificación
de IgE, el hemograma con diferencial
donde se observa una marcada
eosinofilia, así como la exploración de la
quimiotaxis de neutrófilos y monocitos
defectuosos a través de la técnica en
soporte de agarosa y la cámara de
Boyden.
No existe cura conocida para esta
enfermedad, por lo que el objetivo del
tratamiento es el control de las
infecciones. Altas dosis de
gammaglobulina intravenosa son
efectivas para la dermatitis atópica, el
eczema severo, además de disminuir la
elevada producción de IgE. Se ha
demostrado que la terapia con interferón
a2b es un tratamiento alternativo para
disminuir la inflamación dérmica, así
como para reducir la concentración de
IgE en suero. El trasplante de MO no es
recomendable para el tratamiento de este
síndrome. (19)
Síndrome de Shwachman-Diamond:
El síndrome de Shwachman-Diamond,
descrito desde hace 40 años, es una
inmunodeficiencia primaria autosómica
recesiva multisistémica que posee
fenotipos clínicos extremadamente
heterogénea; muestra un amplio rango de
anormalidades y síntomas. Este trastorno
se manifiesta usualmente en niños y se
caracteriza principalmente por
insuficiencia pancreática exocrina
asociada con complicaciones
hematológicas, trastornos
inmunológicos y esqueléticos (retardo en
el crecimiento). Otras manifestaciones
clínicas que se presentan en esta
enfermedad incluyen la desosificación
metafiseal, la displasia epifiseal,
enfermedades hepáticas, problemas en
los conductos renales, diabetes mellitus
insulino dependiente, retardo psicomotor
e infecciones virales y bacterianas.
Dentro de las complicaciones
hematológicas presentes se pueden
mencionar la neutropenia, la anemia,
elevados niveles de hemoglobina fetal
(HbF), trombocitopenia y otros
síndromes asociados con problemas
constitucionales de la MO. El principal
problema hematológico de esta
enfermedad consiste en el desarrollo de
LMA. El trastorno inmunológico
fagocítico asociado con esta enfermedad
se caracteriza por la disminución
significativa de la movilidad y la
quimiotaxis de neutrófilos, que resulta el
principal componente inmunológico que
caracteriza al síndrome de Shwachman-
Diamond, y puede contribuir a aumentar
la vulnerabilidad de estos pacientes a
padecer diferentes infecciones
frecuentes. En estudios realizados se
asoció este síndrome con mutaciones en
un gen no caracterizado llamado SBDS,
el cual tiene un transcripto de 1.6Kba que
codifica para una proteína de 250
aminoácidos, que es miembro de una
familia de proteínas altamente
conservadas cuya función es
desconocida. La presencia de un gran
número de mutaciones diferentes es lo
que ha sugerido la heterogeneidad de la
enfermedad, asociado con haplotipos en
una región determinada del gen. (20)
Para el diagnóstico de esta enfermedad
se utiliza el hemograma con diferencial y
el método en soporte de agarosa. La
disminución de la función quimiotáctica
del neutrófilo está vinculado con un
defecto celular del citoesqueleto (y
quizás con la secreción celular y función
de los condrocitos). El litio es capaz de
inducir la leucocitosis y la regulación de
la función leucocitaria por modulación
del sistema microtubular. La dosis
terapéutica de litio permite normalizar la
función quimiotáctica del neutrófilo
mediada por el citoesqueleto, sin la

7. presencia de efectos secundarios. El
trasplante alogénico de MO ha sido
utilizado como tratamiento terapéutico
para los pacientes que padecen de este
síndrome con serios trastornos
hematológicos.
Deficiencia gránulo específico:
Los neutrófilos poseen 2 tipos de
gránulos: los primarios y los secundarios
que contienen una gran variedad de
enzimas. La deficiencia gránulo
específica es un síndrome de
inmunodeficiencia primaria raro, cuya
herencia es autosómica recesiva. Los
pacientes con este síndrome muestran en
sus neutrófilos núcleos bilobulados de
forma atípica; los gránulos secundarios,
que normalmente contienen lactoferrina
y receptores para factores quimiotácticos
están formados incompletamente.
También poseen defectos en la
quimiotaxis, en la desagregación,
sobrerregulación de receptores y en la
actividad bactericida. Los primeros
pacientes descubiertos fueron reportados
en la década del 70, pero la base
molecular de este trastorno fue
descubierta solo recientemente. Las
manifestaciones clínicas que
caracterizan a esta enfermedad se
caracterizan por un incremento de
infecciones en la piel así como el
desarrollo progresivo de enfermedades
pulmonares. Como base molecular este
síndrome se caracteriza por mutaciones
en el gen que codifica para la proteína
facilitadora de la unión/CCAAT (C/EBP
epsilon), la cual es un factor de
trascripción mieloide y es miembro de la
familia de la leucina. Este gen puede
sufrir una deleción en el segundo exón o
truncarse de forma tal que se perdería el
dominio de dimerización, la región
ligando del ADN y la actividad
transcripcional. Los múltiples defectos
funcionales observados en las células
progenitoras de neutrófilos, como
consecuencia de la deficiencia de C/EBP
epsilon, define al síndrome de
deficiencia gránulo específico como un
defecto en la mielopoyesis y establece su
importancia en la regulación de la
respuesta inflamatoria y de la inmunidad
innata para la defensa del hospedero.
(21)
CONCLUSIÓN
La quimiotaxis no es más que un
controlado tráfico de leucocitos, los
cuales migran a una región específica del
organismo debido a la constante
estimulación de proteínas como la IL-8
que permitirán que el producto genere
una tracción de esas células que se
encargarán de digerirlo, La migración de
granulocitos, macrófagos y linfocitos en
tejidos dañados o inflamados es uno de
los eventos principales en la quimiotaxis.
Estas células están involucradas con el
proceso de eliminación de patógenos
extraños, toxinas, productos de autolisis,
la reacción inmune contra antígenos
extraños y la eventual reparación del
sitio dañado. Si bien la quimiotaxis es un
proceso fisiológico, existen diferentes
implicaciones de la misma en ambientes
modificados o que se apartan de la
normalidad. Como es el caso en el cual
existen concentraciones mayores de
bacterias para la mayor funcionabilidad
de la quimiotaxis y a su vez que posea
una mayor eficacia al momento de la
respuesta inmunitaria.
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