CLASE #13 - VIH/SIDA (INMUNOLOGIA)

Abril 1984
Mayo 1983 LAV
HTLV-III
Ene 1985
Dic 1984Dic 1984
Gaetan
Dugas
1985
1987 1989 1990

HISTORIA
Orígenes: África Central.
1959 Primero casos notificados en África
(Zaire) y Europa.
1968 Norteamérica.
1981 CDC, publica el primer
reportaje sobre un tipo raro de
neumonía: "Pneumocistis Carinii”.
1982 Julio, se le da un nombre al
nuevo flagelo: AIDS.

HISTORIA
1983 Se observa en microscopio
electrónico y se aisla el virus: LAV. (Francia).
1984 Se anuncia descubrimiento de
HTVL 3, causante de SIDA (EE.UU).
*Meses después se demuestra que es el mismo.
1985 Descubren secuencia genética.
Primera prueba anticuerpos para SIDA en EE.UU.
1986 Se identifica variante HIV – 2.
OMS: 1º de Diciembre.

HISTORIA
1987 Se acepta
primer fármaco: AZT
1989 AZT
acompañada de otras
drogas.
2001 Muere 1º
niño con SIDA: Nkosi
Johnson.

ETIOLOGIA
SINDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
•El sida es una enfermedadEl sida es una enfermedad
producida por el retrovirus deproducida por el retrovirus de
la inmunodeficiencia humanala inmunodeficiencia humana
(VIH) se caracteriza por(VIH) se caracteriza por
inmunosupresión marcadainmunosupresión marcada
que da lugar a infeccionesque da lugar a infecciones
oportunistas, neoplasiasoportunistas, neoplasias
secundarias y manifestacionessecundarias y manifestaciones
neurológicasneurológicas

Retrovirus!!!!
Poseen un ciclo exclusivo de replicación, en el
cual la información genética se codifica en el
RNA en vez del DNA.
La información en forma de RNA se transcribe a
DNA en la célula hospedadora.
Sometidos a una estimulación ambiental
selectiva pueden modificar rápidamente su
propio genoma por recombinación y mutación

Familia Retroviridae
Tres subfamilias
Oncovirinae.
-El mas importante en los seres humanos es el virus linfotrópico de
células T humanas (human T cell lynphotropic virus, HTLV) de tipo
I.
Lentivirinae.
-El mas importante es el Virus de la inmunodeficiencia humana.
Spumavirinae.
-Denominados asi por el aspecto anatomopatologico de las células
infectadas.

Virus VIH
Genes estructurales: gag, pol y env.
pol: Provee virus funciones enzimáticas y codifica tres
enzimas:
 Proteasa (p10).
 Transcriptasa reversa (p66/p51).
 Integrasa (p32).
env: Poliproteína (gp 160)
 Gp 120 (externa)
 Gp 41 (transmembrana)

La transmisión del VIH
Existen tres vas importantes:
1.-Transmisión sexual: Responsable de más de 75% de
VIH.
a) Inoculación directa en los vasos sanguíneos rotos por traumatismo
b) En las células dendríticas o células CD4+ en la mucosa.
(potenciadas por coexistencia de ETS asociadas con ulceración genital; sífilis,(potenciadas por coexistencia de ETS asociadas con ulceración genital; sífilis,
chancro blando, herpes).chancro blando, herpes).

Formas de Contagio
Transmisión Sexual:
Semen y otros fluidos vaginales tiene alta
concentración de VIH.
Mucosas con heridas o excoriaciones.

2.-Transmisión parenteral: Ocurre en tres grupos.
a) Drogadictos por vía intravenosa.
(transmite VIH por actividad(transmite VIH por actividad
sexual)sexual)

-Patologia :Robbins -Medicina interna: Harrison
-Inmunologia: Janeway, Jr
b) Hemofílicos que recibían concentrado del factor VIII.
En disminución:
*Factor VIII recombinante
*Detección en sangre y plasma donados
*Criterios de pureza en el factor VIII
*Cribado de donantes sobre la base de la historia
Existe Riesgo 1 por 2,000,000 Detección del Ag p24 asociado con VIH
c) Receptores aleatorios de transfusiones sanguíneas.

3.-La transmisión madre a hijo: Causa mas importante en
SIDA pediátrico
1)En el útero por diseminación
transplacentaria.
 2)Durante el parto a través del canal del parto
infectado.
 3)Tras el nacimiento, por la lactancia materna.
EU el intraparto y periparto son los modos mas habituales
Tasa Perinatal en EU era del 25% (relacionada con carga
vírica materna elevada, recuentos bajos T CD4+ y
corioamnionitis)
Terapéutica antirretrovírica ha disminuido las tasas en EU.

Transmisión maternofetal y del lactante
La probabilidad de transmisión del VIH desde una madre
al lactante o al feto en ausencia de tratamiento
antirretrovírico profiláctico para la madre durante el
embarazo, la dilatación y el parto y para el feto después
del nacimiento oscila entre el 15 y el 25% en los países
industrializados y entre el 25 y el 35 % en los países en
desarrollo.

Riesgo de adquirir la infección por VIH/SIDA
Riesgo por 10,000 exposicionesRiesgo por 10,000 exposiciones
TransfusiTransfusióón de sangren de sangre 9,0009,000
Compartir jeringasCompartir jeringas 6767
HSH (receptor)HSH (receptor) 5050
Exposición percutaneaExposición percutanea 3030
R. Heterosexual (mujer)R. Heterosexual (mujer) 1010
HSH (activo)HSH (activo) 6.56.5
R. Heterosexual (hombre)R. Heterosexual (hombre) 55
Sexo oral (receptor)Sexo oral (receptor) 11
Sexo oral (activo)Sexo oral (activo) 0.50.5

RIESGO DE SEROCONVERSION
POR TIPO DE EXPOSICION
Tipo exposición
Seroc./Expuest Riesgo/100 Exp.
Punción aguja lumen
lleno sangre
2/365 0.55 (0.07-1.96)
Herida instrum. cortante 1/341 0.29 (0.01-1.62)
Contaminación piel y
mucosas
1/398 0.25 (0.01-1.40)
Herida percutánea 9/3628 0.2 (0.1-0.5)

Lesión aguja con lumen 2/1269 0.16 (0.02-0.57)
Contaminación de mucosas 1/1007 0.1 (0.01-0.50)
Contacto con piel con daño
previo
0/480 0 (0-0.77)
Punción con aguja
parcialmente llena de
sangre
0/840 0 (0-0.44)

•No puede transmitirse por contacto personal causalNo puede transmitirse por contacto personal causal
•Prácticamente imposible por picaduras de insectos.Prácticamente imposible por picaduras de insectos.
•Trabajadores sanitarios, existe un riesgo definido.Trabajadores sanitarios, existe un riesgo definido.
•Seroconversión del 0.3%Seroconversión del 0.3% tras punción accidental con aguja otras punción accidental con aguja o
exposición de piel no intacta a sangre infectada.exposición de piel no intacta a sangre infectada.
Terapia antirretrovírica administrada 24 y 48 hrs.Terapia antirretrovírica administrada 24 y 48 hrs.
reduce el riesgo de infección hasta 8 veces.reduce el riesgo de infección hasta 8 veces.

No se ha tenido conocimiento de ningún caso de
transmisión del VIH al realizar tatuajes o perforar
alguna parte del cuerpo, aunque se ha transmitido
el virus de la hepatitis B a través de algunas de
estas prácticas
Se ha documentado un caso de transmisión del
VIH por acupuntura
El contacto casual con besos con la boca cerrada o
"beso social" no representa un riesgo de
transmisión del VIH.

¿Cómo se previene?
Usar preservativo o hacer que lo usen.
Prácticas sexuales prudentes.
Evitar la penetración vaginal o anal.
No comparta sus agujas y jeringas con nadie.
Abandonar las drogas o en su defecto su uso por vía
parenteral (inyectadas).
No recibir ninguna sesión de acupuntura ni realizarse
ningún tatuaje si las condiciones de esterilidad del
material empleado ofrece pocas garantías.
No donar sangre si en los tres meses anteriores se ha
estado expuesto a un comportamiento o situación de
riesgo.

El uso constante y cuidadoso de los condones de látex o
poliuretano cuando se realiza el acto sexual -por vía
vaginal, anal u oral- puede reducir notablemente el riesgo
de contraer o transmitir enfermedades de transmisión
sexual, incluyendo el VIH.

LINEA DEL TIEMPO EN SIDALINEA DEL TIEMPO EN SIDA
10 años 15 años 23 años 28 años 30 - 32 años
Inicio
formal
Educación
Sexual
Primera
Relación
Sexual
Infección
VIH Diagnostico MUERTE

Estructura del VIH

Estructura del VIH
El núcleo esta rodeado por una proteína de matriz: p17El núcleo esta rodeado por una proteína de matriz: p17
localizada por debajo de la cubierta del virión.localizada por debajo de la cubierta del virión.
En la cubierta vírica hay dos glucoproteínas víricas: gp120En la cubierta vírica hay dos glucoproteínas víricas: gp120
y gp41criticas para la infección de cels por el VIH.y gp41criticas para la infección de cels por el VIH.
El genoma de RNA del VIH-1 contiene los genes:El genoma de RNA del VIH-1 contiene los genes: gag,gag,
polpol y env,y env, q codifican varias proteínas víricas.q codifican varias proteínas víricas.
gag y polgag y pol se traducen en precursores proteicos, losse traducen en precursores proteicos, los
cuales deben de ser escindidos por la proteasa víricacuales deben de ser escindidos por la proteasa vírica
para dar lugar a las proteínas maduraspara dar lugar a las proteínas maduras

Estructura del VIH
El VIH contiene otros genes accesorios:El VIH contiene otros genes accesorios:
tat, rev, vif, nef, vpr y vpu.tat, rev, vif, nef, vpr y vpu.
Que regulan la síntesis y la organización de partículasQue regulan la síntesis y la organización de partículas
víricas infecciosas del y la patogenicidad del virus.víricas infecciosas del y la patogenicidad del virus.
tat:tat: Critico para la replicación del virus, produciendoCritico para la replicación del virus, produciendo
un aumento en 1.000 veces la trascripción de los genesun aumento en 1.000 veces la trascripción de los genes
víricos.víricos.

Regiones codificantes del genoma del virus deRegiones codificantes del genoma del virus de
la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1).la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1).
• Existen 3 genes fundamentalesExisten 3 genes fundamentales gag-pol-envgag-pol-env
que codifican las proteínas del virión en elque codifican las proteínas del virión en el
orden 5'orden 5'-gag-pol-env-gag-pol-env-3'. A ambos lados se-3'. A ambos lados se
encuentran secuencias LTR (encuentran secuencias LTR (long term repeatlong term repeat).).

Estructura del VIH Funciones de otras proteínas accesoriasFunciones de otras proteínas accesorias

Estructura del VIH
El VIH-1 tiene una variabilidad considerable en ciertasEl VIH-1 tiene una variabilidad considerable en ciertas
partes de su genoma, que se agrupan en ciertas regiones departes de su genoma, que se agrupan en ciertas regiones de
las glucoproteínas de la cubierta. Dicha variabilidadlas glucoproteínas de la cubierta. Dicha variabilidad
presenta problemas para el desarrollo de una vacunapresenta problemas para el desarrollo de una vacuna
única.única.
El VIH puede dividirse en tres subgrupos:El VIH puede dividirse en tres subgrupos:
MM (mayor)(mayor), O, O (extremo)(extremo) yy NN (ni(ni MM nini OO))
Virus del grupoVirus del grupo MM son los mas frecuentes en el Mundo, seson los mas frecuentes en el Mundo, se
dividen en subtipos de la A adividen en subtipos de la A a la K y difieren en distribuciónla K y difieren en distribución
geográficageográfica
-B-B  Europa Occidental y EUEuropa Occidental y EU
-E-E  TailandiaTailandia
-C-C  India, Etiopía y Sudáfrica (India, Etiopía y Sudáfrica (mas común en todo el mundo)mas común en todo el mundo)

PATOGENIA
El VIH puede infectarEl VIH puede infectar
diferentes tipos dediferentes tipos de
células, aunque sucélulas, aunque su
objetivo suelen serobjetivo suelen ser
células de la serie blancacélulas de la serie blanca
como linfocitos CD4,como linfocitos CD4,
macrófagos y linfocitos Tmacrófagos y linfocitos T
cooperadores (o helper).cooperadores (o helper).

Patogenia de la infección por VIH y del SIDA
Ciclo vital del VIH:
CD4  Receptor de alta afinidad para el VIH
*tropismo selectivo ante células T CD4+ y otras células CD4+.
Gp. 120 se liga a moléculas (correceptores) de la
superficie celular para penetrar la cel.
*CCR5 y CXCR4 (receptores de quimiocina)

Entrada del virus a la célula
1. Fijación
2. Unión al correceptor
3. Fusión.
• FIJACIÓN:FIJACIÓN:
El HIV-1 se fija a la molécula CD4 de laEl HIV-1 se fija a la molécula CD4 de la
superficie celular por medio de lasuperficie celular por medio de la
proteína gp120.proteína gp120.

•Unión al correceptor :
gp120 sufre un cambio conformacional que legp120 sufre un cambio conformacional que le
permite unirse al correceptor de lapermite unirse al correceptor de la
quimioquina (CCR5quimioquina (CCR5(Macrofago(Macrofago) o CXCR4() o CXCR4(LTLT)).)).
Si no hay unión a CD4, Env no puedeSi no hay unión a CD4, Env no puede
interactuar con un correceptor y no seinteractuar con un correceptor y no se
produce la infección.produce la infección.

•Fusión:
La cubierta del VIH se fusiona con la membrana
celular mediante un cambio estructural en la
proteína gp41.

Mecanismo de la inmunodeficiencia de cels T en
la infección por VIH

El VIH consigue la perdida progresiva de cels T de varias
maneras.
*VIH coloniza órganos linfoides (reservorios)
-Ocasiona una destrucción progresiva.
*Activación crónica de células no infectadas.
-Apoptosis mediante el proceso de activación-muerte celular inducida.
*Perdida de cels. Inmaduras precursoras de T CD4+
-Infección directa en timo o células acc. que segregan citocinas para su
maduración.

Las cels T CD4+
producen IL-2, IL-4,
IL-5, IFN γ, y su
perdida tiene efectos
sobre los demás
componentes.

Infección por el VIH en cels no T
Infección de monocitos y macrófagos: La mayoría de los
macrófagos se encuentra en los tejidos.
-En pulmones y cerebro de 10 a 50% de los macrófagos están
infectados.
-El VIH se puede multiplicar en los macrófagos, propiedad que se
debe al gen vpr del VIH1; le permite al complejo de preintegración del VIH
dirigirse al nucleo por el poro nuclear.
-Son resistentes a los efectos citopáticos y presentan pequeñas
cantidades de virus en la superficie. (reservorios)
-Son porteros de infección debido a que el 90% de los casos de VIH
son cepas M-trópicas.

El VIH progresa a SIDA tras una fase crónica que dura de 7 a
10 años. –
Historia natural de la infección por el VIH

*Pacientes tratados con terapia antirretrovírica altamente
activa, (HAART, highly active antirretroviral therapy) la
mejoría clínica es mayor que la disminución de la viremia
plasmática.
*Después de un periodo variable empieza una erosión de cels
T CD4+. Las defensas se desvanecen y aumenta la
proporción de cels CD4+ supervivientes infectadas con VIH
así como la carga vírica.

La perdida de la contención inmunológica se asocia con un
decreciente recuento de cels CD4+.
Categorias por células T CD4Categorias por células T CD4
Categorias clinicasCategorias clinicas 1.> o - 500μl1.> o - 500μl 2.> o - 200-499μl2.> o - 200-499μl 3.> o - 200μl3.> o - 200μl
A.VIH Agudo primarioA.VIH Agudo primario
A1A1 A2A2 A3A3
asintomatico, o linfadenopatiaasintomatico, o linfadenopatia
persistente generalizadapersistente generalizada
B. Afecciones sintomaticas,B. Afecciones sintomaticas,
B1B1 B2B2 B3B3no A o no Cno A o no C
C. Afecciones indicativas de C. Afecciones indicativas de
SIDA:SIDA:

incluyendo enfermedadincluyendo enfermedad
constitucional, enfermedad constitucional, enfermedad
neurologica o infeccion neurologica o infeccion
secundaria o neoplasiasecundaria o neoplasia
Los recuentos sanguíneos CD4+ , son el indicador mas preciso de la
progresión de la enfermedad

Existe una clasificación clínica y una clasificación
inmunológica de la infección VIH:
CLASIFICACIÓN CLÍNICA.
CLASIFICACIÓN INMUNOLÓGICA.

Clasificación de la infección VIHCLASIFICACIÓN CLÍNICA.
La categoría clínica A se aplica a la infección primaria y a los
pacientes asintomáticos con o sin linfoadenopatía generalizada
persistente.
La categoría clínica B se aplica a los pacientes que han presentado
síntomas relacionados con la infección por el VIH pero que no se
encuadren dentro de la categoría clínica C.
La categoría clínica C se aplica a los pacientes que han presentado
alguno de los cuadros incluidos en la definición de SIDA de 1987
más otros tres nuevos (ver situaciones clínicas diagnósticas de
SIDA).
Los pacientes incluidos en las categorías C1, C2, C3, A3 y B3 se
consideran afectos de SIDA. Las dos últimas categorías, basadas en
el recuento de CD4, no se aceptan por la OMS para Europa.

Clasificación de la infección VIH
CLASIFICACIÓN INMUNOLÓGICA.
Se basa fundamentalmente en el recuento de linfocitos CD4. Añade
nuevas categorías clínicas a las aceptadas con anterioridad. Como en
la anterior, las categorías son excluyentes y el enfermo debe
clasificarse en la más avanzada de ellas.
Categorías según la cifra de linfocitos CD4 (o% respecto a los
linfocitos totales)
Categoría 1: Más de 500 / microlitro (> 28%) Categorías clínicas: A1,
B1 y C1
Categoría 2: Entre 499 y 200 / microlitro (28-14%) Categorías
clínicas: A2, B2 y C2
Categoría 3: Menos de 199 / microlitro (< 14%) Categorías clínicas:
A3, B3 y C3

SISTEMA DE CLASIFICACIÓN PARA LA
INFECCIÓN POR VIH/SIDA
Grupos deGrupos de
CCéélulaslulas CategorCategoríía Cla Clíínicanica
CD4CD4 AA BB CC
500/ml500/ml A1A1 B1B1 C1C1
200-499/200-499/
mlml
A2A2 B2B2 C2C2
<200/ ml<200/ ml A3A3 B3B3 C3C3

Typical Primary HIV-1 Infection
symptoms
HIV-1 p24 antigen
0 1 2 3 4 5 6 / 2 4 6 8 10
weeks years
HIV antibodies
Time following infection
HIV viral load
HIV proviral DNA
symptoms
‘window’
period
1° infection

Síndrome retroviral agudo
Del 50 al 65% de las infecciones agudas por el
VIH se presentan como cuadros agudos de
mononucleosis infecciosa.
Ocurre en las primeras semanas después de la
infección y se caracteriza por una carga viral alta
y una disminución del recuento de CD4.
Otras formas de manifestación pueden ser la
púrpura trombocitopénica autoinmune y la
meningoencefalitis aséptica.

Periodo Asintomático
Todos los pacientes cursan por un periodo
asintomático.
La duración de la progresión del VIH, es decir el
periodo entre la infección primaria y la aparición
del SIDA, es variable.
En un estudio clásico realizado en hombres
homosexuales, este periodo fue de 9.8 años.

Periodo Pre-SIDA
Ocurre un progresivo aumento de la carga viral
así como la disminución de los CD4.
El individuo infectado puede presentar diarrea
crónica, linfadenopatia generalizada, fiebre sin
causa conocida, baja de peso, así como
candidiasis oral.
A este periodo de síntomas tempranos de 1 mes
de evolución se le llama periodo pre-SIDA.

SIDA
El recuento de CD4 parece ser la medida mas
útil para medir la inmunocompetencia celular del
huésped y juega un rol muy importante en el
estadiaje de la infección por el VIH.
Las infecciones oportunistas suelen aparecer
con mas frecuencia cuando el recuento de
CD4 es menor de 200 células.
El periodo de sobrevida después de la aparición
de SIDA es de 12 a 18 meses.

COMPLICACIONES de la infección VIH
Infecciones asociadas.
Afectación Neurológica por VIH.
Neoplasias en Infección VIH.

Diagnóstico serológico
Método de ELISA
Examen serológico estándar
Prueba de descarte o de tamizaje
Tiene una alta sensibilidad
Si la prueba es negativa se aleja mucho la posibilidad de
infección.

Diagnóstico serológico
Western Blot
Anticuerpos producidos contra las proteínas del virus.
Más especifica que la técnica de ELISA.
Si el examen de ELISA es positivo, debe realizarse una
prueba de Western Blot para confirmar.
En algunas ocasiones resultado puede ser indeterminado
(ni positivo, ni negativo), en estos casos se recomienda
seguimiento serológico posterior.

ANTIRRETROVIRALES
Fármacos utilizados para tratar infección por
VIH. Inhibición enzimas virales o bloqueo receptores
virales.
TRATAMIENTOTRATAMIENTO

Tratamiento
del VIH
ANTIRRETROVIRALES
(Inhibidores)
ENTRADA
TRANSCRIPTASA
INVERSA
PROTEASA
Antagonistas de
correceptores
Inhibidores
de la fusión
Inhibidores
análogos
Inhibidores
NO análogos

INHIBIDORES DE ENTRADA
Antagonistas de correceptores
Bloqueo = Unión gp120 +
corrcp. CCR5 y CXCR4
Inhibidores de la fusión
Impiden = Plegamiento gp41
* “ Enfuvirtida ”

INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA INVERSA
Inhibidores competitivos-análogos
 Se pueden tomar antes o después de los alimentos (excepto ddI - ayunas).
 No interactúan con otras drogas.
 Todos los ICTR pueden producir condición clínica rara (fatal): acidosis láctica y
esteatosis hepática.
PirimidinasPirimidinas PurinasPurinas
TimidinaTimidina CitidinaCitidina AdenosinaAdenosina GuanosinaGuanosina
Zidovudina(ZDV)Zidovudina(ZDV) Lamivudina(3TC)Lamivudina(3TC) Didanosina(ddI)Didanosina(ddI) Abacavir(ABV)Abacavir(ABV)
Estavudina(d4T)Estavudina(d4T) Emtricitabina(FTC)Emtricitabina(FTC) Adefovir(ADV)Adefovir(ADV)
Zalcitabina(ddc)Zalcitabina(ddc) Tenofovir(TDF)Tenofovir(TDF)

Zidovudina (AZT)
*Efectos adv.+comunes:
Anemia, neutropenia, N/V,cefalea, malestar,
confusión.
*Dosis :
300mg c/12h.
Inhibidores análogos de Transcriptasa InversaInhibidores análogos de Transcriptasa Inversa

Lamivudina (3TC o Epivir)
*Efect. Adv. poco comunes:
Cefalea, N/V, neuropatías.
*Dosis :
150mg c/12horas

-Didanosine (ddI – Videx)
-Estavudina (d4T)
*Efecto adv. + comun :
Neuropatía periférica (hormigueos,
calambres)

Inhibidores NO competitivos – NO análogos
-Mecan. Inhibición = Modif. Estructura terciaria deTI.
- Nevirapina (NVP) y Efavirenz (EFV)
Nevirapina (NVP, Viramune)
*Efec. Adversos:
RASH
*Dosis : inicio 1tab (200mg)/d. primeros 14dias.
habitual 200mg/12h.

Efavirenz (EFV, Sustiva, Estocrin)
*Efec. Adv. +frecuentes :
-SNC (mareos, cefalea, insomnio)
-RASH
*Dosis :
600mg/d (3tab 200mg)

Terapia
Anti
Retroviral
Gran
Actividad
 Reducir la carga viral a niveles indetectablesReducir la carga viral a niveles indetectables por el mayorpor el mayor
tiempo posible.tiempo posible.
 3 drogas antiretrovirales3 drogas antiretrovirales (terapia triple) de 2 clases(terapia triple) de 2 clases
diferentes.diferentes.

ESQUEMA TARGA
AZTAZT
EPIVIR (3TC,lamivudineEPIVIR (3TC,lamivudine))
NEVIRAPINENEVIRAPINE
++
++
EFAVIRENZEFAVIRENZ
++
BASICOBASICO ALTERNATIVOALTERNATIVO

Farmacéutico atacando a las enfermedades antiguas

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