Vías no convencionales de administración de antimicrobianos: inhalatoria, cerebroespinal e impregnación de cuerpos extraños

1. Unidad de AF a Pacientes Externos (UFPE)
Servicio de Farmacia
Hospital Universitario y Politécnico La Fe
monte_emi@gva.es
@emiliomonteb
Emilio Monte Boquet
Formas “especiales” (no
convencionales) de
administración de los
antimicrobianos
Valencia, 27 de marzo de 2015

3. Vías “convencionales” vs “no convencionales”
 ¿Sistémicas vs locales?
 ¿Oral vs el resto?
 ¿Oral/Parenteral vs el resto?
 ¿Las que no necesitan dispositivos especiales vs las que sí los necesitan?
 ¿Las que se usan con más frecuencia vs el resto?
 ¿Las que se implican más riesgos vs el resto?
 ¿Las más costosas vs las más económicas?

4. Vías “convencionales” = Sistémicas de uso habitual (oral, IV, IM, SC)

5. DOSIS
PRESCRITA
INTENSIDAD DEL EFECTO
DOSIS
ADMINISTRADA
CONCENTRACIÓN
EN BIOFASE
• Cumplimiento
• Errores de medicación
• Biodisponibilidad (rapidez, magnitud)
• Talla, peso, composición corporal
• Distribución líquidos corporales
• Unión en plasma y tejidos
• Velocidad de eliminación
• Interacción fármaco-receptor
• Estado funcional
• Efectos de placebo
Variables fisiológicas
Factores patológicos
Factores genéticos
Interacciones
Aparición de tolerancia
Las vías “convencionales”…
Farmacocinética
Farmacodinamia

6. Las vías “convencionales”…
Índices farmacodinámicos
que definen la efectividad
de los antimicrobianos

7. Las vías “convencionales”…
Llegar en cantidades suficientes
Permanecer el tiempo suficiente
EFICACIA
• ¿Qué dosis administrar para alcanzar concentraciones eficaces en el foco infeccioso?
• ¿Cual es la vía de administración más adecuada?
• ¿Qué intervalo de tiempo entre dosis es el más adecuado para no perder efectividad?
• ¿La dosis y el intervalo seleccionados son compatibles con una administración segura del
antimicrobiano?
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

8. Las vías “convencionales”…
Paso a órganos y tejidosCirculación sanguínea
DISTRIBUCIÓN
• Condiciona las concentraciones que alcanza cada fármaco en los tejidos
- Biofase
- Situaciones especiales
* Infecciones localizadas (ej. SNC)
* Embarazo
* Lactancia
• Depende de
- Características FQ del fármaco (Pm, liposolubilidad, carácter ácido/básico...)
- Flujo sanguíneo de los órganos
- Fijación a proteínas plasmáticas y tisulares

9. Las vías “convencionales”…
En el tratamiento de infecciones localizadas
 No siempre es posible alcanzar concentraciones adecuadas en el lugar
de la infección
 La administración sistémica implica que se alcancen concentraciones
elevadas en otros órganos y tejidos del organismo, pudiendo dar lugar
a efectos secundarios importantes (ej. nefrotoxicidad por
aminoglucósidos)
Vías “no convencionales”

10. Las vías “no convencionales”…
- Inhalatoria
- Cerebroespinal
- Impregnación de cuerpos extraños

11. Las vías “no convencionales”…
- Inhalatoria
- Cerebroespinal
- Impregnación de cuerpos extraños

12. Vía inhalatoria
Objetivo  alcanzar concentraciones de antimicrobiano elevadas en el foco de
infección y bajas a nivel sistémico
J. Weers, Inhaled antimicrobial therapy – Barriers to effective treatment, Adv. Drug Deliv. Rev. (2014), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.addr.2014.08.013

13. Problema  complejidad (muchos factores a considerar)
 Tipo de paciente (adulto, niño, adolescente…)
 Tipo de infección
 Localización de la infección en el árbol respiratorio
• Vías aéreas, alveolos
• Intracelular, extracelular
 Estadío de la enfermedad
• Gérmenes Gram(-) / Gram(+)
• Gérmenes mucoides / no mucoides
• Gérmenes planctónicos / organizados en biofilms
 Tipo de antibiótico (concentración-dependiente o tiempo-dependiente)
 Objetivo terapéutico
• Erradicar la infección
• Controlar una infección crónica
• Tratar o prevenir una exacerbación pulmonar
 Lugar de administración
• Tratamiento crónico domiciliario
• Tratamiento agudo a un paciente intubado en UCI
 Costes
Vía inhalatoria

14. PATÓGENOS HABITUALES EN FQ
Vía inhalatoria
P.A. Flume, D.R. VanDevanter, Clinical applications of pulmonary delivery of antibiotics, Adv. Drug Deliv. Rev. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2014.10.009

15. CEPAS PLANCTÓNICAS NO MUCOIDES BIOFILMS (FENOTIPO MUCOIDE)
ANTICUERPOS ANTIPSEUDOMONAS
EVOLUCIÓN DE LAS INFECCIONES POR P. aeruginosa en FQ
Vía inhalatoria

16. ÁREAS DE UTILIDAD EN PRÁCTICA CLÍNICA
Vía inhalatoria
 FQ
• Profilaxis
• Infecciones tempranas por P. aeruginosa
• Infecciones crónicas por P. aeruginosa
 Infecciones crónicas en bronquiectasias no FQ
 Exacerbaciones agudas en EPOC
 Neumonía asociada a ventilación
 Infecciones por micobacterias tuberculosas y no tuberculosas
 Profilaxis en pacientes inmunodeprimidos

17. ANTIMICROBIANOS UTILIZADOS POR VÍA INHALATORIA
Vía inhalatoria
 Tobramicina, colistina, aztreonam
• Disponibles comercialmente
• Indicados solamente en FQ
 Otros
• Betalactámicos: ceftacidima, ampicilina, ampicilina/sulbactam,
cefotaxima, imipenem/cilastatina, carbenicilina, oxacilina, ticarcilina,
amoxicilina, meropenem, penicilina
• Quinolonas: ciprofloxacina, levofloxacina
• Fosfomicina
• Vancomicina
• Aminoglucósidos: gentamicina, amikacina

18. ANTIMICROBIANOS UTILIZADOS POR VÍA INHALATORIA
Vía inhalatoria
J. Weers, Inhaled antimicrobial therapy – Barriers to effective treatment, Adv. Drug Deliv. Rev. (2014), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.addr.2014.08.013

19. Vía inhalatoria

20. Vía inhalatoria

21. PUNTOS CRÍTICOS DE LA VÍA INHALATORIA
Vía inhalatoria
Dispositivo
Tamaño de partícula
• 1-5μm: alveolos
• 5-10μm: VR altas
Velocidad de inhalación
Características de la molécula
• pH: 7±0,5
• Osmolaridad:
150-550 mOsm/Kg
Paciente
Flujo inspiratorio
Volumen corriente o tidal
Frecuencia respiratoria
Tiempo de apnea voluntario
Anatomía vías respiratorias altas
Obstrucción vías bajas
Habilidades físicas y cognitivas
Edad
Interacción paciente-dispositivo
Adherencia al tratamiento
Errores de preparación
Errores de utilización
Limpieza y mantenimiento
V
A
R
I
A
B
I
L
I
D
A
D

22. Vía inhalatoria
La importancia del TAMAÑO de partícula

23. Vía inhalatoria
Es CLAVE la interacción fármaco-dispositivo
 No se puede administrar cualquier antimicrobiano en cualquier dispositivo
 No se puede administrar en inhaladores de polvo seco “tradicionales” por la
limitación de dosis (μg)
 Nebulizadores  transforman los medicamentos líquidos en una niebla y con
ellos es posible administrar gran variedad de fármacos a elevadas dosis
• Distintos tipos: de chorro o jet, ultrasónicos, de membrana
 Inhaladores de polvo seco de última generación (Podhaler®)
Importantes diferencias

24. Vía inhalatoria
Nebulizadores

25. Vía inhalatoria
Nebulizadores tipo jet Pari LC® Plus

26. Vía inhalatoria
Nebulizadores de malla vibratoria eFlow®Rapid

27. Vía inhalatoria
Nebulizadores de malla vibratoria iNeb®

28. • ↓ dosis nominal
• ↓ variabilidad en la fracción de dosis depositada
• ↓ variabilidad en Cplasma y Cesputo
• ↓ tiempo de administración
• Facilidad de uso
• Fácilmente transportable
• No necesita conservar refrigerado
• No requiere limpieza exhaustiva ni desinfección
• Dispositivo mecánico, no necesita una fuente de
alimentación externa ni piezas electrónicas
• Es percibido por los pacientes como un sistema
más conveniente y satisfactorio
Previsible impacto positivo
sobre la adherencia del
paciente al tto.
Vía inhalatoria
Inhalador de polvo seco Podhaler®

29. Vía inhalatoria
J. Weers, Inhaled antimicrobial therapy – Barriers to effective treatment, Adv. Drug Deliv. Rev. (2014), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.addr.2014.08.013
Hay importantes DIFERENCIAS entre dispositivos

30. Vía inhalatoria
J. Weers, Inhaled antimicrobial therapy – Barriers to effective treatment, Adv. Drug Deliv. Rev. (2014), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.addr.2014.08.013
Hay importantes DIFERENCIAS entre dispositivos

31. Vía inhalatoria
J. Weers, Inhaled antimicrobial therapy – Barriers to effective treatment, Adv. Drug Deliv. Rev. (2014), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.addr.2014.08.013
Hay importantes DIFERENCIAS entre dispositivos

32. Vía inhalatoria
Hay importantes DIFERENCIAS entre dispositivos

33. Vía inhalatoria
Hay importantes DIFERENCIAS entre dispositivos
TIP
(T-326 Inhaler)1
TOBI®
(PARI-LC® Plus)2
Depósito
Pulmón 34,2% 9,2%
Orofaringe 43,6% 16,0%
Dispositivo 21,7% 43,5%
Espirado 0,2% 28,3%
Variabilidad entre sujetos 17% 24%
1. Newhouse MT, et al. Chest. 2003 ;124:360-366.
2. Challoner PB, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:A83.

34. Vía inhalatoria
Hay importantes DIFERENCIAS entre dispositivos
Geller DE et al. Pediatr Pulmonol 2007; 42(4):307-13
La inhalación de tobramicina polvo seco con el dispositivo T-326 Inhaler (dosis total de
112 mg) da lugar a un perfil farmacocinético en plasma similar a la administración de
300mg de solución con el PARI-LC® Plus

35. Vía inhalatoria
Hay importantes DIFERENCIAS entre dispositivos

36. Algo aún menos convencional entre lo no convencional…

37. Las vías “no convencionales”…
- Inhalatoria
- Cerebroespinal
- Impregnación de cuerpos extraños

38. Cerebroespinal
Objetivo  hacer llegar al sistema nervioso central (SNC) fármacos que atraviesan
mal la barrera hematoencefálica o conseguir concentraciones particu-
larmente elevadas de fármaco en zonas determinadas
Intratecal
Intraventricular

39. Cerebroespinal
• La consecución de altas concentraciones de un fármacos en SNC (sin inflamación
de meninges) depende de múltiples factores
 Tamaño molecular
 Lipofilia(*)
 Unión a proteinas plasmáticas
 Mecanismos de transporte activo
 Metabolismo dentro del SNC
(*) En neonatos se alcanzan mayores concentraciones de
fármacos hidrofílicos en LCR que en niños y adultos
• Con meninges inflamadas las características fisicoquímicas del fármaco tienen
menos importancia
 Hay mayor entrada de fármaco en SNC
 La salida está enlentecida por inhibición de transportadores

40. Cerebroespinal
Aunque la disponibilidad y calidad de datos es limitada (estudios
in vitro, modelos animales, estimaciones PK/PD…), podemos decir
que utilizando las dosis sistémicas recomendadas para tratar
infecciones del SNC…
En la mayoría de los casos se alcanzan concentraciones en LCR
cercanas o por encima de la CMI de las bacterias susceptibles
Además…
en caso de susceptibilidad reducida, es posible incrementar más
la dosis en muchos casos con una toxicidad aceptable

41. Cerebroespinal
 Cuando la concentración alcanzada en
LCR no sea suficiente
 Cuando las dosis sistémicas necesarias
supongan una toxicidad inaceptable
 Infección por gérmenes con escasas
opciones terapéuticas
Pero cuidado…
 Es un procedimiento invasivo que supone
riesgo para el paciente
 Es una indicación off-label
 Debe acompañarse de administración IV
LA INDICACIÓN DEBE SER MUY CLARA

42. Cerebroespinal

43. Cerebroespinal

44. Cerebroespinal
Los fármacos destinados a la administración por vía cerebroespinal deben reunir
estrictos requisitos de formulación y preparación
acordes con las características LCR

45. Cerebroespinal
Los fármacos destinados a la administración por vía cerebroespinal deben reunir
estrictos requisitos de formulación y preparación
Volumen: 2,5 – 5 mL
Se pueden utilizar volúmenes superiores y extraer un
volumen similar de LCR (para evitar  de la presión
intracraneal)
Estériles y apirógenas Se deben elaborar en cabinas de flujo laminar
Libres de partículas sólidas
Se recomienda una filtración a través de filtros
esterilizantes (0,22 μm)
Isoosmóticas con el LCR Osmolaridad: 292-297 mOsm/l
pH próximo al del LCR pH lo más cercano posible a 7,32
Sin conservantes Por posible toxicidad en SNC

46. Cerebroespinal
G. Gil Luján et al. Dosificación de fármacos en administración cerebroespinal. Farm Hosp 2005; 29: 185-190

47. Cerebroespinal
Nau R et al. Penetration of Drugs through the Blood-Cerebrospinal Fluid/Blood-Brain Barrier for Treatment of CNS Infections. Clin Microbiol Rev 2010; 24(4):,858–883

48. Las vías “no convencionales”…
- Inhalatoria
- Cerebroespinal
- Impregnación de cuerpos extraños

49. Impregnación cuerpos extraños

50.  Incremento cuali/cuantitativo utilización de implantes médicos
 Elevado riesgo de infección bacteriana o fúngica
• Inoculación de microorganismos de la piel o membranas mucosas del
paciente durante la implantación
• Inoculación por el personal sanitario
• Medio ambiente
 Dificultad diagnóstico microbiológico (técnica gold standard)
• ¿Colonización / Infección localizada / Bacteriemia?
• Variedad de definiciones y terminología confusa en la literatura
 Importante morbimortalidad (especialmente las IRC)
Dificultad interpretación resultados
INFECCIONES ASOCIADAS A CUERPOS EXTRAÑOS
Impregnación cuerpos extraños

51. Impregnación cuerpos extraños
Comunidades de microorganismos que crecen embebidos en una matriz de
exopolisacáridos y adheridos a una superficie inerte o un tejido vivo
Problema  los biofilms

52. Impregnación cuerpos extraños
Problema  los biofilms
(1) Adhesión de la bacteria a la superficie (segundos/minutos)
(2) División celular → formación de microcolonias (horas/dias)
(3) Secreción exopolisacárido por la bacteria → matriz del biofilm (horas/días)
Composición variable (microorganismo y/o condiciones ambientales)
(4) Adhesión de otros organismos y sustancias (días/meses)
(5) Dispersión y colonización de nuevas zonas. Tromboflebitis séptica y complicaciones
embólicas

53. Impregnación cuerpos extraños
 El biofilm puede proteger a los microorganismos de su interior frente a la
respuesta inmunológica del huesped y frente a los antimicrobianos
 Numerosas evidencias epidemiológicas relacionan los biofilms con procesos
infecciosos
 Elevada resistencia a los antimicrobianos
• Infecciones crónicas
• Difícil eliminación completa
• Episodios recurrentes
¿Por qué? → diversas teorías
Barrera fisicoquímica que dificulta la penetración de los antimicrobianos
Crecimiento ralentizado de los microorganismos por escasez de nutrientes
Existencia de microambientes que antagonizan la acción del antimicrobiano
Activación de respuestas de estrés → cambios en la fisiología del microorganismo
→ aparición de un fenotipo específico del biofilm resistente a los antimicrobianos

54. Impregnación cuerpos extraños
Una estrategia (entre otras…)  modificar los dispositivos que se implantan
Disminución adherencia
Efecto antimicrobiano
 Interferencia en los pasos de la patogenia de las IACE

55. Impregnación cuerpos extraños
INCORPORACIÓN DE ANTIMICROBIANOS
Antibacteriano unido a la
superficie de un catéter o
incorporado en el interior
de un polímero
Entorno
acuoso
Liberación del antimicrobiano
↑ concentración alrededor del dispositivo
(>CMI de los microorganismos susceptibles)
Inhibición de la colonización
(↓ adherencia microorganismos)
Eliminación de
microorganismos adheridos
- Dosis
- Técnica de aplicación
-Tamaño molecular del
fármaco
- Características de
difusión del fármaco
-Características F-Q del
polímero
- Flujo de líquido
alrededor de la herida
↓ concentración sistémica

56. Impregnación cuerpos extraños
CATÉTERES

57. Impregnación cuerpos extraños
 Finalidad profiláctica
 Finalidad terapéutica (reimplante de prótesis en uno o dos tiempos)
 Sistemas transportadores
• Biodegradables
• No biodegradables
 Escasas evidencias, resultados contradictorios
INCORPORACIÓN DE ANTIMICROBIANOS EN CEMENTOS Y ESPACIADORES

58. Impregnación cuerpos extraños

59. Impregnación cuerpos extraños
INCORPORACIÓN DE ANTIMICROBIANOS EN CEMENTOS Y ESPACIADORES
Los antibióticos a utilizar deben…
• No debilitar al cemento (incorporar en polvo, no líquido)
• Efecto bactericida frente a los patógenos más habituales
• Liberar concentraciones muy superiores a la CMI (~ 10 veces)
• No provocar efectos adversos
• No llegar a la circulación sistémica
• Tener baja hipersensibilidad
• Ser estables a la Tª corporal e hidrosolubles
• Ser estables a más de 100ºC (reacción exotérmica durante la
polimerización del cemento)
AMINOGLUCÓSIDOS (tobra, genta), ß-lactámicos, macrólidos, quinolonas,
clindamicina, vancomicina, colistina…

61. Unidad de AF a Pacientes Externos (UFPE)
Servicio de Farmacia
Hospital Universitario y Politécnico La Fe
monte_emi@gva.es
@emiliomonteb
Emilio Monte Boquet