PRESENTACIÓN DE CARCINOMA DE MAMA, DESDE SU INCIDENCIA ANATOMÍA PATOLÓGICA Y BASES MOLECULARES

1. Eugenio Edsel Cervantes Alvarado
Anatomía Patológica sección 15
Carcinoma de mama.
“El cáncer de mama no es una enfermedad, sino muchas enfermedades, cada una de
ellas con sus propias características clínicas y con estrategias optimas de prevención y
tratamiento”

2. Incidencia
 Neoplasia no cutánea mas frecuente en mujeres.
 Solo el cáncer de pulmón la supera en muertes.
 Una mujer de 90 años tiene una probabilidad de 1/8 de desarrollar.
 En 2012 se diagnosticaron 226,000 canceres invasivos de mama, 63,000 de
carcinoma in situ y casi 40,000 fallecieron por esta enfermedad.
 Casi todas son adenocarcinomas.

3.  Se dividen de acuerdo a su expresión de receptores de
estrógenos Y HER2
CANCER
DE MAMA
+ RE / - HER2
50-60 %
Aumenta con la
edad
+HER2 / + - RE
10-20%
Casi constante
- HER2 / - RE
10-20 %
Casi constante
HER2: RECEPTOR 2 DE FACTOR DE CRECIMIENTO
EPIDERMICO HUMANO
RE: RECEPTORES DE ESTROGENOS
- NEGATIVO
+ POSTIVO

5. Epidemiologia
 Es raro en mujeres menores de 25 años, aumenta después de los 30.
 Se asocia la hormonoterapia sustitutiva a un aumento del cáncer positivos para RE.
 El cáncer de mama, es el que causa más muertes en México, muriendo una mujer cada dos
horas.
 los canceres negativos a RE y positivos a HER2 suman cerca de la mitad de los canceres en
mujeres jóvenes, y menos del 20 % en mujeres de mayor edad.

6.  Ha aumentado por la detección sistémica mediante la mamografía.
 El carcinoma ductal in situ (CDIS) casi nunca es palpable, pero si se detecta por la
mamografía.
 aumentado la detección de canceres en estadio I y descendido la cifra de canceres
en estadios del II al IV.

7.  El cáncer infiltrante es menos frecuente en mujeres de raza no blanca,
principalmente en las mayor edad.
 El promedio de detección es de 61 años en mujeres blancas, 56 de origen hispano
y 46 para las afroamericanas.

8.  Los canceres de las mujeres afroamericanas son mas agresivos
biológicamente.
 negativos a RE y tienen un grado de malignidad alto
 La incidencia es mas alta en EE. UU y Europa de 4 a 7 veces que en otros
países en vías de desarrollo y se atribuye a la adopción del estilo de vida
occidental.

9. Factores de riesgo
 Sexo femenino el 99% mujeres.
 Mutaciones de la línea germinal (5-10% de los CA) mutaciones de
los genes supresores de tumores, con un riesgo de 90%.
 Familiares de primer grado afectados con CA de mama (15-
20% de los CA) madre, hermana e hija.
 Raza/ Grupo étnico las mujeres blancas no hispanas tienen la
incidencia máxima, las mutaciones de BRCA1 Y BRCA2 son prevalentes
en judías askenazíes.

10.  Edad el riesgo aumenta con la edad hasta los 70-80 años cuando
después disminuye ligeramente.
 Edad de la menarquia antes de los 11 años aumenta un 20 % y la
menopausia
 Edad al tener el primer hijo una gestación a términos antes de los 20
años disminuye un 50 %, con nulíparas o mayores de 35.
 Enfermedad mamaria benigna una biopsia previa que revele hiperplasia
atípica o proliferación.

11.  Exposición a estrógenos la hormonoterapia menopáusica por la formación
de radicales libres.
 Los anticonceptivos orales no aumentan el riesgo y disminuyen el riesgo de
CA endometrial y de ovario.
 Ovariectomía , letrozol anastrozol (X aromatasa), tamoxifeno ( X RE).
Disminuyen riesgo +RE
 Densidad de la mama mujeres con mamas muy densas en una mamografía
tienen un riesgo de 6 a 8 veces superior de cáncer tanto positivos a RE
negativos.

12. Exposición a radiación. la radioterapia, rayos x
Carcinoma de mama contralateral o del endometrio. El 1% de las mujeres con CA de mama
desarrollan al año un CA mamario contralateral y con CA endometrial por estimulación
estrogénica prolongada.
Dieta no de algún tipo especifico de dieta
Si el consumo moderado de alcohol.

13.  Obesidad mujeres obesas <40 años menos riesgo por ciclos anovulatorios y concentraciones de
progesterona mas bajas.
 En mujeres obesas posmenopáusicas aumenta.
 Ejercicio efecto protector
 Lactancia materna mientras mayor sea la duración menor es el riesgo por la inhibición de las
hormonas LH y FSH y suprime la ovulación.
 Toxinas ambientales se cree que los organoclorados tienen efectos estrogénicos.

14.  CA de mama es una proliferación clonal de células con mutaciones cuya
adquisición esta influida por la exposición a hormonas y genes de
susceptibilidad heredados.
 Puede ser familiar o esporádico.
 En el familiar corresponde al 12% de los canceres y los genes implicados son
BRCA1 , BRCA2, TP53 Y CHECK2.
 En el esporádico se relaciona con la exposición a hormonas, sexo, edad,
menarquia, menopausia, lactancia materna y estrógenos exógenos.
Etiología

15. BRCA1 y BRCA2
17q21 13q12-13
CA mama y ovario CA de mama y ovario
familiar.(1/740) familiar.(1/860)
 Poco diferenciados
 52% de los CA mama hereditarios, ~2%
todos los CA de mama.
 Riesgo 40-90% de CA a los 70 años.
 Mutaciones infrecuentes
 Ovario, próstata, páncreas, T de Falopio.
 Es un supresor de tumores, regulador de la
transcripción y reparador de roturas del
ADN.
 Pocos diferenciados y triple negativos +
mutaciones de TP53
 Perdida de X inac y reduplicación del X act.
(corp. Barr)
 32% de CA hereditarios, ~1% todos los CA de mama.
 30-90% de riesgo de CA a los 70 años.
 Mutaciones y perdida de expresión infrecuentes.
 Ovario, mama en hombres, próstata, páncreas,
estomago, melanoma, vesícula biliar y faringe.
 Supresor de tumores, regulación de la transcripción,
reparación de roturas de ADN.
 Las mutaciones en la línea germinal causan una
forma infrecuente de anemia de Fanconi.

16. TP53
17p13.1
Li-Fraumeni (1 de 20,000)
 3% CA hereditarios de mama y 1% CA de mama.
 >90% riesgo de cáncer de mama a los 70 años.
 Mutaciones en el 20% , LOH en el 30-42% mas frecuente en los
canceres triple negativos.
 Sarcoma, leucemia, tumores cerebrales carcinoma cortical
suprarrenal, otros.
 Supresor de tumores con funciones criticas en el control del ciclo
celular, replicación y reparación del ADN, y apoptosis.
 TP53 es el gen mas mutado en todos los canceres de mama
esporádicos, el 53% son positivos para RE y HER2

17. CHEK2
22q12.1
Li- Fraumeni variante
 5% CA hereditarios, ~1% de CA de mama.
 10-20% de riesgo de cáncer a los 70 años.
 Mutaciones en el 5%.
 Próstata, páncreas, glándula tiroidea, riñón, colon.
 Cinasa del punto de control del ciclo celular, detección y reparación de
roturas de ADN dañado, activa BRCA1 y P53 mediante fosforilacion.
 aumenta el riesgo de cáncer de mama tras exposición a la radiación
 El 70-80% son positivos para RE.
serina/treonina proteína
quinasa CHK2
FGFR2

18.  Otros genes mutados en el 1% de los CA de mama.
 PTEN síndrome de Cowden
 LKBI/STK 11 síndrome de Peutz-Jeghers
 ATM ataxia- telangiectasia ( SX. Louis Barr)
ATM
RECONOCE DAÑO
AL ADN
TP53
CHEK 2
DETIENEN EL
CICLO CELULAR
APOPTOSIS
REPARAR EL
ADN
BRCA 1
BRCA 2
REPARAR EL ADN
USANDO UNA
CROMATIDA
HERMANA SANA
COMO MOLDE NO SE SABE EXACTAMENTE POR QUE SE RELACIONAN
CON EL CA DE MAMA
PERO SE CREE QUE EN MAMA Y OVARIO SON MUY
NECESARIAS PARA REPARAR EL ADN MAS QUE EN
OTROS TEJIDOS

19. Cáncer de mama esporádico
 relacionado con la exposición a las hormonas , depende del sexo, la edad en la
menarquia y en la menopausia, así como los antecedentes reproductivos ,
lactancia materna y terapia estrogénica.
 También la radiación y sustancias químicas estrogénicos como pesticidas.
Sustancias
Estrogénicas
Radiación
↑ Estrógenos Hiperplasia
Células pre
malignas
DAÑOS AL
ADN
Cáncer de
mama
P-450
CELULAS MADRE

20. Mecanismos moleculares de la carcinogénia y
progresión del tumor
 Las alteraciones morfológicas son el resultado de alteraciones genéticas y
epigeneticas que impulsan la carcinogénia.
+ RE y –HER2 50-65% DE CA
CR 1
CR 16
GANANCIA
PERDIDA
PI3K MUTACION
TIPO LUMINAL
BAJA
PROLIFERACION
ALTA
PROLIFERACION
+ HER2 20% DE CA CR 17
+/- RE
SINDROME DE LI-
FRAUMENI
(TP53)
TK↑
RECEPTOR
HER2

21.  EN ESTE SUBTIPO DE CANCER LOS GENES AFECTADOS POR LAS MUTACIONES SON LOS
PROTOONCOGENES
 PIK3CA
 HER2
 MYC
 CCND1
LOS GENES SUPRESORES DE TUMORES
 TP53
 BRCA1
 BRCA2
- HER2
- RE
15% DE CA TP53BRCA1
MUTACION PERDIDA DE
FUNCION
TIPO BASAL
MIENTRAS MAYOR
INESTABILIDAD GENOMICA Y
UNA GRAN HETEROGENIDAD
GENETICA CREA SUBCLONES
MAS AGRESIVOS Y
RESISTENTES AL
TRATAMIENTO.

22. Las células epiteliales neoplásicas no se desarrollan aisladamente , su supervivencia depende del
microambiente local , el estroma que rodea a las células tumorales.
Los CA áreas de mayor densidad mamográfica y El contenido de estroma es un factor de riesgo.
La remodelación de la mama en la involución después de una gestación.
las alteraciones genéticas se encuentran tanto en el CA in situ como en el invasivo .

23. Tipos de carcinoma de mama
 >95% de los CA son adenocarcinomas
 aparecen primero en el sistema ductal-Lobulillar como carcinoma in
situ en la detección clínica el 70% habrá traspasado la membrana basal
 El carcinoma in situ esta confinado a los conductos
 El carcinoma invasivo ha traspasado la membrana basal
 Todos lo CA nacen en la unidad ductolobulillar terminal.
 Los cambios malignos ocurren en células madres y no en las células
mas diferenciadas.

24. Ductal in situ
 Es una proliferación clonal maligna de células epiteliales limitada a los
conductos y lobulillos por la membrana basal.
 El termino ductal se utiliza cuando afecta a los lobulillos y los acinos
adoptan una forma similar a conductos pequeños.
 preservadas las células mioepiteliales.
 Se extienden por todo el sistema ductal y afectan todo el sistema secretor de
la mama.
 >5% se detectan in situ
 15-30% de las detecciones sistémicas.
 La mastectomía es curativa en mas del 95% de las mujeres

25. Morfología
CDIS tipo comedoniano
Núcleos polimorfos altos y
necrosis central.
CDIS tipo comedoniano
Mamografía
Calcificaciones lineales y
ramificadas
Comedoniano
CDIS tipo comedoniano
Núcleos polimorfos altos y
necrosis central.

26. CDIS tipo
micropapilar
CDIS tipo cribiforme
No comedoniano
CDIS tipo papilar CDIS tipo mixto
CDIS tipo solido

27. Enfermedad de Paget
Un tipo de carcinoma ductal in situ
Es una manifestación muy frecuente del CA de
mama (1-4%) de los casos
erupción eritematosa unilateral con descamación de
una costra, con prurito
confundirse con eccema.
Los pagetocitos se extienden desde el CDIS del
sistema ductal a la piel del pezón.
50-60% de las mujeres hay una masa palpable que
indica un CA invasor y si no la hay un CDIS
Son mal diferenciados -RE y +HER2.

28. Lobulillar in situ
 Es una proliferación clonal de células dentro de los conductos y
lobulillos que crecen con escasa cohesión entre ellas,
 perdida de cadherina E ,supresora de tumores.
 las células expanden los espacios afectados pero no los distorsionan y
mantienen la arquitectura Lobulillar.
 No calcificaciones ni densidades mamográficas, su detección no
aumento tras el uso de la mamografía.
 Se desarrolla carcinoma invasivo en el 25-35 % de las mujeres
a lo largo de 20-30 años , similar al CDIS.
 El tratamiento es la mastectomía profiláctica bilateral y el uso de
tamoxifeno y mamografía de detección selectiva.

29. Morfología
TINCION CON
INMUNOPEROXIDASA
Anillo de sello para mucina
CLIS
Diseminación pagetoide

30. Carcinoma invasivo (infiltrante)
 Se dividen en varios subgrupos según sus características moleculares y
morfológicas.
 Presentan una gran variedad de morfologías.
 Solo 1/3 pueden clasificarse en tipos especiales con características
biológicas clínicamente relevantes
 El resto se clasifica en un solo grupo (ductal) o sin especificación
 NST (No Especial Type)
Los que se pueden clasificar por su características moleculares son 5 pero
ahora se clasifican en 3
+RE y –HER2 (LUMINAL)
50-60% de los canceres se divide en 2 con baja proliferación tipo A
(40-55%) y alta proliferación tipo B( 15-20%)

31. Diferencias entre HER2 + Y HER2 -

32. + HER2 20% de los canceres el segundo tipo mas común de carcinoma invasivo +HER2
+/- RE la introducción del trastuzumab inhibidor de HER2 mejoro notablemente el pronostico.
-RE -HER2 15 % de los canceres ,denominado tipo basal triple negativo, son muy agresivos y de alta
proliferación

33. + RE ,- HER2 + HER 2 - RE Y -HER 2

34. CROMOSOMAS CON ANOMALIAS
ESTOS 3 SUBTIPOS
DE CA INVASIVO
TIENEN
PROLIFERACION ALTA

35. Carcinoma bien
diferenciado
Carcinoma moderada
mente diferenciado
Carcinoma poco
diferenciado
Núcleos polimorfos
Mitosis abundantes áreas centrales
de necrosis.
Núcleos uniformes y
pequeños

36. Clasificación
3-5 6-7 8-9
Scarff Bloom Richardson TNM

37. Tipos histológicos especiales de
carcinoma invasivo
 Se reconocen diferentes subtipos de carcinoma invasivo con morfologías distintivas y características
biológicas exclusivas.
 Su expresión de RE Y HER2 .
 Carcinoma Lobulillar ( perdida de expresión de CDH1) (cadherina E) difíciles por palpación y son difusos ,
bilateralidad. Pronostico como STE
 Carcinoma mucinoso (a los 71 años ) blando, gomoso como gelatina gris pálida azulada. En islotes y lagos
de mucina. Mejor que STE
 Carcinoma tubular densidades irregulares entre los (40 y 50 años) formados por túbulos , falta la capa de cel.
mioepiteliales y contacto directo con el estroma, bien diferenciados
Carcinoma
tubular
Carcinoma
mucinoso
Carcinoma
Lobulillar

38.  Carcinoma medular( mutaciones en la línea germinal de BRCA1) 6ta década , mas blandos a la palpación ,
poco diferenciados, mitosis frecuentes, (sobreexpresión de cadherina E) Mejor que STE
 Carcinoma apocrino y micropapilar ( carecen de cohesión con el estroma) menos del 1% de los CA
invasivos, +RE papilares y –RE y +HER2 micropapilares
 Carcinoma metaplásico <1% son productores de matriz están relacionados con el tipo basal y son triple
negativos
 Carcinoma papilar
 Carcinoma secretor
Carcinoma
papilar

39. Factores pronósticos y predictivos
 Invasivo frente a CDIS y CLIS
 Metástasis a distancia
 Metástasis ganglionares (2 o 3) y
(10)
 Tamaño del tumor
 Enfermedad localmente
avanzada (piel o músculo)
 Carcinoma inflamatorio
 Subtipo histológico 60 % TE y 20% STE
 Grado histológico (Nottingham)
 RE Y RP si son + 80% a TH y si son –RE y RP 10%
 HER 2/ neu trastuzumab o lapatinib
 Invasión linfovascular
 Tasa de proliferación
 Contenido de ADN
 Respuesta al tratamiento neo adyuvante.
 Perfil de expresión génica