Excepcional revisión de Enterobacterias multirresistentes y su tratamiento a cargo de @JFMSV

1. Jesús Mª Fernández
FEA FH
12-1-17
ENTEROBACTERIAS
MULTIRESISTENTES

2.  LAS BACTERIAS MULTIRRESISTENTES (BMR)
SON UN GRAN PROBLEMA DE SALUD
PÚBLICA POR:
 La gravedad de las infecciones que pueden causar
 Las dificultades que entraña poder establecer un
tratamiento empírico (e incluso dirigido) correcto
 La facilidad para la dispersión de la multiresistencia
 La ausencia de nuevos antimicrobianos activos
frente a estos patógenos

3.  El desarrollo de
resistencias va
paralelo a el
uso clínico de
los
antimicrobianos

5.  Las BMR se definen como aquellos
microorganismos que son resistentes a 3 o más
antimicrobianos, habitualmente empleados en el
tratamiento de las infeccciones producidas por
dicho microorganismo, y que esta resistencia
tenga relevancia clínica y epidemiológica
 Las excepciones son Staphylococcus aureus
meticilin resistente (SARM) y Enterococcus spp
resistente a Vancomicina (ERV), que se considera
la resistencia a un solo antimicrobiano

6.  ESTRATEGIAS REDUCCIÓN RESISTENCIAS

7.  Prevenir
infección/resistencia
 Estimular nuevos ATB
mediante politicas
económicas y regulatorias
 Preservar ATB disponibles
enlenteciendo resistencias
 Desarrollo de nuevas formas
de atacar a las bacterias
minimizando resistencias
 Desarrollo de fármacos que
actúen sobre dianas del
huesped
 Mejora en sistemas limpieza/desinfección
 Reduccion estancias hospitalarias
 Tecnologías regeneración tejidos
 Vacunas frente a bacterias MR
 Ayudas I+D en nuevos ATB
 Nuevas vías de aprobación y registro
 Informar uso de ATB y resistencias
 Test rápidos y biomarcadores
 Estudios duración ATB más corta eficaz
 Suprimir uso ATB en granjas
 Ab monoclonales frente a bact MR
 Sustancias biológicas modifican patogenia
bacterias
 Modificación de respuesta inmune a bact MR
 Secuestro de nutrientes
 Probióticos que compiten con patógenos

8.  Los genes que
codifican estas
enzimas pueden ser
cromosomicos
(AmpC) y
extracomosómicos
móviles(plásmidos y
transposones)
 Los plásmidos
pueden transferirse
entre bacterias de
diferentes especies y
géneros

10.  La resistencia a betalactámicos puede venir por:
 Alteración de la diana
 Alteración de permeabilidad o producción bombas eflujo
 Hidrólisis (principal mec de resistencia)
 Las betalactamasas se unen covalentemente al
carbono del anillo betalactámico hidrolizando su
puente amida

12.  Basada en estructura molecular y secuencia aminoácidos
 Reconoce 4 tipos moleculares: A, B, C y D.
 Tipo A, C y D tienen serina en su zona activa
 Tipo B tienen zinc en zona activa y se inhiben por EDTA
 Clase A: penicilinasas, TEM-1, SHV-1, algunas
cromosomicas de proteus, Klebsiella y carbapenemasas
 Clase B: Metalo betalactamasas (requieren Zn)
 Clase C: cromosómicas tipo AmpC
 Clase D: plasmídicas tipo OXA

13.  Basada en los substratos hidrolizables por la betalactamasa y
en la inhibición de su actividad por ácido clavulánico, EDTA,
aztreonam y oxacilina
 Grupo 1: Cefalosporinasas no inhibibles por Clavulánico
 Grupo 2: Penicilinasas, cefalosporinasas y carbapenemasas
que generalmente son inhibidas por IBL como clavulánico,
sulbactam y tazobactam
 Grupo 3: Metalo-betalactamasas que hidrolizan penicilinas,
cefalosporinas y carbapenemes inhibidas por EDTA (y no por
IBL)
 Grupo 4: Penicilinasas que no son inhibidas por ac. clavulánico

15.  TEM-1, TEM-2, SHV-1 más comunes mediadas por
plásmidos
 Hidrolizan aminopenicilinas y carboxipenicilinas lo que
les confiere resistencia fenotípica a estos compuestos
 La resistencia a C1G, ureidopenicilinas y a los BL/IBL
solo ocurre cuando esta enzima se hiperproduce
 Las cefamicinas, C3G y monobactámicos y
carbapenemicos son más estables a estas enzimas

16.  The ESBLs are a group of enzymes that have the
ability to hydrolyse and cause resistance to the
oxyimino-cephalosporins (cefotaxime, ceftazidime,
ceftriaxone, cefuroxime and Cefepime) and
monobactams (aztreonam), but not the
cephamycins (cefoxitin, cefotetan) or carbapenems
(imipenem, meropenem, doripenem and
ertapenem)

17.  Fenotípicamente confieren resistencia a penicilinas y
cefalosporinas (3G y 4G) y monobactamas
(aztreonam)
 Pueden ser inhibidas por IBL (tazobactam,
sulbactam)
 TEM, SHV y OXA (variantes de sulfidril y oxacilina)

18.  La más prevalente ahora es CTX-M15, que le confiere
resistencia de alto nivel frente a cefotaxima,
cefuroxima y cefepime, pero podría usarse ceftazidima
contra ellas
 Las cefamicinas mantienen su actividad in vitro y
carbepenemas tanto in vitro como in vivo
 Las bacterias más comunes en presentarlas son K.
penumonia y E. coli, pero cualquier enterobacteria
puede presentarlas (citrobacter, Proteus, Enterobacter)

19.  Son cefalosporinasas de codificación cromosómica
 Inactivan eficientemente aminopenicilinas,
ureidopenicilinas, cefalosporinas y cefamicinas
 No se inactivan por IBL(sulbactam, tazobactam,
clavulánico)
 Normalmente están reprimidas, pero en presencia de
su ATB diana, se desreprimen

20.  A veces el mec regulatorio cambia, y se desreprimen en
ausencia de ATB, pudiendo producirse la enzima desde
pequeñas hasta grandes concentraciones, lo que va en
relación con su espectro (a mayor producción, mayor
espectro)
 Son màs propias de Pseudomonas, Citrobacter freundii,
Enterobacter, Serratiay Morganella

21.  Hidrolizan todos los Betalactámicos, incluidos
carbapenémicos (ertapenem, meropenem, imipenem y
doripenem)
 Se dividen en propias de especie y adquiridas (estas se
trasmiten por plásmidos o transposones asociadas a
integrones)
 Hay 3 clases principales

22.  Clase A: (serin-carbapenemasas inhibibles por
clavulánico)
 KPC (Klebsiella pneumoniae clon dominante
ST258), SME, GES, NMC e IMI
 Clase B: (metalo-betalactamasas (MBLs) inhibible
por EDTA)
 IMP, VIM (confieren resistencia a todos los
betalactámicos excepto aztreonam)
 Clase D: serin carbapenemesas, características de
A. baumanii, Proteus y K. penumoniae.
 -OXA-23 a OXA-27, OXA40, OXA-48

25.  Estudio cohortes multicentrico retrospectivo 34 hospitales
 245 casos tanto colonizados como infecciones
 Organismo más frecuente fue Klebsiella pneumoniae(74%)
 Carbapenemasa más frecuente fue OXA-48(74%),
MBL(24%) y KPC(2%)
 >1/3 de los casos se adquirió en la comunidad, pero
asociado a cuidados sanitarios (residencias cronicos, 3º
edad)

26.  Los productores de OXA-48 se asociaron a K.
penuemoniae ST405 y residencias, mientras que los
MBL(casi siempre VIM) se asociaron a Enterobacter y
adquisición nosocomial (UCIs y plantas quirúrgicas)
 No hubo diferencias exposición previa entre tipos de ATB
 Las infecciones más frecuentes fueron: ITU bajas y PPB
 Solo un 10% presentaron bacteriemias y 15% presentaron
sépsis severa o shock séptico.

28.  No existen ECR que comparen carbepenems con otras
alternativas en estos casos
 Un metaanalisis de 21 estudios observacionales en
baceriemias relacionan a los carbapenémicos con
menor mortalidad comparados con cefalosporinas
(tanto empirico como dirigido) y con fluorquinolonas
(empírico)
 No hubo diferencias significativas respecto a
Inhibidores de betalactamasas
 POR TANTO, SON DE ELECCIÓN EN INFECCIONES
SEVERAS COMO LAS BACTERIEMIAS, PUDIENDO
PLANTEARSE EN ALGUNOS CASOS LOS
INHIBIDORES DE LA BETALACTAMASA

29.  La mayoría de los estudios son con IMI y MERO
 Existen unos pocos estudios con DORI, donde se
obtuvieron resultados muy similares al resto de sus
comparadores (LEVO, MERO, P/T, IMI) 61,7% vs
61.5%)en ITU, infecc intraabdominales y neumonia
comunitaria.
 ERTA puede ser una buena elección
 reduce presión antibiótica sobre Pseudomonas y Acinetobacter,
 En estudios comparando con otros carbapenémicos ha obtenido
resultados similares, tanto empiricamente como tto dirigido.
 Se han reportado casos de resistenca en BLEE- y AmpC,
probablemente debidos a CMI borderline y/o infecciones
complejas
 Buena opción en infecciones de riesgo moderado y de origen
urinario, biliar y PPB

30. Alternativas potenciales serían:
 Algunas cefalosporinas
 Inbidores de betalactamasas
 Fluorquinolonas
 Temocilina
 Aminoglucósidos
 Tigeciclina
 Fosfomicina
 Colistina

31.  CEFAMICINAS: Cefoxitina, Cefmetazol, Cefotetan
 Aunque activas in vitro, al utilizarse in vivo se inactivan por
selección de mutantes impermeables
 C3G: Ceftazidima
 En los casos de E coli en los que sabemos que la BLEE
implicada es CTX-M podría ser util como ahorrador de
carbapenémicos
 En estudios in vitro, Ceftazidima presentó mayor poder inhibitorio
en aislamientos de K Pneumoniae OXA-48 +.
 C4G: Flomoxef, Cefepime
 Cefepime ha demostrado tasas de mortalidad mayores que
carbapenemicos, excepto cuando la CIM=<1 (se podria
conseguir efecto bactericida con 50% t>MIC a dosis de 1 g c/12
h)

32.  Existen estudios de bacteriemias por E coli donde los IBL
demostraron similar actividad que carbapenemicos tanto en tto
empírico como en dirigido
 Las fuentes de infección eran de origen biliar y urinario, en su
mayoría, y se usaron dosis elevadas (AC 2g/0,2 g c/8h y P/T 4
g/0,5 g c/6h)
 Importancia de la CMI a P/T: En el caso de ITU por E coli todos los
pctes tratados con P/T a cualquier CMI sobrevieron, con otras
patógenos se vió que CMI<2 experimentaron menor mortalidad
 Se considera resistencia CMI>16 mg/mL, aunque entre 8-16 se
habla de sensibilidad limite
 Efecto inóculo: hay que maximizar la actividad de los IBL
optimizando parametros PK/PD (perfusiones extendidas)

34.  La terapia empírica con quinolonas se ha asociado
con mayor mortalidad que carbapenems
 Problablemente porque las Enterobacterias BLEE +
comparten mecanismos de resistencia con
quinolonas
 Podría plantearse tratar cuando la CMI<0,5 mg (algo
bastante infrecuente, la resisitencia en CTX-M varía
entre 55-100%)

35.  Derivado de la Ticarcilina
 Solo comercializada en algunos países de Europa
 Es estable frente a BLEEs y AmpC, pero no hay
estudios comparativos frente a otros
antimicrobianos

36.  Amikacina presenta el menor nº de resistencias,
pudiendo ser útil en el tratamiento empírico
 Si los microorganismos BLEE son susceptibles,
pueden ser una alternativa como “tratamiento
dirigido”
 Inconvenientes:
 Toxicidad renal
 adyuvantes, salvo en ITU complicada, que pueden usarse en
monoterapia
 Suelen formar parte del fenómeno de co-resistencia y
pueden seleccionar cepas más resistentes

37.  Derivado de minociclina
 Se debe evitar en monoterapia, excepto en algunos
pacientes con pocas alternativas en casos de Infección
por enterobacterias XDR que causen infección
intraabdominal aguda moderada y en piel y partes
blandas
 Podría considerarse su uso en combinación (excepto
en ITU) tanto en infecciones causadas por BLEE
(como estrategia ahorradora de carbepenems) o de
EPC siempre que la CMI sea<1
 En el caso de CMI>1, shock séptico o NAV, se deben
considerar dosis mas elevadas (dosis de carga de 150
mg y luego 75 mg c/12 h o dosis de carga de 200 mg y
luego 100 mg c/12h) monitorizando posibles efectos
adversos

38.  Debe preservarse para pacientes con resistencia a todos
los betalactámicos
 Debe formar parte del tto empírico de infecciones graves
con sospecha de EPC, como en brotes nosocomiales o
pctes colonizados
 Se recomienda dosis de carga de 9 MU y mantenimiento
de 4,5 MU c/12 h en pctes críticos o con shock séptico
con un TFG >50 ml/min
 En el resto de pacientes, no hay evidencia de la utilidad
de dosis de carga, pudiendo usarse en mantemiento
tanto 4,5 MU c/12 h o 3 MU c/8 h, monitorizando función
renal cuidadosamente
 Se recomienda usar 1-2 MU c/12 h en Hemodialisis
intermitente. Para hemofiltración veno-venosa continua,
se podría admin 9 MU c/24 h

39.  Amplio espectro, no comparte resistencias cruzadas otros ATB
 De elección como tto oral en ITU baja complicada y no
complicada por enterobacterias BLEE + (sobre todo E coli R:
0,2% vs K pneumoniae R:7,2%)
 Los puntos de corte en infecciones sistémicas por
enterobacterias no están claros aún para la fosfomicina IV en
localizaciones fuera de la orina, donde se acumula mucho, por
lo que habría que reducirlos bastante (según CLSI en orina
sería 64 mg/ml, mientras que en bacteriemia según EUCAST,
seria de 32 mg mg/ml, considerandose esta cifra aun
demasiado alta en infecciones severas fuera del tracto urinario.
 La experiencia en pactes con infecciones invasivas en
enterobacterias multiresistentes es escasa, sin embargo, en
pacientes con pocas opciones se podría usar a dosis de 4-6 g
c/6 h o bien 8g c/8 h.

42.  Actividad potente frente a Pseudomonas (CMI 4-16 veces
menor que Ceftazidima)
 Tiene mayor estabilidad frente a betalactamasas AmpC y
en combinación con tazobactam es eficaz frente a BLEEs
(Sobre todo en E coli CTX-M14 y CTX-M15)
 No afectado por bombas de eflujo ni pérdida de porinas
 NO cobertura frente a metalobetalactamasas ni KPC
 En combinación con metronidazol demuestra eficacia
comparativa a meropenem en infecciones
intraabdominales.

43.  Avibactam es activo frente a betalactamasas clases A y
C de Ambler y algunas D
 Ceftazidima-Avibactam es tan efectivo como los
carbapenémicos en ITU complicada y en infección
abdominal (incluyendo colonias resistentes a C3G)
 Actividad in vitro frente a: E coli BLEE +, Klebsiella spp
BLEE +, E cloacae resistente a ceftazidima, Klebsiella
KPC y OXA48
 NO actividad frente a metalobetalactamasas
 Mala actividad frente a anaerobios
 Avibactam mejora poco la actividad de ceftazidima frente
a Psae y nada frente a Acinetobacter

44.  C5G + IBL no betalactámico
 Presenta actividad frente a enterobacterias que
expresan BLEE como CTX-M, KPCs y AmpCs (tanto
desrepresion cromosómica como plasmídicas)
 No cubre Acinetobacter con OXA, ni
Metalobetalactamasas en enterobacterias, ni
Pseudomonas que exprese AmpC.
 Presenta actividad frente a G+ (SAMR, ERV,
Streptococo pneumoniae, S pyogenes)

45.  IΒL (activo frente carbapenemasas clase A y C)
utilizado junto con imipenem
 Cubre G+: streptococo, SAMS, no ERV
 G-: Pseudomonas y Klebsiella KPCs
Anaerobios: B. fragilis y otros
No cubre: ERV, SAMR, Stenotrophomonas spp.,
Burkholderia spp. Cepas que contengan
metalloproteasas clase D; altos niveles de AmpC o
KPC; algunos tipos de β-lactamasas clase A

54.  En tratamiento empírico de pacte grave, usar carbapenemas
y desescalar
 Si no hay gravedad, usar BL/IBL cuando su sensibilidad lo
permita, sobre todo en E Coli de origen urinario o biliar
 No se recomienda usar P/T si el inóculo es alto o la MIC>8
mcg/ml (a menos que se maximice PK/PD con perfusiones
extendidas o infusiones continuas)
 Ertapenem es un carbapenémico a considerar en pctes de
riesgo moderado y en infecciones urinarias, biliares y PPB.
 Fosfomicina trometamol es una opción muy util en cistitis
 Fuera de la vía urinaria y en paciente grave el uso de
fosfomicina IV no está bien establecido
 Tigecilina es una alternativa util en casos graves de infección
intraabdominal o PPB.