Medicina

1. Dr. José Luis Soto Hernández
Departamento de Infectología INNyN
Relación entre
encefalitis autoinmune y
encefalitis viral

3. Neuroinfectología
Marzo 1993 (26 años)

4. Frecuencia relativa de diagnósticos de egreso. Pacientes adultos
c/ infecciones SNC Unidad Infectología INNyNMVS 1993-2000
Diagnóstico de egreso Número %
1. Encefalitis viral aguda * 85 17.45
2. Toxoplasmosis cerebral asociada a SIDA 79 16.22
3. Meningitis tuberculosa 70 14.37
4. Meningitis por criptococo asociada a SIDA 56 11.50
5. Meningitis bacteriana 35 7.19
6. Meningitis por criptococo VIH negativo 12 2.46
7. Encefalitis viral herpética * 10 2.05
8. Enfermedad cerebrovascular asociada a SIDA 10 2.05
9. Absceso cerebral piógeno 8 1.64
10. Meningoencefalitis primaria por VIH * 7 1.44
11. Encefalitis asociada a varicela * 5 1.03
Las causas restantes 110 22.59
487 pacientes. Total VIH+ 152 (31.5%)
60%

5. Problema
Las encefalitis producen una morbilidad y
mortalidad importantes en todo el mundo.
Las etiologías específicas se identifican en
<50% de los casos, en parte debido a la
falta de consenso sobre la definición de
caso y de enfoques diagnósticos
estandarizados.
CID 2013:57 (15 October) • Venkatesan et al

6. (2010-2015) Sepsis due to non-CNS related infections was the most common example of
misclassification

7. REV NEUROL 2005; 41 (3): 140-144
Estudio retrospectivo. Se definió EVA como un padecimiento agudo, de curso
progresivo en sujetos previamente sanos, con signos clínicos de alteración difusa
del sistema nervioso central, EEG anormal y LCR inflamatorio. Excluimos pacientes
con epilepsia previa, seropositivos a VIH, y casos compatibles con encefalitis
herpética por datos EEG o de imagen focalizada en regiones temporales o frontales,
o prueba de ADN positiva para VHS en LCR.
Se incluyo a 83 pacientes. Se registraron los signos y síntomas psiquiátricos
manifestados durante la fase aguda y un año después del alta hospitalaria.
Resultados. Las alteraciones psiquiátricas en la fase aguda fueron: agitación
psicomotora (67%), somnolencia (55%), desorientación(47%), alucinaciones
visuales (43%) y agresividad (34%). Un año después de la hospitalización, en 70
pacientes en control clínico, hubo: alteraciones de la memoria (16%), agresividad
(9%), afasia (8%), alucinaciones visuales (8%) y alucinaciones auditivas (7%). La
mortalidad fue del 6%.

9. Venkatesan A, et al. International Encephalitis Consortium. Case definitions, diagnostic algorithms,
and priorities in encephalitis: consensus statement of the international encephalitis consortium.
Clin Infect Dis. 2013 Oct;57(8):1114-28.
Criterios diagnósticos para encefalitis de etiología
presumiblemente infecciosa o autoinmune
Criterio Principal (requerido):
Los pacientes acuden para atención médica con un estado mental alterado (disminución o alteración del nivel
de conciencia, letargo o cambio de personalidad) con duración ≥ 24 h sin identificar ninguna causa alternativa
Criterios Menores (2 requeridos para posible encefalitis, ≥3 requeridos para encefalitis probable o
confirmada):
Fiebre documentada ≥38 °C dentro de las 72 h antes o después de la presentación
Convulsiones generalizadas o parciales no atribuibles a enfermedad convulsiva preexistente
Nuevos hallazgos neurológicos focales
Análisis citoquímico del LCR con recuento de leucocitos ≥5 / mm3
Anormalidad del parénquima cerebral en estudios de neuroimagen sugestiva de encefalitis, nueva en
comparación con estudios previos (si los hay) o de aparición aguda.
Anomalía en EEG consistente con encefalitis y no atribuible a otra causa

10. Diagnosis and management of acute encephalitis. A practical approach
Arun Venkatesan, MD, PhD. Neurology: Clinical Practice | June 2014

11. 760-72
A) De 51 pacientes con EVHS seguidos prospectivamente 14 (27%) desarrollaron
EAI sintomática en una mediana de 32 días (rango 7–61).
De estos 9 (17%), tenía autoanticuerpos (AAC) NMDAR (8 en suero y LCR, uno
LCR). Uno más Ac GABA simultáneos y 5 pacientes tenían AAC contra antígenos
neuronales desconocidos.
Expresión clínica EAI. En (≤ 4 años) predominó coreoatetosis/D conciencia/crisis.
En niños > 4 años y adultos hubo síntomas psiquiátricos y conductuales.
Todos los pacientes con EVHS eran al inicio negativos a AAC neuronales.
Todos los pacientes que desarrollaron EAI tenía AAC neuronales (algunos fueron
detectables antes del primer síntomas clínico de EAI).
Thaís Armangue, Josep Dalmau, on behalf of the Spanish Herpes Simplex Encephalitis Study Group

12. 760-72
Thaís Armangue, Josep Dalmau, on behalf of the Spanish Herpes Simplex Encephalitis Study Group
B) Cohorte retrospectiva. De 48 pacientes 44 (92%) tenían AAC de
superficie celular neuronal: 34 (77%) a NMDAR y diez (23%) a Ag
desconocidos.
De 37 pacientes EVHS en la cohorte A , sin EAI, en 11 (30%) hubo
inmunorreactividad (Ac IgG contra Ag de la superficie celular neuronal)
dentro del año de seguimiento, en 3 Ac anti NMDAR y 8 Ac contra Ag
desconocidos
En síntesis 1 de 3 pacientes EVHS presenta EAI sintomática en los
primeros 30/60 días, adultos síntomas conductuales/psiquiátricos
La Mayoría de los pacientes con VHS tendrá AAC vs superficie
neuronal en el primer año incluyendo una tercera parte de los que
no tiene síntomas

13. 760-72
Mecanismos postulados:
Mimetismo molecular, liberación de
proteínas antigénicas por lesión neuronal
que se vuelve autoinmune
¿Respuestas auto inflamatorias específicas
para la infección por VHS?
Estudios: Determinar si hay factores de
riesgo genético (HLA) para EAI después de
EVHS, y si algún grado de inmunodeficiencia
celular que facilita EVHS influye en
autoinmunidad post infecciosa.
Thaís Armangue, Josep Dalmau, on behalf of the Spanish Herpes Simplex Encephalitis Study Group
http://www.cuhk.edu.hk/med/paf/slides/neuropat/x-33.htm

14. Si
11 meses
Si
56 años
NMDAR
AcAgSND
No
49 años
SI Ac NMDAR y GAD65
NO SINTOMAS
NO
SINTOMAS ,
NO AC

15. Estudio de población: incidencia y prevalencia de EAI y Encefalitis
infecciosa EI en el condado de Olmsted, Minnesota. El diagnóstico de EAI
y subgrupos definidos con criterios Dx de 2016, y el Dx de EI requirió un
patógeno infeccioso confirmado. Se calcularon prevalencia e incidencia
ajustaron por edad y sexo.
Se excluyó a pacientes con encefalitis de etiología incierta.
El condado de Olmsted está relativamente aislado de otros centros urbanos, se brinda atención médica por
pocos proveedores. La mayoría de los residentes visitan la Clínica Mayo con regularidad, lo que permite la
captura de eventos. Cada paciente tiene un registro médico unificado con detalles de contacto ambulatorio y
hospitalizaciones.

16. Gordis L. Epidemiology, 2nd Ed Saunders p33.

17. Resultados
La prevalencia de encefalitis autoinmune (EAI) el 1 de enero de 2014 de 13.7 /
100,000 no fue diferente de la de todas las encefalitis infecciosas (EI) (11.6 /
100,000; p = 0,63) o la subcategoría viral (8.3 / 100,000; p = 0,17).
Las tasas de incidencia (1995-2015) de EAI y EI fueron de 0,8 / 100,000 y 1,0 /
100,000 persona-año, respectivamente (p = 0,58).
El número de recaídas u hospitalizaciones recurrentes fue mayor para EAI que para
la EI (p = 0.03).
La incidencia de EAI aumentó con el tiempo de 0,4 / 100,000 persona-año (1995-
2005) a 1,2 / 100,000 persona-año (2006-2015; p = 0,02). Atribuye a mayor detección
de casos AAC+.
La incidencia (2.8 vs 0.7 / 100,000 p/año, p = 0.01) y la prevalencia (38.3 vs 13.7 /
100,000, p = 0.04) de la EAI fue mayor entre los afroamericanos que en caucásicos.

18. Prevalencia de Autoanticuerpos neurales específicos
X 100,000
Glicoproteína de oligodendrocitos de mielina 1.9
Ácido glutámico decarboxilasa 65 1.9
Autoanticuerpo neural no clasificado 1.4
Proteína inactivada por glioma rico en leucina 0.7
Proteína mediadora de respuesta colapsina 5, 0.7
Receptor de N-metil-D-aspartato 0.6
Anticuerpo antineuronal nuclear tipo 2 0.6
Proteína ácida fibrilar glial α, 0.6 0.6

19. Autoimmune encephalitis epidemiology and a comparison to infectious encephalitis
Annals of Neurology, Volume: 83, Issue: 1, Pages: 166-177, First published: 02 January 2018, DOI: (10.1002/ana.25131)
Prevalence (per 100,000 population)
Incidence (per 100,000 person‐years)

20. Se inoculó vía intranasal a 6 ratones con VHS1 y se trataron 2 semanas
con aciclovir. Se buscaron Ac anti NMDAR (suero) a 3, 6 y 8 semanas post
inoculación (PI).
A 8 semanas PI, se sacrificaron. Los cerebros fueron inmunoteñidos con Ac
contra PSD 95 y NMDARs.
Se cuantificó co-localización de acúmulos de AcNMDAR y GAD65 por
imagen confocal y WB.

21. Cuatro de 6 ratones (67%) desarrollaron Ac séricos contra NMDAR: 1 a 3, 1 a 6 y 2 a las
8 semanas post inoculación. Al comparar con los ratones inoculados sin Ac NMDAR la
tinción de inmunofluorescencia reveló disminución de NMDAR en la membrana
postsinápticas del hipocampo en ratones con anticuerpos séricos a las 8 semanas.
Amarillo Ac NMDAR
Verde Ac vs Ag
Desconocidos

22. El análisis por Western blot mostró en ratones con Ac NMDAR a las 8 semanas habían disminución del total
NMDAR pero no de la proteína PSD-95 en extractos de hipocampo (p <0.05).