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Meningitis Bacteriana
Dificultad en Dx. Clínico Terapia empírica
Meningitis parcialamente
Tratada.
Uso de esteroides
Resistencia a antibióticos
INTRODUCCIÓN
Número anormal células blancas sanguíneas
Síndrome clínico
Meningitis crónica – Encefalitis
Agentes infecciosos
Enfermedades no infecciosas
Síndrome meníngeo aséptico
Afp 2010; 82 (12: 1491-99
etiología
ENF INF MICROBIOL 2009; 29 (3): 99-106
Mandell GL, Douglas, Bennett JE. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. ELSEVIER 2010
Etiología
N Engl J Med.2010;362:146-154.
RELACIÓN ENTRE PATOGENOS BACTERIANOS COMUNES Y FACTORES
PREDISPONENTES PARA MENINGITIS BACTERINA
Factor Predisponente Patógeno Bacteriano
<1 mes
Streptococcus Agalactiae, Escherichia coli, Listeria
Monocytogenes, Klebsiella sps.
1 – 23 meses
S. agalactiae, E. coli, Haemophilus influnzae,
Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis
2 – 50 años Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis
>50 años
S. pneumoniae, N. meningitidis, L. monocytogenes,
bacilos aeróbicos Gram negativos
Inmunocomprometidos
S. pneumoniae, N. meningitidis, L. monocytogenes,
bacilos aeróbicos Gram negativos (incluyendo
Pseudomonas A.)
Fractura base craneo
S. pneumoniae, H. influnzae, Streptococco grupo A-B
hemolitico
TCE/POST-
neurocirugías
Staphylococcus aureus, Staphylococco coagulasa negativo
(S. epidermidis), bacilos aeróbico Gram negativo.
Mandell GL, Douglas, Bennett JE. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. ELSEVIER 2010
544
• 40
(7%) E. coli
Pseudomonas
Sps.
Variables
•Edad
avanzada
•Historia de
cancer
•Infección
nosocomial
•Hipotensión
•Conteo
célular
elevado
•Foco
infeccioso
distal – IVU
Mortalidad
53%
20 veces más
de riesgo
Mandell GL, Douglas, Bennett JE. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. ELSEVIER
Factores de mal pronóstico
>60 años
Status mental
admisión
Convulsiones (24
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Sinusitis, otitis
ALT. CONCIENCIA Taquicardia
Hemocultivo
positivo
VSG elevada
Trombocitopenia Celularidad LCR
N Engl J Med. 2006;351:1849-1859.
FISIOPATOLOGÍA
Clin Microbiol Rev. 2010;6:118-136
Colonización
nasofaríngea
Invasión local bacteriemia
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Replicación bacteriana en
espacio subaracnoideo
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bacterianos
(pared celular,
LOS)
Endotelio
microvascular
cerebral
Macrofagos, neutrofilos,
otras células SNCcitosinas
Inflamación espacio
subaracnoideo Vasculitis cerebral
Incrememto resistencia
de flujo LCR
Incremento
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BHE
Hidrocefalia Edema intersticial
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PIC
Edema vasogénico
Edema
citotóxico
Infarto
cerebral
Decremento flujo sanguíneo
cerebral y perdida de la
autoregulación cerebrovascular
CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, July 2011
CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, JULY 2011
CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, JULY 2011
Cuadro clínico
Cuadro clínico
Afp 2010; 82 (12): 1491-99
SÍNTOMAS Y SIGNOS EN PACIENTES CON
MENINGITIS VIRAL
Síntomas o signos Frecuencia relativa
(%)
Fiebre 88 – 100%
Vomito 68 – 94%
Cefalea 47 – 88%
Meningismo 43 – 93%
Somnolencia 28 – 69%
Dolor abdominal 14 – 23%
Convulsiones 14 – 18%
CLEV . CLINIC. JOUR. MED. JUNE 2012; (78): 393:400
Cuadro clínico
Afp 2010; 82 (12): 1491-99
SÍNTOMAS Y SIGNOS EN PACIENTES CON
MENINGITIS BACTERIANA
Síntoma o signo
Frecuencia relativa
(%)
Cefalea >85
Fiebre >80
Meningismo >80
Alteración del
sensorio
>75
Vomito 35
Convulsiones 30
Hallazgos
neurológicos focales
10 – 35
Papiledema <5CLEV . CLINIC. JOUR. MED. JUNE 2012; (78): 393:400
TRIADA
Medicine (Baltimore). 2000;79:360-368
N Engl J Med. 2004;351:1849-1859
493
Fiebre
Rigidez de nuca
Conciencia
2/3
696
Fiebre
Cefalea
Rigidez de nuca
44
%95%
2/4
Cefalea, fiebre, rigidez de nuca, conciencia
Sensibilidad de 99%
American Family Physician Web site at www.aafp.org/afp. Copyright © 2010 American Academy of Family Physicians
Clin Infect Dis. 2002;35:46-52.
Sensibilidad
5% Kernig
5%
Brudzinski
30% rigidez
de nuca
Ausencia:
NO
excluye el
diagnóstico
CLEV . CLINIC. JOUR. MED. JUNE 2012; (78): 393:400
50%
255
3/4
<30 años
Meningitis bacteriana CRONICA
IATROGENA
• ClaraToxqui 24 años
casada
• Meingitis bacteriana
parcialmente tratada
• Estuvo hospitalizada a mi
cargo por 8 meses en el
HE con triple esquema
antibiotico.
• Hoy curada.
Absceso cerebral- Meningitis
Meningitis Bacteriana:
Niña Amy
• Niña de 3 años
• La vieron mas de 15
pediatras por fiebre, por
2 meses hasta que
convulsiono
• Meningitis, hidrocefalia
ependimitis ventriculitis
Iatrogenia Muerte
• Tiempo de evolucion 6
meses
diagnóstico
Diagnóstico
Afp 2010; 82 (12): 1491-99
HALLAZGOS TÍPICOS DEL LCR EN PACIENTES CON
MENINGITIS BACTERIANA
Parámetro de LCR Hallazgo típico
Presión de apertura 200 – 500 mmH2O
Conteo leucocitos 1000 – 5000/mm3
Porcentaje de
neutrófilos
>80%
Proteínas 100 – 500 mg/dl
Glucosa <40 mg/dl
Proporción LCR/SER
glucosa
<0.4
Tinción Gram Positivo 60% - 90%
Cultivo Positivo 70% - 85%
PCR Prometedor
CLEV . CLINIC. JOUR. MED. JUNE 2012; (78): 393:400
Inmune, conciencia, trauma,
focales, papila
90%
90%
90%
60%
ENF INF MICROBIOL 2009; 29 (3): 99-106
ENF INF MICROBIOL 2009; 29 (3): 99-106
Abordaje clínico
S O S P E C H A M E N I N G Í T I S B A C T E R I A N A
Si
Inmunocomprometido, historia de enfermedad del SNC, inicio
(nuevo) convulsiones, papiledema, alteración de la consciencia,
déficit focal neurológico, retardo en realizar PL
No
Hemocultivo y PL CITOQUIMICO
Dexametasona + terapia
AMB empírica
LCR hallazgos para
MB
TG de LCR positivo Realizar PL
TAC cráneo negativa
Si
Hemocultivo
inmediato
Dexametasona + terapia
AMB empírica
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No Si CLEV . CLINIC. JOUR. MED. JUNE 2012; (78):
Diagnóstico, tratamiento y prevención de la meningitis aguda bacteriana adquirida en la comunidad
en pacientes adultos inmunocompetentes, México: Secretaría de Salud, 2010
TRATAMIENTO
Clin Infect Dis. 2004;39:1267-1284
TERAPIA ANTIMICROBIANA PARA MENINGITIS BACTERIANA
MICROORGANISMO TERAPIA ANTIMICROBIANA
Haemophilus influnzae tipo B Cefalosporina 3ra
Neisseria Meningitidis Cefalosporina 3ra
Streptococcus Pneumoniae Cefalosporina 3ra + Vancomicina
Listeria Monocytogenes Ampicilina o Penicilina G
Streptococcus Agalactiae Ampicilina o Penicilina G
Escherichia Coli Cefalosporina 3ra
CLEV . CLINIC. JOUR. MED. JUNE 2012; (78): 393:400
Clin Infect Dis. 2004;39:1267-1284
TERAPIA EMPÍRICA PARA MENINGITIS
FACTOR PREDISPONENTE TERAPIA ANTIMICROBIANA
Edad
<1 mes
Ampicilina + cefotaxima; o
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1 a 23 meses Vancomicina + cefalosporina 3ra
2 – 50 años Vancomicina + cefalosporina 3ra
>50 años Vancomicina + ampicilina +
cefalosporina 3ra
Inmunocompromiso Vancomicina + ampicilina +
cefepime o meropenem
Fractura base cráneo Vancomicina + cefalosporina 3ra
Trauma / neurocirugía Vancomicina + ceftazidima,
cefepime o meropenem
CLEV . CLINIC. JOUR. MED. JUNE 2012; (78): 393:400
Clin Infect Dis. 2004;39:1267-1284
CLEV . CLINIC. JOUR. MED. JUNE 2012; (78): 393:400
TERAPIA ANTIMICROBIANA ESPECIFICA PARA MB
MICROORGANISMO TERAPIA ESTÁNDAR TERAPIA ALTERNATIVA
Streptococcus P.
MIC <0.1ng/ml
0.1 – 1 ng/ml
>2 ng/ml
Ceftriaxona o
Cefotaxima
>1 ng/ml
Penicilina G / Ampicilina
Ceftriaxona /Cefotaxima
Vancomicina +
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ceftriaxona o cefotaxima
Ceftriaxona
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Meningitidis
Pen. MIC <0.1 ng/ml
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Penicilina G o Ampicilina
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TERAPIA ANTIMICROBIANA ESPECIFICA PARA MB
MICROORGANISMO TERAPIA ESTÁNDAR TERAPIA ALTERNATIVA
Enterobacteriaceae Ceftriaxona,
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Ceftazidima o cefepime Aztreonam,
fluoroquinolona,
meropenem
Listeria
monocytogenes
Ampicilina o penicilina
G
TMP/SMX
Streptococcus
agalactiae
Ampicilina o penicilina
G
Ceftriaxona,
cefotaxima
Staphylococcus aureus
Meticilino sensible
Meticilino resistente
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Vancomicina
Vancomicina,
meropenem, linezolid
TMP/SMX, linezolid
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CLIN INFECT DIS. 2004;39:1267-1284
CLEV . CLINIC. JOUR. MED. JUNE 2012; (78): 393:400
Clin Infect Dis. 2004;39:1267-1284
DOSIS RECOMENDADAS DE ANTIMICROBIANOS
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Ampicilina 12 g 4
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Ciprofloxacino 800 – 1200 mg 8 – 12 hrs
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dias.
N Engl J Med 2007; 357:2507-2509
IL-1 / TNF -
mRNA
Disminuye
resistencia a la
reabsorción del
LCR
Estabiliza BHE
JUSTIFICACIÓN
2004 Cochrane meta-análisis
26 ECA
• 234 Pneumococcal meningitis
• 232 Meningococcal meningitis
466 adultos - meningitis bacteriana
• 12% VS 22%
Reducción en muerte
Lancet Infect Dis 2004; 4:139–143.
Lancet Neurol 2010; 9:254–263
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Meningitis bacteriana 2020

  • 1. • Guillermo Enriquez Coronel • Neurologia, clinicadeparkinsonpuebla • 2020
  • 2.
  • 3. Meningitis Bacteriana Dificultad en Dx. Clínico Terapia empírica Meningitis parcialamente Tratada. Uso de esteroides Resistencia a antibióticos
  • 4. INTRODUCCIÓN Número anormal células blancas sanguíneas Síndrome clínico Meningitis crónica – Encefalitis Agentes infecciosos Enfermedades no infecciosas Síndrome meníngeo aséptico Afp 2010; 82 (12: 1491-99
  • 6. ENF INF MICROBIOL 2009; 29 (3): 99-106
  • 7. Mandell GL, Douglas, Bennett JE. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. ELSEVIER 2010
  • 8. Etiología N Engl J Med.2010;362:146-154.
  • 9. RELACIÓN ENTRE PATOGENOS BACTERIANOS COMUNES Y FACTORES PREDISPONENTES PARA MENINGITIS BACTERINA Factor Predisponente Patógeno Bacteriano <1 mes Streptococcus Agalactiae, Escherichia coli, Listeria Monocytogenes, Klebsiella sps. 1 – 23 meses S. agalactiae, E. coli, Haemophilus influnzae, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis 2 – 50 años Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis >50 años S. pneumoniae, N. meningitidis, L. monocytogenes, bacilos aeróbicos Gram negativos Inmunocomprometidos S. pneumoniae, N. meningitidis, L. monocytogenes, bacilos aeróbicos Gram negativos (incluyendo Pseudomonas A.) Fractura base craneo S. pneumoniae, H. influnzae, Streptococco grupo A-B hemolitico TCE/POST- neurocirugías Staphylococcus aureus, Staphylococco coagulasa negativo (S. epidermidis), bacilos aeróbico Gram negativo. Mandell GL, Douglas, Bennett JE. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. ELSEVIER 2010
  • 10. 544 • 40 (7%) E. coli Pseudomonas Sps. Variables •Edad avanzada •Historia de cancer •Infección nosocomial •Hipotensión •Conteo célular elevado •Foco infeccioso distal – IVU Mortalidad 53% 20 veces más de riesgo
  • 11. Mandell GL, Douglas, Bennett JE. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. ELSEVIER
  • 12. Factores de mal pronóstico >60 años Status mental admisión Convulsiones (24 hrs) Sinusitis, otitis ALT. CONCIENCIA Taquicardia Hemocultivo positivo VSG elevada Trombocitopenia Celularidad LCR N Engl J Med. 2006;351:1849-1859.
  • 14. Clin Microbiol Rev. 2010;6:118-136 Colonización nasofaríngea Invasión local bacteriemia Invasión Meníngea Replicación bacteriana en espacio subaracnoideo Liberación de componentes bacterianos (pared celular, LOS) Endotelio microvascular cerebral Macrofagos, neutrofilos, otras células SNCcitosinas Inflamación espacio subaracnoideo Vasculitis cerebral Incrememto resistencia de flujo LCR Incremento permeabilidad BHE Hidrocefalia Edema intersticial Incremento PIC Edema vasogénico Edema citotóxico Infarto cerebral Decremento flujo sanguíneo cerebral y perdida de la autoregulación cerebrovascular
  • 19. Cuadro clínico Afp 2010; 82 (12): 1491-99 SÍNTOMAS Y SIGNOS EN PACIENTES CON MENINGITIS VIRAL Síntomas o signos Frecuencia relativa (%) Fiebre 88 – 100% Vomito 68 – 94% Cefalea 47 – 88% Meningismo 43 – 93% Somnolencia 28 – 69% Dolor abdominal 14 – 23% Convulsiones 14 – 18% CLEV . CLINIC. JOUR. MED. JUNE 2012; (78): 393:400
  • 20. Cuadro clínico Afp 2010; 82 (12): 1491-99 SÍNTOMAS Y SIGNOS EN PACIENTES CON MENINGITIS BACTERIANA Síntoma o signo Frecuencia relativa (%) Cefalea >85 Fiebre >80 Meningismo >80 Alteración del sensorio >75 Vomito 35 Convulsiones 30 Hallazgos neurológicos focales 10 – 35 Papiledema <5CLEV . CLINIC. JOUR. MED. JUNE 2012; (78): 393:400 TRIADA
  • 21. Medicine (Baltimore). 2000;79:360-368 N Engl J Med. 2004;351:1849-1859 493 Fiebre Rigidez de nuca Conciencia 2/3 696 Fiebre Cefalea Rigidez de nuca 44 %95% 2/4 Cefalea, fiebre, rigidez de nuca, conciencia Sensibilidad de 99%
  • 22.
  • 23.
  • 24.
  • 25.
  • 26.
  • 27.
  • 28.
  • 29.
  • 30.
  • 31. American Family Physician Web site at www.aafp.org/afp. Copyright © 2010 American Academy of Family Physicians Clin Infect Dis. 2002;35:46-52. Sensibilidad 5% Kernig 5% Brudzinski 30% rigidez de nuca Ausencia: NO excluye el diagnóstico
  • 32.
  • 33.
  • 34.
  • 35.
  • 36.
  • 37. CLEV . CLINIC. JOUR. MED. JUNE 2012; (78): 393:400 50% 255 3/4 <30 años
  • 38. Meningitis bacteriana CRONICA IATROGENA • ClaraToxqui 24 años casada • Meingitis bacteriana parcialmente tratada • Estuvo hospitalizada a mi cargo por 8 meses en el HE con triple esquema antibiotico. • Hoy curada.
  • 39.
  • 40.
  • 42. Meningitis Bacteriana: Niña Amy • Niña de 3 años • La vieron mas de 15 pediatras por fiebre, por 2 meses hasta que convulsiono • Meningitis, hidrocefalia ependimitis ventriculitis Iatrogenia Muerte • Tiempo de evolucion 6 meses
  • 43.
  • 44.
  • 46. Diagnóstico Afp 2010; 82 (12): 1491-99 HALLAZGOS TÍPICOS DEL LCR EN PACIENTES CON MENINGITIS BACTERIANA Parámetro de LCR Hallazgo típico Presión de apertura 200 – 500 mmH2O Conteo leucocitos 1000 – 5000/mm3 Porcentaje de neutrófilos >80% Proteínas 100 – 500 mg/dl Glucosa <40 mg/dl Proporción LCR/SER glucosa <0.4 Tinción Gram Positivo 60% - 90% Cultivo Positivo 70% - 85% PCR Prometedor CLEV . CLINIC. JOUR. MED. JUNE 2012; (78): 393:400 Inmune, conciencia, trauma, focales, papila 90% 90% 90% 60%
  • 47. ENF INF MICROBIOL 2009; 29 (3): 99-106
  • 48. ENF INF MICROBIOL 2009; 29 (3): 99-106
  • 50. S O S P E C H A M E N I N G Í T I S B A C T E R I A N A Si Inmunocomprometido, historia de enfermedad del SNC, inicio (nuevo) convulsiones, papiledema, alteración de la consciencia, déficit focal neurológico, retardo en realizar PL No Hemocultivo y PL CITOQUIMICO Dexametasona + terapia AMB empírica LCR hallazgos para MB TG de LCR positivo Realizar PL TAC cráneo negativa Si Hemocultivo inmediato Dexametasona + terapia AMB empírica Dexametasona + terapia AMB ESPECÍFICA No Si CLEV . CLINIC. JOUR. MED. JUNE 2012; (78):
  • 51. Diagnóstico, tratamiento y prevención de la meningitis aguda bacteriana adquirida en la comunidad en pacientes adultos inmunocompetentes, México: Secretaría de Salud, 2010
  • 52.
  • 54.
  • 55. Clin Infect Dis. 2004;39:1267-1284 TERAPIA ANTIMICROBIANA PARA MENINGITIS BACTERIANA MICROORGANISMO TERAPIA ANTIMICROBIANA Haemophilus influnzae tipo B Cefalosporina 3ra Neisseria Meningitidis Cefalosporina 3ra Streptococcus Pneumoniae Cefalosporina 3ra + Vancomicina Listeria Monocytogenes Ampicilina o Penicilina G Streptococcus Agalactiae Ampicilina o Penicilina G Escherichia Coli Cefalosporina 3ra CLEV . CLINIC. JOUR. MED. JUNE 2012; (78): 393:400
  • 56. Clin Infect Dis. 2004;39:1267-1284 TERAPIA EMPÍRICA PARA MENINGITIS FACTOR PREDISPONENTE TERAPIA ANTIMICROBIANA Edad <1 mes Ampicilina + cefotaxima; o Ampicilina + aminoglucocido 1 a 23 meses Vancomicina + cefalosporina 3ra 2 – 50 años Vancomicina + cefalosporina 3ra >50 años Vancomicina + ampicilina + cefalosporina 3ra Inmunocompromiso Vancomicina + ampicilina + cefepime o meropenem Fractura base cráneo Vancomicina + cefalosporina 3ra Trauma / neurocirugía Vancomicina + ceftazidima, cefepime o meropenem CLEV . CLINIC. JOUR. MED. JUNE 2012; (78): 393:400
  • 57. Clin Infect Dis. 2004;39:1267-1284 CLEV . CLINIC. JOUR. MED. JUNE 2012; (78): 393:400 TERAPIA ANTIMICROBIANA ESPECIFICA PARA MB MICROORGANISMO TERAPIA ESTÁNDAR TERAPIA ALTERNATIVA Streptococcus P. MIC <0.1ng/ml 0.1 – 1 ng/ml >2 ng/ml Ceftriaxona o Cefotaxima >1 ng/ml Penicilina G / Ampicilina Ceftriaxona /Cefotaxima Vancomicina + Ceftriaxona o Cefotaxima Vancomicina + ceftriaxona o cefotaxima Ceftriaxona /cefotaxima Meropenem/Cefepime Ceftriaxona o cefotaxima + fluoroquinolona Fluoroquinolonas Neisseria Meningitidis Pen. MIC <0.1 ng/ml 0.1 – 1 ng/ml Penicilina G o Ampicilina Ceftriaxona, cefotaxima Ceftriaxona, cefotaxima, cloranfenicol Cloranfenicol, Fluoroquinolonas, meropenem Haemophilus Influnzae B-lactamio negativo Ampicilina Ceftriaxona, cefotaxima Ceftriaxona, cefotaxima, cefepime, cloranfenicol, aztreonam,
  • 58. TERAPIA ANTIMICROBIANA ESPECIFICA PARA MB MICROORGANISMO TERAPIA ESTÁNDAR TERAPIA ALTERNATIVA Enterobacteriaceae Ceftriaxona, cefotaxima Aztreonam, fluoroquinolonas, TPM/SMX, meropenem, ampicilina Psudomonas aeruginosa Ceftazidima o cefepime Aztreonam, fluoroquinolona, meropenem Listeria monocytogenes Ampicilina o penicilina G TMP/SMX Streptococcus agalactiae Ampicilina o penicilina G Ceftriaxona, cefotaxima Staphylococcus aureus Meticilino sensible Meticilino resistente Nafcilina o axacilina Vancomicina Vancomicina, meropenem, linezolid TMP/SMX, linezolid Staphylococcus epidermidis Vancomicina Linezolid CLIN INFECT DIS. 2004;39:1267-1284 CLEV . CLINIC. JOUR. MED. JUNE 2012; (78): 393:400
  • 59. Clin Infect Dis. 2004;39:1267-1284 DOSIS RECOMENDADAS DE ANTIMICROBIANOS AGENTE ANTIMICROBIANO DOSIS DIARIA TOTAL INTERVALO (HRS) Ampicilina 12 g 4 Aztreonam 6 - 8 g 6 - 8 Cefepime 6 g 8 Cefotaxima 8 – 12 g 4 -6 Ceftazidima 6 g 8 Ceftriaxona 4 g 12 – 24 Cloranfenicol 4 – 6 g 6 Ciprofloxacino 800 – 1200 mg 8 – 12 hrs Doxiciclina 200 – 400 mg 12 Meropenem 6 g 8 Moxifloxacino 400 mg 24 Penicilina G 24 millones U 4 Rifampicina 600 mg 24 TMP/SMX 10 – 20 mg/kg 8 Vancomicina 30 – 60 mg/kg 8 - 12 CLEV . CLINIC. JOUR. MED. JUNE 2012; (78): 393:
  • 60. TERAPIA ADYUVANTE Dexametasone 0.15 mg/kg •IV c/ 6 hrs por 4 dias. N Engl J Med 2007; 357:2507-2509 IL-1 / TNF - mRNA Disminuye resistencia a la reabsorción del LCR Estabiliza BHE
  • 61. JUSTIFICACIÓN 2004 Cochrane meta-análisis 26 ECA • 234 Pneumococcal meningitis • 232 Meningococcal meningitis 466 adultos - meningitis bacteriana • 12% VS 22% Reducción en muerte Lancet Infect Dis 2004; 4:139–143.
  • 62. Lancet Neurol 2010; 9:254–263 18% vs 20% P = .18
  • 63. Diagnóstico, tratamiento y prevención de la meningitis aguda bacteriana adquirida en la comunidad en pacientes adultos inmunocompetentes, México: Secretaría de Salud, 2010
  • 65.
  • 66.
  • 67.
  • 68.
  • 69.
  • 70.