El documento presenta información sobre la 4ta Jornada Departamental de Actualización en Ginecología. Incluye temas como el impacto del cáncer de cuello uterino, tipos de vacunas contra el HPV, test de HPV, sus tipos y uso clínico. Se analizan datos sobre la incidencia y mortalidad del cáncer de cuello uterino a nivel mundial y en Bolivia. También se revisa la prevalencia de HPV en diferentes estudios realizados en Bolivia y el mundo.

1. 4TA JORNADA DEPARTAMENTAL DE ACTUALIZACIÓN EN GINECOLOGÍA
Dr. Igor Pardo Zapata
Unidad de Colposcopia y P.T.G.I. del Hospital de la Mujer
Universidad Mayor de San Andrés
TEST DE PVH

2. Temario
• Impacto del cáncer de cuello uterino
• HPV en el mundo
• Tipos de vacunas
• Protección cruzada
• Inmunogenicidad
• Seguridad
• Test de HPV
• Tipos
• Uso clínico
• Conclusiones

3. Fuente: http://globocan.iarc.fr/ Globocan, ultimo ingreso: 3 de julio 2016
GLOBOCAN 2015
Incidencia estimada por países - cáncer de cuello uterino

4. Fuente: http://globocan.iarc.fr/ Globocan, ultimo ingreso: 3 de julio 2016
GLOBOCAN 2015
Mortalidad estimada por países - cáncer de cuello uterino

5. 5
Comparación de las dos localizaciones más frecuente de cáncer en mujeres -2012
Taller de Cáncer. Registro Nacional de Cáncer. Julio 2013 .
Tasa Cruda Tasa estandarizada Tasa truncada 35-64 años
Cáncer de cuello uterino 77,40 94,83 219,55
Cáncer de mama 59,70 71,04 146,99
GLOBOCAN 2012
2019 nuevos
845 muertes
Incidencia estandarizada 47,7
Mortalidad 21,0
Bolivia

6. Cobertura de pruebas citológicas reportadas. Bolivia 1999-2015
3.4
4.2
9.1
9.7
9.2
9.9
11.6
13.6 13.8
14.1
12.4
12.7
13 13.2
15.7
16
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Año 1999Año 2001Año 2002Año 2003Año 2004Año 2005Año 2006Año 2007Año 2008Año 2009Año 2010Año 2011Año 2012Año 2013Año 2014Año 2015
Elaboración propia en base a información del SNIS
Porcentaje
https://www.minsalud.gob.bo/

7. Cáncer 0.5 millones
10 millones
Lesiones Alto Grado
30 millones
Lesiones Bajo Grado
30 millones
Verrugas Genitales
300 millones
Infecciones por PVH
sin anormalidades citológicas
Atribuidos a tipos de HPV AR
Atribuidos a tipos de HPV BR
Incidencia anual de HPV y condiciones
asociadas
Organización Mundial de la Salud; 2003:1-74

8. Muñoz et al Vaccine 2006
10 %
Cancer Cavidad Oral y
Laringea
25 %Cancer Faringe
40 %Cancer Pene
40 %Cancer Vulvar
91–94 %Cancer Vaginal
100 %Cancer Cervical
Porcentajes de diferentes localizaciones de cáncer asociados
al HPV
88–94 %Cancer Anal

9. Dentro de 1 año 1-5 años Hasta décadas
Infección
Inicial
VPH
Infección
Persistente
NIC
2/3
Cancer
Cervical
NIC 1
Aclaramiento de la Infection VPH
Historia natural de la infección por VPH
COFACTORES
DE
ADQUISICIÓN
COFACTORES
DE
PROGRESIÓN
(VIRALES)
COFACTORES DE
REGRESIÓN
(VIRALES, GENÉTICOS Y
MEDIO AMBIENTALES)
COFACTORES
INVASIÓN
RELACIONES
SEXUALES
18 20 30 40 50 Años

10. 15 30 45
años
Incidencia Cuello
Normal
Infección
PVH
Persistencia
Progresión Pre-Neoplasicas
Regresión
Invasión
Cáncer
Historia natural de la infección por HPV y Cáncer cervico-uterino
HPV
Pre neoplásicas
Cáncer
Elaboración propia

11. Prevalencia de HPV por edadPREVALENCIAHPV%
Grupos de Edad
Elaboración propia en base a:Sanjose et al., Lancet Oncol, 2010

12. Collins et al. Brit J Obstet Gynecol 2002;109: 96 to 98
Tiempo entre la primera relación sexual (meses)
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Detección de PVH cervical
Detección de PVH en mujeres desde la
primera relación sexual

13. Estadísticas Globales del VPH :
Riesgo de Infección Durante
Toda la Vida
Según los Centros para el Control de Enfermedades de
los EE.UU., el riesgo durante toda la vida para los
hombres y mujeres sexualmente activo(a)s es por lo
menos 50%.1,*
630 millones de personas infectadas.
* La mayor parte de las infecciones por VPH desaparecen debido a la respuesta
inmune mediada por células natural del cuerpo2,3.
1. Centers for Disease Control and Prevention. Rockville, Md: CDC National Prevention Information Network; 2004. 2. Meijer CJLM,
Helmerhorst TJM, Rozendaal L, et al. Histopathology. 1998;33:83–86. 3. Schiffman M, Kjaer SK. J Natl Cancer Inst Monogr.
2003;31:14–19.

14. Prevalencia Global del PVH en Mujeres: Estudios
Basados en Poblaciones: IARC*
16.6%
Concordia, Argentina3
28.3%
Ibadan, Nigeria6
3.0%
Barcelona, España5
3.9%; 9.1%
Songkla y
Lampang, Tailandia8
14.0%
Santiago, Chile4
14.5%
Estado Morelos, México1
16.9%
Tamil Nadu, India7
10.4%
Busan, Corea del Sur9
10.9%; 2.0%
Ho Chi Minh City
y Hanoi, Vietnam10
*IARC = Agencia Internacional para la Investigación del Ca
1. Lazcano-Ponce E, Herrero R, Muñoz N, et al. Int J Cancer. 2001;91:412–420. 2. Molano M, Posso H, Weiderpass E, et al. Br J Cancer. 2002;87:324–333. 3. Matos E, Loria D,
Amestoy GM, et al. Sex Transm Dis. 2003;30:593–599. 4. Ferreccio C, Prado RB, Luzoro AV, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004;13:2271–2276. 5. de Sanjosé S,
Almirall R, Lloveras B, et al. Sex Transm Dis. 2003;30:788–793. 6. Thomas JO, Herrero R, Omigbodun AA, et al. Br J Cancer. 2004;90:638–645. 7. Franceschi S, Rajkumar R,
Snijders PJ, et al. Br J Cancer. 2005;92:601–606. 8. Sukvirach S, Smith JS, Tunsakul S, et al. J Infect Dis. 2003;187:1246–1256. 9. Shin HR, Lee DH, Herrero R, et al. Int J
Cancer. 2003;103:413–421. 10. Anh PT, Hieu NT, Herrero R, et al. Int J Cancer. 2003;104:213–220.
14.8%
Bogotá, Colombia2
15.4 %
La Paz

15. Cual es la Clasificación Epidemiológica de los tipos de
VPH
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52,
56, 58, 59, 68, 73, 82
26, 53, 66
6, 11, 40, 42, 43, 44, 54,
61, 70, 72, 81, CP6108
ALTO RIESGO ESTABLECIDO
ALTO RIESGO PROBABLE
BAJO RIESGO PROBABLE
Muñoz Nubia et al., N Eng J Med. 2003

16. 2%
10 %
40 %
100 %
TRATAMIENTO
COLPOSCOPIA
16
POSITIVO
ASCUS
16 +
VPH
POSITIVO
POBLACION
EN RIIESGO
CCV - VPH
NEGATIVO
ASCUS
OTTROS+
16 -
OTROS +
16 -
EVALUACION CON TRIAGE 16/18 RIESGO A 5 AÑOS
ESTUDIO ATHENA
RIESGO A
2 AÑOS
NIC 2 >
13,6%
31,5%
1,2%
0,8%
6,1%
8,6%
4,6%
100 %
40%
10%
2%
Con autorizacion del Dr. Jairo Bonilla.

17. 0
5
10
15
20
25
0 4.5 15 27 39 51 63 75 87 99 111 119
16
18
hr Other
Neg
Khan MJ, et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1072-1079.
RIESGO A 10 AÑOS DE DESARROLLAR NIC 3+
EN MUJERES > 30 AÑOS CON CITOLOGIA NORMAL
%dedesarrollarCIN3+
Meses de seguimiento

18. Prevalencia de subtipos PVH en diferentes regiones
Clifford GM y col. Br J Cancer. 2003

19. Prevalencia de tipos de PVH en cáncer
cervico-uterino
75%
82%
95%

20. TIPOS MÁS FRECUENTES DE PVH DE ALTO RIESGO
ESTUDIOS EN BOLIVIA
TIPOS AUTOR PRINCIPAL
16 Y 31 Bosch X y colaboradores
31 Y 58 Lema C y colaboradores (Amazonia)
16 y 18 Rodriguez P y colaboradores ( Cochabamba)
16 y 18 Soria M y colaboradores (La Paz)
16 y 31 Teran Carolina (ciudad de Sucre y Santa Cruz)
51 y 16 Teran Carolina (ciudad de La Paz)
16 y 68 Esquivias J y colaboradores (ciudad de Santa Cruz)
[1] Bosch X y colaboradores Prevalencia mundial de la infeccuión por PVH. JNatl Cancer Inst 87;1995
[2] Lema C et al Human papiloma virus infection among Bolivian amazonian J Cancer Prev en http ://www.apocp.org
[3] Rodriguez P y colaboradores Prevalencia y caracterización genotípica del virus del papiloma humano en mujeres en áreas rurales y urbanas de Cochabamba. En: http ://www. Colloque.ird.fr
[4] Comunicación personal
[5] Teran C: Evidencia científica para el diseño de una política de introducción de las vacunas contra el VPH en la población femenina de Bolivia. Universidad Andina Simon Bolivar 2014
[6] Comunicación personal.

21. PREVALENCIA DE INFECCIÓN POR PVH EN ESTUDIOS EN
BOLIVIA
PORCENTAJE LUGAR AUTOR
18,1 Sucre Terán Carolina
19,6 La Paz Terán Carolina
14,7 Santa Cruz Terán Carolina
17,7 Promedio Terán Carolina
15,4 La Paz Soria y colaboradores
16 LATINOAMERICA Carreras y colaboradores
13 MUNDO Carreras y colaboradores
[1] Bosch X y colaboradores Prevalencia mundial de la infeccuión por PVH. JNatl Cancer Inst 87;1995
[2] Lema C et al Human papiloma virus infection among Bolivian amazonian J Cancer Prev en http ://www.apocp.org
[3] Rodriguez P y colaboradores Prevalencia y caracterización genotípica del virus del papiloma humano en mujeres en áreas rurales y urbanas de Cochabamba. En: http ://www. Colloque.ird.fr
[4] Comunicación personal
[5] Teran C: Evidencia científica para el diseño de una política de introducción de las vacunas contra el VPH en la población femenina de Bolivia. Universidad Andina Simon Bolivar 2014
[6] Comunicación personal.

22. Historia Natural desde la Infección por VPH
hasta el Ca de Cuello Uterino1
*LSIL = lesión intraepitelial escamosa de bajo grado
**HSIL = lesión intraepitelial escamosa de alto grado
1. Adaptado de Baseman JG, Koutsky LA. J Clin Virol. 2005;32S:S16-S24, con autorización de Elsevier.
Mediana de
Edad del
Evento:
5 años 10 años 15 – 20 años 40 a 50
Infección de cuello uterino
por VPH oncogénico LSIL & HSIL
HSIL
Ca de Cuello Uterino
LSIL
Cambios Celulares No Detectados
*
**

23. 0
5
10
15
20
25
30
< 25 25-34 35-44 45-54 > 54 EDAD
AMÉRICA - N
AMÉRICA - CS
EUROPA
América - CS
América - N
Europa
Prevalencia de VPH por Edad en Mujeres con
Citología Normal

24. Test de PVH
En general, la presencia del virus se
puede determinar:
1. Indirecta
 Citología
 Colposcopia
2. Directa
 Serológicas
 Moleculares
A representation of the Papilloma Virus(HPV) based on an electronic microscope magnification

25. Test de PVH
1. Los que (utilizan) y reportan un “pool” de
subtipos AR PVH
2. Los que reportan la presencia de 16 y 18
PVH se puede encontrar:
• Via ADN
• Via RNA
• Via Cellular Markers de PVH

26. Test de PVH
 Variedad de pruebas comerciales

27. Algunos ejemplos de tipos de test de PVH
Nombre Molecula diana Aprobación VPH objetivo Genotipado
Pruebas de ADN del
VPH con la tecnología
de hybridización
CARE VPH Genoma completo CE 13 AR NO
CERVISTA L1 FDA/CE 13 AR Parcial 16 y 18
CH2 Genoma completo FDA/CE 13 AR No
Pruebas de ADN del
VPH con la tecnología
PCR
AMPLICOR L1 CE 13 AR NO
CLART L1 CE 13 AR 22 BR Si
INFINITI HPV E1 CE 13 AR 13 BR SI
LINEAR ARRAY L1 CE 13 AR 24 BR SI
PAPILLOCHECK E1 CE 13 AR 11 BR SI
Pruebas de ADN del
VPH BASADAS EN
ARN
NUCLI SENSEASY Q
HPV
APTIMA
ARN m E6/E7 CE TIPOS 16, 18, 31, 33 Y
45
SI
Pruebas de
biomarcadores VPH
E6 PROTEIN E6 - TIPOS 16, 18 Y 45 -
CIN TEC PLUS P 16 /Ki- 67 CE - -
CITOACTIV L1 - - -

28.  Tamizaje primario
 Cotesting con citología
 Citología con triaje por prueba VPH
 Tamizaje VPH con triaje por citología
 Tamizaje VPH con triaje por nuevos
biomarcadores
 Prueba VPH utilizada como una prueba de
curación de las lesiones NIC II-NIC III
Test de PVH

29. Test de PVH
 Tipo de test
 Población/muestra
 Tipo de lesión
 Calidad de material biológico

30. Test de PVH
¿Cual es el reto del tamizaje de las lesiones
precursoras de cáncer de cuello uterino?
Resultado (-) corresponda a una mujer sana.
Disminuimos los costos de los programas.
Costo efectivos
Aumenta el intervalo de tamizaje

31. Test de PVH
ASCUS
5-17%
LIE AG
32.5%
16

32. Test de PVH
Pap
61%
18-94
< 35 años 35-49 años > 50 años
48% 55% 79%
Puig-Tintoré LM. Utilizacion del test de VPH en el cribado primario del cancer de cervix. XVIII Congreso de la AEPCC. Granada 2006.

33. Test de PVH
Test HPV (-)
Pap (-)
98%
No progresa a lesión invasora

34. Screening: Pap vs. HPV DNA
• Subjetivo, poco reproducible
• Control de calidad difícil de
implementar
• < sensibilidad (53%)*
• < valor predictivo negativo
• Necesidad de screenings
frecuentes
• < valor predictivo positivo (según
grupo etario)
• > valor predictivo positivo
• Accesible y barato • Poco accesible y costoso
• Permitiría alargar los intervalos de
screening
• > valor predictivo negativo
• > sensibilidad (96.1%)*
• Control de calidad fácil de
implementar
• Muy reproducible y objetivo
* Cuzick et al. Int J Cancer 2006

35. Técnicas de detección de HPV DNA
HPV no se propaga en cultivo celular convencional: no se pueden
aplicar las técnicas virológicas tradicionales
1 Captura híbrida
2 PCR

36. Captura híbrida
 Único test comercial aprobado por FDA
(1988)
 Muestras: hisopado o cepillado cervical
 Mezcla de sondas A (HPV de bajo riesgo) y
B (HPV de alto riesgo)
 Ventajas:
 No requiere amplificación viral (menor
contaminación cruzada)
 Robusto y reproducible
 Desventajas:
 Menos sensible que la PCR
 Caro
 Positividad cruzada
QIAGEN Hybrid Capture®

37. Captura híbrida 2
 AR: 16-18-31-33-35-39-45-51-52-56-59-68
 BR: 6-11-42-43-44
 Híbridos ADN-ARN “capturadas” sobre superficie que tiene Ac (conjugadas con
fosfatasa alcalina) detectada por sustrato quimioluminicente de dioxetano.
Produce una señal amplificada de 3. 000. Medida por luminometro.
HPV
(-)
Repetir en 3
años
HPV
(+)
Pap (-)
Repetir en 1
años
HPV
(+)
Pap (+)
Colposcopia

38. Adaptado de González J. XVII Curso Anual de Diagnóstico Virológico Rápido 2008. INEI- ANLIS Dr Carlos G. Malbrán
PCR
 Muestras: células o tejidos frescos o fijados
 Primers consenso dirigidos a una
región altamente conservada del gen
L1
 Permite detectar todos los tipos de
HPV mucosotrópicos
Posiciones
nucleotídicas
717069046764672266466582
MY11
PGMY11
MY09
PGMY09
GP5+ GP6+SPF2SPF1

39. : análisisdel amplificado
RFLP
Dot Blot
Secuenciación
PCR tipo específica
PCR

40. PCR
 Carga viral
 Nuevos tipos
 Infección productiva
 Estado latencia- estado episomal

41. PCR vs HC 2
Sensibilidad 87% 92%
Especificidad 55% 51%
PCR HC2
Índice de
Kappa
Técnica
AMPLICOR
Colposcopia
Pap (-)
98%
CONCORDANCIA

42. En casos de duda o discordancia cito-
histo-colposcópica
Detección de infección persistente por HPV
de alto riesgo
Seguimiento para detectar fallo terapéutico
o recurrencia
Detección de tipos de alto riesgo como
screening en > 30 años (recomendación
IARC/WHO, ACOG )
Picconi A. XVII Curso Anual de Diagnóstico Virológico Rápido 2008. INEI- ANLIS Dr Carlos G. Malbrán
Definición de riesgo de patología cervical
significativa
: valor clínico
Test de PVH

43. Tamizaje VPH con triaje por nuevos
biomarcadores de transformación asociada con
el VPH
 Puede identificar infecciones por VPH que ya han provocado lesiones NIC 2/3
 Estos marcadores son más frecuentes en las NIC 3 que en las infecciones
agudas.
 Marcadores del aumento de la expresión de oncogenes VPH: proteínas o ARNm
del oncogén VPH.
 Marcadores del aumento de la proliferación celular: Ki 67, MCM2, TOP2a, p16
 Marcadores de la inestabilidad cromosómica: ganancia del brazo cromosómico
3q; integración del ADN del VPH.
 IHQ para la sobreexpresión de p16 es el biomarcador el más prometedor para el
triaje.
 La sobreexpresión de p16 está asociada con la alteración del ciclo celular del
retinoblastoma por el VPH E7.
 IHQ para p16 puede utilizar triaje de mujeres positivas al VPH, si el coste
habitual es bajo.

44. Incorporación del Test HPV
al flujograma de atención

45. LIE-BG
Anterior Pap
ASCUS-LIEBG
Co-TEST VPH
12 meses
-
Co-TEST VPH
En 3 años
TAMIZAJE
DE RUTINA
≥ ASC
O
VPH(+)
COLPOSCOPIA
NIC II – NIC III
De
acuerdo a
Normas
LIE-BG
Persiste 2
años tratar o
seguimiento

46. LIE-BG
Anterior Pap
ASC-H - LIEAG
Co-TEST VPH
12 meses
-
Co-TEST VPH
En 3 años
VPH (+)
Cualquier AN
citológica
COLPOSCOPIA
LIE-AG
CONO ASA LEEP
DIAGNOSTICO

47. LIE-AG
COLPOSCOPIA
NO SATISFACTORIA
ESCISIÓN
ABLACIÓN ZT
Co-TEST VPH
12-24 meses
(-)DOS
VECES
Co-TEST VPH
En 3 añosTAMIZAJE
DE RUTINA
Cualquier
PRUEBA
ANORMAL
COLPOSCOPIA
CON LEC
NIC II - III recidivante
LEC NIC II
CONO ASA LEEP
DIAGNOSTICO

48. LIE-AG
Menores de 30 años
PAP
COLPOSCOPIA
Cada 6 meses por 1 año
-
Co-TEST VPH
12 meses
-
Co-TEST VPH
En 3 años
ESCISIÓN
ABLACIÓN ZT
Cualquier AN
Impresión colposcopica
empeora o
Pap persiste ALTO
GRADO 1 año
COLPOSCOPIA
BIOPSIA
Persiste NIC
II-III
TRATAMIENTO

49. Pap (-)
Test PVH (+)
Mayores de 30 años
Co-TEST VPH
12 meses
-
Co-TEST VPH
En 3 años
≥ ASC
O
VPH(+)
COLPOSCOPIA
De
acuerdo a
Normas
TEST VPH
Genotipificación
VPH 16-18 VPH 16-18 (-)
Co-TEST VPH
12 meses

50. Conclusiones iii
 Depende de la indicación de su uso
 Más sensible que la prueba de Pap para detectar las NIC III
 Una prueba VPH negativa proporciona la seguridad de no desarrollar NIC III o + durante
los próximos 5-10 años
 La prueba VPH tras el tratamiento de las NIC puede identificar mujeres con riesgo de
recurrencia.
 Un tratamiento exitoso de las NIC conduce a menudo a un VPH negativo.
 Recomendación de su uso:
• ASCUS
• LIE BG persistente (post menopausicas)
• Control post tratamiento
NO UTILIZAR EN MENORES DE 30 AÑOS
NO DETERMINA CONDUCTA POR SI SOLA

52. 1. Burchell AN, Winer RL, De Sanjosé S, Franco E. Epidemiology and transmission dynamics of genital HPV infection. Vaccine 2006; 24(Supl 3): S3/52 –
61.
2. Baseman JG, Koutsky L.A. The Epidemiology of Human Papillomavirus Infections. J Clin Virol 2005 Suppl 1:S16-24.
3. Zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nat Res Cancer 2002; 2: 342 – 50
4. Muñoz, N, Castellsagué X, Berrington de González A, Gissmann L. HPV in the etiology of human cancer. Vaccine 2006; 24(Supl3): S3/1 - 10.
5. Bosch FX, Lorincz A, Muñoz N, Meijer CJL, Shah KV. The casual relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol. 2002; 55:
244 – 65.
6. Puig Tintoré LM, Cortés J, Castellsagué X, Torné A et al.Prevención del cáncer de cuello uterino ante la vacunación frente al virus del papiloma humano.
Prog Obstet Gynecol 2006; 49 Supl 2: 5 – 62
7. Naucler. Human papillomavirus and Papanicolaou tests to screen for cervical cancer. N Engl J Med 2007; 357: 1589 - 7.
8. Puig Tintoré LM, de Sanjosé S, Méndez C, Cortés J. et al. Prevención Secundaria: Situación actual del cribado del cáncer de cuello uterino en España.
En De Sanjosé y García Eds: Virus del Papiloma Humano y Cáncer: Epidemiología y Prevención. 4ª Monografía de la Sociedad Española de
Epidemiología. 2006
9. FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med 2007; 356:1915-27.
10. Ault KA, Future II Study Group. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade
2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomized clinical trials. Lancet 2007;369: 1861-8.
11. Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, et al. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-likeparticle vaccine against infection with human
papillomavirus types 16 and 18 in young women: an iterim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2007;369:2 161-70.
12. http://www.cdc.gov/vaccinesafety/vaers/gardasil.htm
13. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/
14. BloodVaccinesandOtherBiologics/VaccinesandRelatedBiologicalProductsAdvisoryCommittee/UCM 181371 .pdf
15. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Syncope after vaccination—Estados Unidos, enero del 2005-julio del 2007. MMWR Morb Mortal
Wkly Rep. 2008;57:457-60.
16. http://www.cdc.gov/vaccines/recs/acip/downloads/mtg-slides-oct08/ 1 2-3-hpv.pdf
Bibliografía adicional

53. MUCHAS
GRACIAS