Disertación para participar como invitado en la 4ta Jornada de Actualización en Ginecología de la Caja Petrolera de Salud.

1. 4TA JORNADA DEPARTAMENTAL DE ACTUALIZACIÓN EN GINECOLOGÍA
Dr. Igor Pardo Zapata
Unidad de Colposcopia y P.T.G.I. del Hospital de la Mujer
Universidad Mayor de San Andrés
VACUNA
contra
VIRUS DEL
PAPILOMAHUMANO

2. Temario
• Impacto del cáncer de cuello uterino
• HPV en el mundo
• Tipos de vacunas
• Protección cruzada
• Inmunogenicidad
• Seguridad
• Test de HPV
• Tipos
• Uso clínico
• Conclusiones

3. Fuente: http://globocan.iarc.fr/ Globocan, ultimo ingreso: 3 de julio 2016
GLOBOCAN 2015
Incidencia estimada por países - cáncer de cuello uterino

4. Fuente: http://globocan.iarc.fr/ Globocan, ultimo ingreso: 3 de julio 2016
GLOBOCAN 2015
Mortalidad estimada por países - cáncer de cuello uterino

5. 5
Comparación de las dos localizaciones más frecuente de cáncer en mujeres -2012
Taller de Cáncer. Registro Nacional de Cáncer. Julio 2013 .
Tasa Cruda Tasa estandarizada Tasa truncada 35-64 años
Cáncer de cuello uterino 77,40 94,83 219,55
Cáncer de mama 59,70 71,04 146,99
GLOBOCAN 2012
2019 nuevos
845 muertes
Incidencia estandarizada 47,7
Mortalidad 21,0
Bolivia

6. Cobertura de pruebas citológicas reportadas. Bolivia 1999-2015
3.4
4.2
9.1
9.7
9.2
9.9
11.6
13.6 13.8
14.1
12.4
12.7
13 13.2
15.7
16
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Año 1999Año 2001Año 2002Año 2003Año 2004Año 2005Año 2006Año 2007Año 2008Año 2009Año 2010Año 2011Año 2012Año 2013Año 2014Año 2015
Elaboración propia en base a información del SNIS
Porcentaje
https://www.minsalud.gob.bo/

7. Cáncer 0.5 millones
10 millones
Lesiones Alto Grado
30 millones
Lesiones Bajo Grado
30 millones
Verrugas Genitales
300 millones
Infecciones por PVH
sin anormalidades citológicas
Atribuidos a tipos de HPV AR
Atribuidos a tipos de HPV BR
Incidencia anual de HPV y condiciones
asociadas
Organización Mundial de la Salud; 2003:1-74

8. Muñoz et al Vaccine 2006
10 %
Cancer Cavidad Oral y
Laringea
25 %Cancer Faringe
40 %Cancer Pene
40 %Cancer Vulvar
91–94 %Cancer Vaginal
100 %Cancer Cervical
Porcentajes de diferentes localizaciones de cáncer asociados
al HPV
88–94 %Cancer Anal

9. Dentro de 1 año 1-5 años Hasta décadas
Infección
Inicial
VPH
Infección
Persistente
NIC
2/3
Cancer
Cervical
NIC 1
Aclaramiento de la Infection VPH
Historia natural de la infección por VPH
COFACTORES
DE
ADQUISICIÓN
COFACTORES
DE
PROGRESIÓN
(VIRALES)
COFACTORES DE
REGRESIÓN
(VIRALES, GENÉTICOS Y
MEDIO AMBIENTALES)
COFACTORES
INVASIÓN
RELACIONES
SEXUALES
18 20 30 40 50 Años

10. 15 30 45
años
Incidencia Cuello
Normal
Infección
PVH
Persistencia
Progresión Pre-Neoplasicas
Regresión
Invasión
Cáncer
Historia natural de la infección por HPV y Cáncer cervico-uterino
HPV
Pre neoplásicas
Cáncer
Elaboración propia

11. Prevalencia de HPV por edadPREVALENCIAHPV%
Grupos de Edad
Elaboración propia en base a:Sanjose et al., Lancet Oncol, 2010

12. Collins et al. Brit J Obstet Gynecol 2002;109: 96 to 98
Tiempo entre la primera relación sexual (meses)
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Detección de PVH cervical
Detección de PVH en mujeres desde la
primera relación sexual

13. Estadísticas Globales del VPH :
Riesgo de Infección Durante
Toda la Vida
Según los Centros para el Control de Enfermedades de
los EE.UU., el riesgo durante toda la vida para los
hombres y mujeres sexualmente activo(a)s es por lo
menos 50%.1,*
630 millones de personas infectadas.
* La mayor parte de las infecciones por VPH desaparecen debido a la respuesta
inmune mediada por células natural del cuerpo2,3.
1. Centers for Disease Control and Prevention. Rockville, Md: CDC National Prevention Information Network; 2004. 2. Meijer CJLM,
Helmerhorst TJM, Rozendaal L, et al. Histopathology. 1998;33:83–86. 3. Schiffman M, Kjaer SK. J Natl Cancer Inst Monogr.
2003;31:14–19.

14. Prevalencia Global del PVH en Mujeres: Estudios
Basados en Poblaciones: IARC*
16.6%
Concordia, Argentina3
28.3%
Ibadan, Nigeria6
3.0%
Barcelona, España5
3.9%; 9.1%
Songkla y
Lampang, Tailandia8
14.0%
Santiago, Chile4
14.5%
Estado Morelos, México1
16.9%
Tamil Nadu, India7
10.4%
Busan, Corea del Sur9
10.9%; 2.0%
Ho Chi Minh City
y Hanoi, Vietnam10
*IARC = Agencia Internacional para la Investigación del Ca
1. Lazcano-Ponce E, Herrero R, Muñoz N, et al. Int J Cancer. 2001;91:412–420. 2. Molano M, Posso H, Weiderpass E, et al. Br J Cancer. 2002;87:324–333. 3. Matos E, Loria D,
Amestoy GM, et al. Sex Transm Dis. 2003;30:593–599. 4. Ferreccio C, Prado RB, Luzoro AV, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004;13:2271–2276. 5. de Sanjosé S,
Almirall R, Lloveras B, et al. Sex Transm Dis. 2003;30:788–793. 6. Thomas JO, Herrero R, Omigbodun AA, et al. Br J Cancer. 2004;90:638–645. 7. Franceschi S, Rajkumar R,
Snijders PJ, et al. Br J Cancer. 2005;92:601–606. 8. Sukvirach S, Smith JS, Tunsakul S, et al. J Infect Dis. 2003;187:1246–1256. 9. Shin HR, Lee DH, Herrero R, et al. Int J
Cancer. 2003;103:413–421. 10. Anh PT, Hieu NT, Herrero R, et al. Int J Cancer. 2003;104:213–220.
14.8%
Bogotá, Colombia2
15.4 %
La Paz

15. Cual es la Clasificación Epidemiológica de los tipos de
VPH
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52,
56, 58, 59, 68, 73, 82
26, 53, 66
6, 11, 40, 42, 43, 44, 54,
61, 70, 72, 81, CP6108
ALTO RIESGO ESTABLECIDO
ALTO RIESGO PROBABLE
BAJO RIESGO PROBABLE
Muñoz Nubia et al., N Eng J Med. 2003

16. 2%
10 %
40 %
100 %
TRATAMIENTO
COLPOSCOPIA
16
POSITIVO
ASCUS
16 +
VPH
POSITIVO
POBLACION
EN RIIESGO
CCV - VPH
NEGATIVO
ASCUS
OTTROS+
16 -
OTROS +
16 -
EVALUACION CON TRIAGE 16/18 RIESGO A 5 AÑOS
ESTUDIO ATHENA
RIESGO A
2 AÑOS
NIC 2 >
13,6%
31,5%
1,2%
0,8%
6,1%
8,6%
4,6%
100 %
40%
10%
2%
Con autorizacion del Dr. Jairo Bonilla.

17. 0
5
10
15
20
25
0 4.5 15 27 39 51 63 75 87 99 111 119
16
18
hr Other
Neg
Khan MJ, et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1072-1079.
RIESGO A 10 AÑOS DE DESARROLLAR NIC 3+
EN MUJERES > 30 AÑOS CON CITOLOGIA NORMAL
%dedesarrollarCIN3+
Meses de seguimiento

18. Prevalencia de subtipos PVH en diferentes regiones
Clifford GM y col. Br J Cancer. 2003

19. Prevalencia de tipos de PVH en cáncer
cervico-uterino
75%
82%
95%

20. TIPOS MÁS FRECUENTES DE PVH DE ALTO RIESGO
ESTUDIOS EN BOLIVIA
TIPOS AUTOR PRINCIPAL
16 Y 31 Bosch X y colaboradores
31 Y 58 Lema C y colaboradores (Amazonia)
16 y 18 Rodriguez P y colaboradores ( Cochabamba)
16 y 18 Soria M y colaboradores (La Paz)
16 y 31 Teran Carolina (ciudad de Sucre y Santa Cruz)
51 y 16 Teran Carolina (ciudad de La Paz)
16 y 68 Esquivias J y colaboradores (ciudad de Santa Cruz)
[1] Bosch X y colaboradores Prevalencia mundial de la infeccuión por PVH. JNatl Cancer Inst 87;1995
[2] Lema C et al Human papiloma virus infection among Bolivian amazonian J Cancer Prev en http ://www.apocp.org
[3] Rodriguez P y colaboradores Prevalencia y caracterización genotípica del virus del papiloma humano en mujeres en áreas rurales y urbanas de Cochabamba. En: http ://www. Colloque.ird.fr
[4] Comunicación personal
[5] Teran C: Evidencia científica para el diseño de una política de introducción de las vacunas contra el VPH en la población femenina de Bolivia. Universidad Andina Simon Bolivar 2014
[6] Comunicación personal.

21. PREVALENCIA DE INFECCIÓN POR PVH EN ESTUDIOS EN
BOLIVIA
PORCENTAJE LUGAR AUTOR
18,1 Sucre Terán Carolina
19,6 La Paz Terán Carolina
14,7 Santa Cruz Terán Carolina
17,7 Promedio Terán Carolina
15,4 La Paz Soria y colaboradores
16 LATINOAMERICA Carreras y colaboradores
13 MUNDO Carreras y colaboradores
[1] Bosch X y colaboradores Prevalencia mundial de la infeccuión por PVH. JNatl Cancer Inst 87;1995
[2] Lema C et al Human papiloma virus infection among Bolivian amazonian J Cancer Prev en http ://www.apocp.org
[3] Rodriguez P y colaboradores Prevalencia y caracterización genotípica del virus del papiloma humano en mujeres en áreas rurales y urbanas de Cochabamba. En: http ://www. Colloque.ird.fr
[4] Comunicación personal
[5] Teran C: Evidencia científica para el diseño de una política de introducción de las vacunas contra el VPH en la población femenina de Bolivia. Universidad Andina Simon Bolivar 2014
[6] Comunicación personal.

22. Estructura genónica del virus
Genes
Tardíos
(Lates Genes)
L1
L2
Genes
Tempranos
(Early Genes)
E1 E2
E3 E4
E5 E6
E7
URR
LCR
8.000
•E1 Replicación
DNA episomal
•E2 Regulador
transcripcional
•E4 Ensamblaje y
liberación
•E5 Actividad
transformante,
proliferación celular
y síntesis de DNA
•E6 y E7 Oncogenes
virales
•L1 y L2 proteínas
de la cápside
•LCR región
reguladora

24. Tipos de PVH presentes en las vacunas
6 11 16 18 31 33 45 52 58
BIVALENTE
TETRAVALENTE
NONAVALENTE

25. OTROS
PVH82
PVH73
PVH68
PVH39
PVH51
PVH56
PVH59
PVH35
PVH58
PVH52
PVH33
PVH31
PVH45
PVH18
PVH16
1.2
0.3
0.5
0.6
0.7
1
1.2
1.3
1.4
2.2
2.3
2.6
2.9
6.7
17.2
53.5
OTROS PVH82 PVH73 PVH68 PVH39 PVH51 PVH56 PVH59
PVH35 PVH58 PVH52 PVH33 PVH31 PVH45 PVH18 PVH16
ANALISIS COMBINADO DE IARC 3.085 CASOS – METANALISIS 14.500 CASOS en G. Clifford y col /Vaccine 2006
53,5
70,7
77,4
80,3
82,9
85,2
87,4
88,8
90,2
91,4
92,4
93,1
93,7
94,2
95,5
99,9
Impacto teórico de la vacuna nonavalente

26. Características TETRAVALENTE BIVALENTE NONAVALENTE
(tipos) 6,11,16,18 16,18 6/11/16/18
31/33/45/52/58
Células
productoras
Saccharomyces cerevisiae
(levadura del pan) que expresa
L1
Línea celular del insecto
Trichoplusia ni (Hi-5) infectada
con baculovirus recombinante
que expresa L1
Saccharomyces cerevisiae
(levadura del pan) que expresa
L1
Adyuvante Hidroxifosfato sulfato de
aluminio
Hidroxido de aluminio y lípido A
monofosforilado
AS04
Hidroxifosfato sulfato de
aluminio
Esquema
Administración
0, 2, 6 meses 0, 1, 6 meses 0, 2, 6 meses
Aprobación FDA
Comité de
Expertos de la
Agencia Europea
del Medicamento
(CHMP. EMEA)
Junio 2006
Mujeres 9-26 años
Octubre 2009 hombre 9-26
años
Julio de 2006
Octubre de 2009
Mujeres 10-25 años
Diciembre 2014
Mujeres entre las edades de 9 a
26 años
Hombres de entre 9 a 15 años
Marzo 2015
Vacunas disponibles 2016

27. Inmunogenicidad
(respuesta
de anticuerpos)
Eficacia y
seguridad
 Un paso inicial en el
desarrollo de las
vacunas1
 Emplea la serología
para medir la
seroconversión y los
títulos de anticuerpos
a(l) (los) antígeno(s) de
la vacuna1
 Mediciones
clínicamente
relevantes de
respuesta a las
vacunas2–4
 La prevención de
enfermedades es la
meta última de la
vacunación contra
cualquier patógeno.2
Memoria
inmunológica
(respuesta
anamnésica)
 Capacidad para generar
una respuesta inmune
específica y más rápida tras
un nuevo contacto con el
antígeno5
 La memoria inmune sugiere
que la vacuna protegerá
contra el patógeno
específico por un lapso
prolongado.5,6
Protección a
largo plazo
contra
enfermedades
 Objetivo de la vacunación
contra patógenos con un
riesgo prolongado de
causar infección y
enfermedades7
 Se mide en el seguimiento
a largo plazo de las
cohortes vacunadasa,3
1. Farrington CP y cols. Mol Biotechnol. 2001;17:43–58. 2. Clemens J y cols. JAMA. 1996;275:390–397. 3. World Health Organization Expert Committee on Biological Standardization. Guidelines to
Assure the Quality, Safety and Efficacy of Recombinant Human Papillomavirus Virus-Like Particle Vaccines. World Health Organization; 2006. 4. Pagliusi SR y cols. Vaccine. 2004;23:569–578. 5.
Gourley TS y cols. Semin Immunol. 2004;16:323–333. 6. Crotty S y cols. J Immunol. 2003;171:4969–4973. 7. Banatvala J y cols. Vaccine. 2001;19:877–885.
Evaluación de una Vacunación

28. Eficacia profiláctica de las vacunas
ATP
(IC95%)
MITT
(IC95%)
ITT
(IC95%)
Tetravalente
Future I y II
Relacionadas (6,11,16 y
18)
NIC 2
NIC 3
AIS
VIN 2/3 VaIN 2/3
Verrugas genitales
100 (94.7-100)
96.8 (88-99.6)
100 (30.9-100)
100 (82.6-100)
100 (88.4-100)
100 (90.5-100)
100
95.4 (71.5-99.9)
96.4 (91.4-98.9)
54.8 (44-66)
45.1 (29.8-57.3)
60
78.5 (55.2-90.8)
79.5 (73-84.6)
Independiente del tipo de
HPV
NIC 2
NIC 3
AIS
VIN 2/3 VaIN 2/3
Verrugas genitales
42.9 (20-59)
43 (13-63)
100
77.1 (47.1-91.5)
82.8 (74.3-88.8)
19.3 (5.7-31)
16.4 (0.4-30)
62.5
50.7
62.0 (53-69)
L. Bruni et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015;33(5):342–354

29. Eficacia profiláctica de las vacunas
Bivalente ATP
(IC95%)
MITT
(IC95%)
ITT
(IC95%)
PATRICIA
(16-18)
NIC 2
NIC 3
AIS
94.9 (87-98.4)
91.7 (66.6-99.1)
100 (82.6-100)
99 (94.2-100)
100 (85.5-100)
100(15.5-100)
60.7(49-69)
45.7 (22.9-62.2)
70 (16.6-94.7)
Independiente del tipo de
HPV
NIC 2
NIC 3
AIS
64.9 (52.7-74.2)
93.2 (78.9-98.7)
100 (31.0-100)
33.3 (22.2-42.6)
46.6 (28.8-58.7)
76.9 (16-95.8)
COSTA RICA VACCINE TRIAL
(16-18)
NIC 2
Independiente del tipo de
HPV
NIC 2
89.8 (39.5-99.5)
61.4 (29.5-70.8)
L. Bruni et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015;33(5):342–354

30. Protección cruzada
Eficacia (IC95%)
Ensayo FUTURE I/II PATRICIA CVT VIVIANE
Vacuna TETRAVALENTE BIVALENTE BIVALENTE BIVALENTE
Cohorte MITT MITT ATP ATP
Media de Seguimiento 3,6 años 3,3 años 4 años 3,4 años
Infección persistente a los
6 meses
PVH 31
PVH 33
PVH 45
PVH 52
46.2 (15.3-66.4)
28.7 (-45.1-66.4)
7.8 (-67-49.3)
18.4 (-20 – 45)
77.1 (67.2-84.4)
43.1 (19.3-60.2)
79 (61.3-89.4)
18.9 (3.2-32.2)
64.7 (42.6-78)
32.1(-41-68.2)
73 (45.3-87.8)
19.6 (-8.1 . 40.4)
79.1 (27-95)
-
76.9 (18 a 95)
14.2
NIC 2 +
PVH 31
PVH 33
PVH 45
57.4 (32 a 88)
21 (21 a 51)
-
83.4 (43-96)
76.3 (35.5-93)
100 (41 a 100)
Herrero R, Wacholder S, Rodríguez AC, Solomon D, González P, Kreimer AR, et al. Prevention of persistent human papillomavirus infection by an HPV16/18 vaccine: A community-based
randomized clinical trial in Guanacaste, Costa Rica. Cancer Discov. 2011;1:408–19.
Malagón T, Drolet M, Boily M-C, Franco EL, Jit M, Brisson J, et al. Cross-protective efficacy of two human papillomavirus vaccines: A systematic review and metaanalysis.
Lancet Infect Dis. 2012;12:781–9.

31. Malagón T , Drolet M, Boily B et all : Cross-protective efficacy of two human papillomavirus vaccines: a systematic review and meta-
analysis Published Online: 22 August 2012 Ultimo acceso el 3 de julio de 2016
Protección cruzada
 Se identificaron dos ensayos clínicos ([FUTURE] I y II) de la vacuna tetravalente y tres (
[PATRICIA], HPV007, y HPV-023) de la bivalente.
 Las estimaciones de eficacia de vacunas contra las infecciones y las lesiones asociadas con el
VPH 31, 33, y 45 fueron superiores para la vacuna bivalente que para la vacuna tetravalente -
VPH 31 (77,1% [IC 95%: 67,2 a 84,4] para la vacuna bivalente frente a 46,2% [15,3 a 66,4] para
la vacuna tetravalente-.
 Se observa una heterogeneidad significativa entre la eficacia de la vacuna en ensayos
bivalentes contra infecciones persistentes con reducciones aparentes en eficacia cruzada
protectora.
 La vacuna bivalente parece más eficaz contra los tipos no incluidos en las vacunas( VPH 31, 33,
y 45) que la vacuna tetravalente, pero las diferencias no fueron significativos y podrían ser
atribuibles a las diferencias en el diseño del ensayo.

32. Árbol filogenético del PVH
Humano
Especies
específicas: no
humanas
Tipo oncogénicos de VPH
Verrugas en manos
y pies
PAPILOMAVIRUS ALFA
Y BETA
OTROS GÉNEROS DE
PAPILOMAVIRUS
PAPILOMAVIRUS ALFA
DPV
EEPV
BPV2
BPV1
CRPV COPV
BPV4
MnPV
41 63
49
38
23
22
9
37 17
15
24
8
12
47 36
5
21
20
25
19 50
48
60
65
4
66
56
51
30
26
29
10
28
3
57
2a
27
61
18
45
11
6
16
59 70
39
68
42
32
40
7
5544
PCPV1
13
73
34
RhPV1
58
33
52
35
31
Verrugas
anogenitales
53
1a
Tipos de VPH de bajo riesgo
Con autorizacion del Dr. Jairo Bonilla.

33. Eficacia en mujeres con exposición previa a los
tipos vacunales
Estudio PATRICIA
Estudio FUTURE I II
Estudio VIVIANE
7% ADN +
19% Serología +
26% ADN +
19% Serología +
15% Exposición previa
7.5% Infección intercurrente
Szarewski A, Poppe WA, Skinner SR, Wheeler CM, Paavonen J, Naud P, et al. Efficacy of the human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine
in women aged 15-25 years with and without serological evidence of previous exposure to HPV-16/18. Int J Cancer J Int Cancer. 2012;131:106–16.
FUTURE II Study Group. Prophylactic efficacy of a quadrivalent human papillomavirus (HPV) vaccine in women with virological evidence of HPV infection. J
Infect Dis. 2007;196:1438–46.
1. Infección prevalente por
algún tipo de VPH no impide
la inducción de protección
por parte de la vacuna frente
a la infección incidente por
otro tipo de PVH.
2. La producción de Ac es
mayor con la vacunación.
3. Las mujeres con mayor titulo
de Ac al inicio están más
protegidas frente a infección
incidente.

34. Eficacia terapéutica
Las vacunas VLP parecen carecer de un efecto significativo sobre las tasas de regresión o
progresión de infecciones cervicales prevalentes en el momento de la vacunación.
FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med. 2007;356:1915–27
Bivalente
(CVT)
Tetravalente
(Future II)
Tasa de Remisión de
Infección Prevalente
?¿

35. Eficacia terapéutica
Kenter GG, Welters MJ, Valentijn AR, Lowik MJ, Berends-van der Meer DM, et al. Vaccination against HPV-16 oncoproteins for vulvar intraepithelial neoplasia. N
Engl J Med. 2009 Nov 5; 361(19): 1.838-1.847
 Un total de 20 mujeres con infección por VPH de genotipo 16 y con VIN de grado 3 fueron
vacunadas.
 Fragmentos de las proteínas virales E6 y E7.
 El objetivo del estudio era observar la respuesta específica de las células T frente al VPH.
 Doce de las 20 participantes (60%) experimentaron respuesta clínica y manifestaron un
alivio sintomático.
 Cinco presentaron una regresión completa de las lesiones (25%), y en cuatro de ellas no
se detectó la presencia del VPH.
 A los 12 meses, el 79% de las participantes habían experimentado respuesta clínica, con
una regresión completa en el 47% de los casos.
 La respuesta completa se mantuvo durante los 24 meses de seguimiento

36. POSITIONING THE ROLE AND VALUE OF THERAPEUTIC ANTI HPV 16/18VACCINES
-PRELIMINARY RESULTS OF GTL001(PROCERVIX) IN CLINICAL TRIALS
P. Van Damme , M.C. Bissery , S. Olivier
University of Antwerp (Belgium),
Genticel (France)
Eficacia terapéutica
Promedio de edad 35 años
78% PVH + 16
18% PVH + 18
3% PVH + 16 y 18
73% ASCUS/LIE BG
27 % Negativo
32% Biopsia
10% LIE BG
97% de las mujeres
estudiadas al año
mostraron depuración del
virus al año de la
vacunación
Paris and Toulouse, June 15, 2016

37. ANALYSIS OF PHASE II TRIAL OF A HPV THERAPEUTIC DNA VACCINE, GX-188E, IN
PATIENTS WITH CERVICAL INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA (CIN) 3
J.S. Park , T.J. Kim, J.K. Lee et all
College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul (Korea, republic of)
Eficacia terapéutica
72 pacientes
Biopsia NIC 3 PVH + 16/18
GX-188E administrada en semanas 0-4y 12
End point (biopsia NIC 1) semana 20
52.5% regresaron a NIC I en semana 20 (tamaño de lesión).
88.9% (lesión pequeña) regresaron en la semana 36
Paris and Toulouse, June 15, 2016

38. Eficacia en mujeres de 24 a 45 años
FUTURE III en 3.819 mujeres (24 y los 45 años)
VIVIANE en 5.752 mujeres mayores de 25 años
En el análisis por protocolo
Eficacia de la vacuna tetravalente
• Infección persistente
• NIC
• Lesiones genitales externas
Eficacia de la vacuna bivalente
Infección persistente y/o NIC
88.7%
81.1%
Skinner SR, Szarewski A, Romanowski B, Garland SM, Lazcano-Ponce E, Salmerón J, et al. GlaxoSmithKline. Study to evaluate the efficacy of the
human papillomavirus vaccine in healthy adult women of 26 years of age and older. Lancet. 2014;384:2213–27.

39. Eficacia en hombres
Vacuna tetravalente
Ensayo con 4.065 hombres de 18 países
(598 eran hombres que tenían sexo con hombres)
Edades comprendidas entre 16 y 26 años
Seguimiento durante 3 años
Prevención de:
• Lesiones en genitales externos
• (verrugas genitales externas –condilomas-)
• Neoplasia intraepitelial peneana, perianal o
perineal de cualquier grado (PIN).
• Cáncer en alguna de estas localizaciones.
• Infección persiste
90.4%
85.6 %
Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, Moreira ED, Penny ME, Aranda C, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV Infection and disease in males.
N Engl J Med. 2011;364:401–11.
Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S, Moreira ED, Aranda C, Jessen H, et al. HPV vaccine against anal HPV infection and anal intraepithelial neoplasia. N Engl
J Med. 2011;365:1576–85.
Estados Unidos
Canadá
Austria
Australia

40. Estudios de eficacia de la vacuna nonavalente
ATP
% Eficacia (IC95%)
MITT-naive
% Eficacia (IC95%)
Infección persistente
HPV 31-33-45-52-58
A los 6 meses o más
A los 12 meses o más
96.0 (94.4 – 97.2)
96.3 (94.4 – 97.7)
94.5 (91.8-96.3)
94.3 (91.0 – 96.6)
Enfermedad Genital
Relacionada con HPV 31-33-45-52-58
LIE BG
LIE AG
VIN 2/3 + o VaIN 2/3 +
97.6 (91.7 – 99.6)
96.7 (80.9 – 99.8)
100 (71 – 100)
98.2 (90.1 – 99.9)
100 (81.5 – 100)
-
Relacionada con los 9 tipos
6-11-16-18-31-33-45-52-58
LIE AG + - 100 (70.4 – 100)
Joura EA, Giuliano AR, Iversen O-E, Bouchard C, Mao C, Mehlsen J, et al. A 9-valent HPV vaccine against infection and
intraepithelial neoplasia in women. N Engl J Med. 2015;372:711–23.
La tasa de incidencia pasó de 1,8 casos por 1.000 mujeres-año a 0,0
La incidencia acumulada de CIN2+, VIN2+ y VaIN2+
Por HPV 31, 33, 45, 52 y 58, en el análisis de la cohorte ATP, fue aumentando hasta
llegar a 30 casos a los 4 años de la vacunación en el grupo de la vacuna tetravalente.
En el grupo de la vacuna nonavalente (un único caso)

41. Seguridad
Los efectos adversos locales más comunes relacionados con las vacunas fueron:
• Dolor transitorio de intensidad leve a moderada
• Eritema
• Inflamación en el lugar de inyección
Efectos adversos sistémicos:
• Fiebre
• Fatiga
• Dolor de cabeza
• Dolor muscular.
L. Bruni et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015;33(5):342–354
Actualmente ya se han distribuido en el mundo más de 175 millones de dosis.
Organización Mundial de la Salud (OMS) concluye que toda la evidencia
acumulada hasta el momento reafirma el alto perfil de seguridad de las vacunas
VPH.
No hubo diferencia
significativa en comparación
con otras vacunas

42. InmunogenicidadTITULOSDEANTICUERPOS
Einstein MH, Takacs P, Chatterjee A, Sperling RS, Chakhtoura N, Blatter MM, et al. Comparison of long-term immunogenicity and safety of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted
vaccine and HPV-6/11/16/18 vaccine in healthy women aged 18-45 years: End-of-study analysis of a Phase III randomized trial. Hum Vaccines Immunother. 2014;10:3435–45.
De Vincenzo R, Conte C, Ricci C, Scambia G, Capelli G. Long-term efficacy and safety of human papillomavirus vaccination. Int J Womens Health.
2014;6:999–1010.
0 meses 7 mes 8 mes 9 mes 12 mes 18 mes 24
meses
5 años
Vacunas
Respuesta
Natural
16
100%
18
100%
(Bivalente)
77%
(Tetravalente)

43. Eficacia y duración de la protección a largo plazo
Los estudios reflejan que, hasta los 9,4 años de seguimiento, los niveles de anticuerpos
inducidos por la vacuna frente a VPH 16 y 18 se mantienen en títulos varias veces
superiores a los alcanzados con la infección natural.
Naud PS, Roteli-Martins CM, de Carvalho NS, Teixeira JC, de Borba PC, Sanchez N, et al. Sustained efficacy, immunogenicity, and safety of the HPV-16/18 AS04-
adjuvanted vaccine: final analysis of a long-term follow-up study up to 9.4 years post-vaccination. Hum Vaccines Immunother. 2014;10: 2147–62.
Se sugiere que la respuesta inmune generada por las VLP induce mecanismos de
memoria inmunitaria efectivos, responsables de la protección a largo plazo, como lo
demuestra el aumento rápido y robusto en anticuerpos específicos del tipo de vacuna al
producirse una re-exposición al antígeno.
Esto sugiere que la serie primaria de ambas vacunas es capaz de generar la memoria
de células B necesaria para la protección a largo plazo.

44. Estudios puente de seguridad e inmunogenicidad
La respuesta de anticuerpos de la vacuna tetravalente fue no inferior en niños comparada
con niñas, y el título medio geométrico (GMT) de anticuerpos anti-VLP específicos fueron
aproximadamente 2 veces superiores que las respuestas en mujeres jóvenes tanto en los
niños como en las niñas.
Las receptoras de la vacuna tuvieron reacciones adversas en el lugar de inyección con una
frecuencia mayor que las receptoras de placebo (75,3% versus 50,0%), pero las tasas
de fiebre fueron similares.
Datos para niños y niñas preadolescentes
Datos en individuos infectados por el VIH
Las vacunas VPH fueron seguras y bien toleradas, sin efectos adversos sobre el recuento de
CD4+ o los niveles plasmáticos de ARN de VIH.
Estos hallazgos apoyan los programas de vacunación específicos para jóvenes con infección
por el VIH.
Petäjä T, Keränen H, Karppa T, Kawa A, Lantela S, Siitari-Mattila M, et al. Immunogenicity and safety of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine in healthy
boys aged 10-18 years. J Adolesc Health Off Publ Soc Adolesc Med. 2009;44:33–40.
Toft L, Storgaard M, Müller M, Sehr P, Bonde J, Tolstrup M, et al. Comparison of the immunogenicity and reactogenicity of Cervarix and Gardasil human papillomavirus
vaccines in HIV-infected adults: a randomized, double-blind clinical trial. J Infect Dis. 2014;209:1165–73.

45. Coadministración con otras vacunas
Noronha AS, Markowitz LE, Dunne EF. Systematic review of human papillomavirus vaccine coadministration.
Vaccine. 2014;32:2670–4.
Una revisión publicada en la revista Vaccine concluye que:
Los estudios muestran la no inferioridad de la respuesta inmunitaria y en general buena
tolerancia a la coadministración de las vacunas VPH con otras vacunas.
• Antihepatitis A
• Antihepatitis B
• Antihepatitis A y B
• Antidifteria
• Tétanos
• Tos ferina
• Poliomielitis combinada (dTpa-IPV)
• Antimeningocócica

46. Pauta de administración
Estudios de seguimiento demuestran que 4 años después de la vacunación la respuesta a
anticuerpos de la pauta de 2 dosis (0, 6 meses) es comparable a pauta estándar de 3
dosis.
Hay países —como Canadá, México, Suiza o Inglaterra— que ya han cambiado sus
pautas de vacunación.
La Strategic Advisory Group of Experts on Immunization (SAGE):
Recomienda una pauta de vacunación de 2 dosis de VPH si la vacunación se inicia antes
de los 15 años de edad y el intervalo entre dosis es de 6 meses (extensible a 12 meses).
La pauta de 3 dosis sigue considerándose la indicada si la vacunación se inicia a partir
de los 15 años y en individuos inmunodeprimidos (HIV+).
En Europa la pauta de 2 dosis ya está aprobada por la Agencia Europea del Medicamento
(EMA) y se incluye en la ficha técnica de ambas vacunas.
World Health Organization (WHO). Evidence based recommendations on Human Papilloma Virus (HPV). Vaccine Schedules. Background paper for
SAGE discussions. Geneve: World Health Organization, 2014 [Internet] [consultado 3 julio 2016]. Disponible en: http://www.who.int/immunization/
sage/meetings/2014/april/1 HPV Evidence based recommendationsWHO with Appendices2 3.pdf?ua=1

47. Pauta de administración
JNCI J Natl Cancer Inst (2015) 107(3): dju436
The Case for Conducting a Randomized Clinical Trial to Assess the Efficacy of a
Single Dose of Prophylactic HPV Vaccines Among Adolescents
Aimée R. Kreimer, Mark E. Sherman, Vikrant V. Sahasrabuddhe, Mahboobeh Safaeian
Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, Bethesda.
• 20% de la población adolescente de EEUU ha recibido una sola dosis.
• La oferta del sistema público debe considerar dos dosis.
• Se debe ofrecer esa segunda dosis a los ya vacunados.
• Una sola dosis ofrece una titulación de anticuerpos superior a la infección natural
por lo cual produce la reducción de las infecciones persistentes de los tipos de HPV
utilizados.

48. Impacto y efectividad de los programas de vacunación
sistemática
En países con coberturas de más del 50%, la prevalencia de infección por los VPH 16 y 18 en
niñas de 13 a 19 años ha descendido en un 68% en el periodo post vacuna.
Adicionalmente se han observado indicios de protección cruzada frente a los VPH 31, 33 y 45.
La incidencia de verrugas genitales ha descendido el 61% en niñas de 13 a 19 años, y se ha
observado un efecto de protección de rebaño en mujeres de 20 a 39 años y en niños menores
de 20 años.
Drolet M, Bénard E, Boily M-C, Ali H, Baandrup L, Bauer H, et al. Population-level impact and herd effects following
human papillomavirus vaccination programmes: A systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2015
Estudio PATRICIA.
La eficacia frente a infecciones persistentes por los tipos responsables de las verrugas
genitales en los 6 meses posteriores a la administración de la vacuna fue del 34,5% contra
los VPH 6/11.

49. Venezuela 2015
Países en América con vacunación contra PVH

50. Impacto post introducción de la vacuna
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
2017 2019 2022 2029 2031
INICIO DE LA
VACUNACIÓN
DISMINUCIÓN DE
LAS INFECCIONES
POR PVH EN
ADOLESCENTES
DISMINUCIÓN DE
LA INCIDENCIA DE
CONDILOMATOSIS
DISMINUCIÓN DE LOS
CASOS DE NIC 2 Y DE LAS
INFECCIONES POR PVH EN
POBLACIÓN TAMIZAJE
DISMINUCIÓN DE LA
INCIDENCIA DE LOS CASOS
DE CÁNCER DE CUELLO
UTERINO
Mayo de 2016
Reunión del Comité Nacional de Inmunización
Se aprobó la recomendación de introducción de la vacuna TETRAVALENTE al esquema
regular del PAI.
Aprobar el Plan de Introducción de la Vacuna.

51. Conclusiones
1. Los resultados de los ensayos clínicos realizados en mujeres jóvenes, y en menor
medida en varones y mujeres adultas, han permitido establecer el marco de seguridad,
inmunogenicidad y eficacia de las vacunas VPH bivalente y tetravalente.
2. Ambas son vacunas profilácticas sin eficacia terapéutica.
3. En mujeres jóvenes, las 2 vacunas han demostrado ser altamente eficaces en la
prevención de CIN2+ relacionados con los VPH de alto riesgo incluidos en la vacuna
(VPH 16 y 18).
4. Ambas vacunas, pero en especial la bivalente, han demostrado cierto grado de
protección cruzada frente a otros tipos de VPH.
5. Las vacunas también son eficaces en la prevención de VIN2+ y VaIN2+ relacionados
con los VPH 16 y 18.

52. Conclusiones ii
6. La vacuna tetravalente es eficaz en la prevención de verrugas genitales
relacionadas con los VPH 6 y 11, tanto en mujeres como en hombres.
7. La vacuna bivalente protege frente a infección anal y de cavidad oral relacionada
con los tipos usados en la vacuna.
8. La vacuna nonavalente en mujeres jóvenes tiene alta eficacia frente a CIN2+, VIN2+
y VaIN2+ relacionado con los VPH 31, 33, 45, 52 y 58, y una respuesta de
anticuerpos frente a VPH 6, 11, 16 y 18 no inferior a la generada por la vacuna
tetravalente.
9. Todavía no se puede afirmar o descartar si será necesario una dosis de refuerzo.
10.Parece ser que las dosis requeridas son dos y se esta estudiando incluso la
monodosis.

53. 1. Burchell AN, Winer RL, De Sanjosé S, Franco E. Epidemiology and transmission dynamics of genital HPV infection. Vaccine 2006; 24(Supl 3): S3/52 –
61.
2. Baseman JG, Koutsky L.A. The Epidemiology of Human Papillomavirus Infections. J Clin Virol 2005 Suppl 1:S16-24.
3. Zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nat Res Cancer 2002; 2: 342 – 50
4. Muñoz, N, Castellsagué X, Berrington de González A, Gissmann L. HPV in the etiology of human cancer. Vaccine 2006; 24(Supl3): S3/1 - 10.
5. Bosch FX, Lorincz A, Muñoz N, Meijer CJL, Shah KV. The casual relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol. 2002; 55:
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6. Puig Tintoré LM, Cortés J, Castellsagué X, Torné A et al.Prevención del cáncer de cuello uterino ante la vacunación frente al virus del papiloma humano.
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8. Puig Tintoré LM, de Sanjosé S, Méndez C, Cortés J. et al. Prevención Secundaria: Situación actual del cribado del cáncer de cuello uterino en España.
En De Sanjosé y García Eds: Virus del Papiloma Humano y Cáncer: Epidemiología y Prevención. 4ª Monografía de la Sociedad Española de
Epidemiología. 2006
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12. http://www.cdc.gov/vaccinesafety/vaers/gardasil.htm
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15. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Syncope after vaccination—Estados Unidos, enero del 2005-julio del 2007. MMWR Morb Mortal
Wkly Rep. 2008;57:457-60.
16. http://www.cdc.gov/vaccines/recs/acip/downloads/mtg-slides-oct08/ 1 2-3-hpv.pdf
Bibliografía adicional

54. MUCHAS
GRACIAS