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100
Fiebre tifoidea, fiebre paratifoidea
y fiebres tíficas
Jason R. Andrews, Jason B. Harris y Edward T. Ryan
ESQUEMA DEL CAPÍTULO
Definición
• La fiebre entérica, o «fiebre tifoidea», es
un síndrome febril inespecífico causado por
Salmonella tífica (Salmonella enterica serotipos
Typhi y Paratyphi). Debería considerarse este
diagnóstico en cualquier paciente con fiebre
prolongada no explicada por otra causa que
haya residido o viajado recientemente
a un área endémica tifoidea.
• El término fiebre tifoidea se usa a veces en
sentido amplio para referirse a un síndrome
de fiebre alta persistente, a menudo sin datos
clínicos de focalidad. Este capítulo también
abarca un diagnóstico diferencial más amplio
y el abordaje de los pacientes con fiebre
tifoidea, fiebre recurrente o prolongada
y fiebre asociada a dolor abdominal.
Epidemiología
• Cada año se estima que hay 12 a 24 millones
de casos de fiebre entérica, principalmente
en áreas depauperadas de Asia y África.
• La fiebre entérica se transmite por vía
fecal-oral, estando el suministro local de agua
frecuentemente implicado en la transmisión.
• Actualmente son frecuentes en todo el mundo
las cepas multirresistentes de los principales
agentes causales de la fiebre entérica
(S. entérica serotipos Typhi y Paratyphi A).
Manifestaciones clínicas
• Las complicaciones potencialmente letales
frecuentes comprenden la hemorragia
intestinal, la perforación, la encefalopatía
y el shock.
• Los pacientes con fiebre entérica no tratada
pueden permanecer febriles durante 3 o
4 semanas o más, con tasas de mortalidad
que superan el 10%, y con astenia y cansancio
frecuentes en los que sobreviven.
• Tras la resolución de la enfermedad aguda
puede tener lugar un estado de portador
crónico de Salmonella.
Diagnóstico
• Las pruebas diagnósticas actuales para la
fiebre entérica son imperfectas. La sensibilidad
de los hemocultivos es del 30-70%; los
cultivos de médula ósea son más sensibles
pero poco prácticos, la serología carece
tanto de sensibilidad como de especificidad,
especialmente en áreas endémicas de fiebre
entérica, y las pruebas de amplificación de
ácidos nucleicos con suficiente sensibilidad
no están disponibles.
Tratamiento
• Dada la morbilidad de la fiebre tifoidea, el
riesgo de complicaciones y la falta de pruebas
diagnósticas óptimas, el inicio del tratamiento
antibiótico en individuos con sospecha
de fiebre entérica puede basarse en un
diagnóstico de presunción, especialmente
en medios de recursos limitados.
• Los fármacos empleados con más frecuencia
para tratar a los individuos con fiebre entérica
son las fluoroquinolonas, la azitromicina, y la
cefixima o la ceftriaxona. El cloranfenicol, el
trimetoprima-sulfametoxazol y la amoxicilina
pueden usarse para tratar pacientes con cepas
sensibles.
Profilaxis
• La vacuna viva atenuada oral y la vacuna
polisacárida inyectable están comercialmente
disponibles internacionalmente, y proporcionan
una protección del 50-75% durante 5 y
2 años, respectivamente. Una vacuna toxoide
conjugada Vi-tétanos está precalificada y
recomendada por la Organización Mundial
de la Salud. En la actualidad no se dispone
de una vacuna efectiva contra la fiebre
paratifoidea A.
FIEBRE ENTÉRICA (FIEBRE TIFOIDEA
Y PARATIFOIDEA)
Historia
Denominada históricamente fiebre pútrida o dotienteritis, el término tifoidea
fue acuñado en 1829 por Pierre Charles Alexander Louis. Dicho término
significa «como el tifus» y refleja la dificultad de diferenciar la enfermedad
del tifus epidémico, otra causa frecuente de fiebre prolongada en Europa
durante el siglo XIX. Louis empleó el término tifoidea en una publicación
trascendental que comparaba la anatomía patológica intestinal de 50 pacien-
tes que murieron de fiebre tifoidea con la de 83 pacientes que murieron por
causas no infecciosas, describiendo la inflamación característica de las placas
de Peyer, la ulceración intestinal y la linfadenitis mesentérica asociadas a la
fiebre tifoidea1
.
A William Budd se le reconoce el mérito de descubrir la transmisión
fecal-oral de la fiebre tifoidea en 1839, en base a sus meticulosas observacio-
nes durante una gran epidemia en el valle de Taw en Inglaterra, aunque estos
hallazgos no fueron ampliamente reconocidos hasta muchos años después2
.
El agente etiológico de la fiebre tifoidea fue identificado en muestras de
anatomía patológica por Karl Eberth, que se refirió al mismo como Bacillus
typhosus; el microorganismo fue subsecuentemente cultivado por vez pri-
mera en 1884 por Georg Gaffky en el Instituto de Enfermedades Infecciosas
de Berlín. El término paratifoidea fue empleado por primera vez en 1896 por
Raoul Bensaude y Emile Achard, quienes aislaron lo que posteriormente sería
conocido como Salmonella Paratyphi B. El papel de los portadores asinto-
máticos en la transmisión de las enfermedades infecciosas fue reconocido
por primera vez por Robert Koch, una teoría que dedujo de sus estudios
longitudinales de pacientes que se recuperaban de la fiebre tifoidea pero que
seguían excretando B. typhosus3
. La comprensión del papel de los portadores
asintomáticos en la transmisión de la enfermedad se extendió pronto a otros
microorganismos y era un mecanismo de transmisión ya reconocido en
el tiempo en que George Soper asoció a Mary Mallon (también conocida
como Typhoid Mary) con brotes repetidos de fiebre tifoidea en hogares de
Nueva York, que llevaron finalmente a su cuarentena de por vida en la Isla
North Brother4
.
Widal desarrolló la primera prueba serológica de fiebre tifoidea en
1896, una prueba de aglutinación que detecta la presencia de anticuerpos
contra los antígenos O y H de Salmonella typhi5
. A pesar de sus inherentes
y significativas limitaciones (v. «Diagnóstico»), la prueba de Widal sigue
siendo ampliamente utilizada en muchos medios con recursos limitados.
Las primeras vacunas para la fiebre tifoidea eran de bacterias enteras inac-
tivadas, desarrolladas en 1896, mérito compartido por Almroth Wright y
Richard Pfeiffer6-9
. A pesar de los avances en el desarrollo de la vacuna, la
fiebre tifoidea siguió siendo una causa importante de morbilidad y morta-
lidad a principios del siglo XIX. Un ejemplo destacable fue una epidemia
de fiebre tifoidea en la guerra hispano-estadounidense (o guerra de Cuba),
en la que 20.000 reclutas del ejército norteamericano contrajeron la enfer-
medad y 1.600 murieron. Este evento definitorio estuvo vinculado al
primer programa norteamericano de vacunación obligatoria en el ámbito
militar, en el que se usó una vacuna inyectable de células enteras inacti-
vadas desarrollada por Frederick Russell10
.
Descargado para Iris Peralta Garcia (iris8502@gmail.com) en Antenor Orrego Private University de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 15, 2022.
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1366
Parte
II
Síndromes
clínicos
principales
A principios del siglo XX, «tifomalaria» o «fiebre tifomalárica» siguió
siendo un diagnóstico extremadamente frecuente, lo que indicaba que
diferenciar la tifoidea de la malaria (y de otras causas de fiebre persis-
tente) en base a la clínica era difícil. La dificultad en distinguir la fiebre
tifoidea del tifus y otras causas de fiebre se evidenciaban clínicamente
fortuitas. En 1948, Theodore Woodward y cols.11,12
comunicaron el efecto
del cloranfenicol en dos pacientes que fueron remitidos para el estudio de
la eficacia del fármaco en el tifus de las malezas. En ambos se detectó
una bacteriemia por Salmonella Typhi, y ambos mejoraron rápidamente
tras el tratamiento antibiótico11
. La mortalidad de la fiebre tifoidea se ha
reducido del 10% al 1% o menos con el uso de antibióticos. Sin embargo,
han ocurrido sucesivas pandemias de microorganismos resistentes a los
antibióticos, incluyendo muy recientemente la aparición de cepas de
Salmonella Typhi resistentes a las fluoroquinolonas, y a la ceftriaxona. En
2001 Parkhill y cols.13
, del Instituto Wellcome Trust Sanger, publicaron
la secuencia genética completa de una cepa de Salmonella Typhi (CT18,
aislada de un paciente en Vietnam en 1993), abriendo la puerta a una
era genómica en nuestra comprensión de la fiebre tifoidea. El análisis
genómico ha posibilitado mayor comprensión de la historia y la epide-
miología de la Salmonella tífica, desde la dispersión zoonótica1
a hechos
previamente no reconocidos como ciertos brotes históricos2
y la reciente
diseminación global3
.
Agentes etiológicos de la fiebre entérica
Nomenclatura y clasificación de Salmonella
entérica tifoidea
Salmonella Typhi y Salmonella Paratyphi A, B y C son bacilos gramnega-
tivos que pertenecen a la especie S. enterica subespecie enterica. Todas las
S. enterica están caracterizadas serológicamente por los Centros para el Con-
trol y la Prevención de Enfermedades (CDC) de acuerdo con un esquema
modificado de clasificación de Kauffman y White, basado en los antígenos O
(polisacárido) y H (flagelar)14,15
. Aunque asignar un serogrupo basado en
la aglutinación del antígeno O es un procedimiento habitual en muchos
laboratorios de microbiología, el método tiene una utilidad clínica limitada.
La tipificación serológica completa basada en ambos antígenos O y H se
realiza habitualmente en laboratorios de referencia. Además de determinar
el serogrupo y el serotipo, el cultivo microbiológico estándar y los paráme-
tros bioquímicos se usan rutinariamente en el laboratorio clínico para la
identificación de presunción de S. enterica. Las características serológicas
y bioquímicas seleccionadas que se usan en la identificación de Salmonella
Typhi y Salmonella Paratyphi A, B y C en los laboratorios de microbiología
se resumen en la tabla 100.1.
Distinción clínica entre Salmonella enterica
tifoidea y no tifoidea
Salmonella Typhi y Salmonella Paratyphi A y B son patógenos humanos
exclusivos. Salmonella Paratyphi C es patógena para animales y humanos, y
Salmonella Typhi y Paratyphi se clasifican clínicamente como cepas tifoideas
de Salmonella. Esta distinción diferencia estas cepas de los demás serotipos
patógenos de S. enterica, a los cuales se refiere genéricamente como Salmo-
nella no tifoidea (abreviado a menudo como SNT; v. cap. 223). Las cepas
tifoideas producen fiebre tifoidea en todos los huéspedes humanos, mientras
que las cepas SNT se asocian clásicamente a diarrea inflamatoria en hués-
pedes humanos o causan enfermedad invasiva sobre todo en inmunode-
primidos, vinculada también particularmente a desnutrición, infección
VIH o malaria. Sin embargo, la distinción clínica entre fiebre tifoidea y no
tifoidea no es absoluta. SNT puede causar infección invasiva incluyendo
bacteriemia prolongada (con o sin focos piógenos) que puede simular la
enfermedad sistémica causada por las cepas tifoideas16
. Aunque los factores
del huésped influyen en la susceptibilidad a la infección sistémica por SNT,
la probabilidad de una infección invasiva depende también de las caracterís-
ticas de la cepa bacteriana. Por ejemplo, la aparición de un genotipo asociado
a SNT, Salmonella Typhimurium ST313, en el África subsahariana, ilustra la
superposición clínica entre S. enterica tifoidea y no tifoidea17
.
Características genómicas
Escherichia coli y S. enterica divergieron hace más de 100 millones de años,
y en la actualidad S. enterica es una especie heterogénea genéticamente18
.
Salmonella Typhi es homogénea desde el punto de vista genético, lo que
significa que hay una diversidad genética muy limitada entre aislados a lo
largo del mundo. En base a las tasas estándar de deriva genética, se estima
que Salmonella Typhi surgió de un solo punto de origen en los últimos 50.000
años, coincidiendo en el tiempo con las migraciones humanas fuera de África
hacia Asia19,20
. El material genético de Salmonella Typhi consiste en un único
cromosoma que contiene aproximadamente 5 × 106
pares de bases que
integran unos 4.000 genes. Salmonella Typhi a menudo alberga plásmidos
adicionales que pueden ser crípticos (confiriendo funciones no conocidas)
o bien estar implicados en la patogénesis bacteriana. Estos últimos incluyen
plásmidos IncHI1 que comprenden la mayoría de los plásmidos de resis-
tencia encontrados en Salmonella Typhi y que permanecen estables en la
bacteria sin la presión selectiva de los antibióticos21,22
.
El núcleo genético de S. enterica consiste en genes que se conservan en
todas las enterobacterias y es un 90% similar al de E. coli. Por el contrario,
el núcleo genético varía aproximadamente el 1% entre los serovares de
S. enterica. Además del núcleo genético, Salmonella Typhi contiene islotes
TABLA 100.1
Clasificación y características microbiológicas seleccionadas de Salmonella tifoidea
NOMBRE
DEL
SEROTIPO
SALMONELLA
TYPHI
SALMONELLA
PARATYPHI A
SALMONELLA
PARATYPHI B
(SCHOTTMUELLERI)
SALMONELLA
PARATYPHI C
(HIRSCHFELDII) COMENTARIOS
Clasificación
serológicaa
Serogrupo D A B C
Antígeno O 9, 12 1, 2, 12 1, 4, (5), 12 6, 7
Antígeno H
Fase 1:2
d: − a: (1, 5) b: (1, 2) c: (1, 5) Entre las variantes
infrecuentes de antígeno
H de Salmonella Typhi
se encuentra Hj:z66
localizado en Indonesia
Antígeno K Vi − − Vi
Características
bioquímicas
seleccionadasb
Fermentación de la lactosa − − − + La mayoría de Salmonella
Paratyphi C fermenta
la lactosa
Producción de ácido
sulfhídrico (H2S)
+ (débil) − + + El 3% de Salmonella Typhi no
produce ácido sulfhídrico
Gas producido durante la
fermentación de glucosa
− + + +
Lisina descarboxilasa + − + +
Ornitina descarboxilasa − + + +
a
Los determinantes antigénicos fuertes se muestran en negrita; los más débiles o a veces ausentes están entre paréntesis.
b
Los aislados pueden ser identificados como Salmonella usando métodos tradicionales. Un diagnóstico de presunción de Salmonella Typhi en cultivos de Salmonella a menudo
puede realizarse en base a características bioquímicas determinadas, además de la aglutinación con antisueros D y Vi.
De World Health Organization (WHO), Department of Vaccines and Biologicals. En: Background Document: The Diagnosis, Treatment and Prevention of Typhoid Fever. Geneva:
WHO: 2003; y de WHO, Department of Communicable Disease Surveillance and Response. Salmonella serotype Typhi. En: WHO Manual for the Laboratory Identification and
Antimicrobial Susceptibility Testing of Bacterial Pathogens of Public Health Importance in the Developing World. Geneva: WHO; 2003:103-118.

1367
Capítulo
100
Fiebre
tifoidea,
fiebre
paratifoidea
y
fiebres
tíficas
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de patogenicidad, elementos adquiridos horizontalmente que se asocian a
menudo a propiedades únicas de cada cepa y son esenciales para los fenoti-
pos específicos vinculados a la patogénesis de cada serotipo18
. En S. enterica,
estos están identificados específicamente como islotes de patogenicidad de
Salmonella (SPI), y se designan con un número. Salmonella Typhi tiene
más de 20 SPI, muchos de los cuales se encuentran en otros serotipos
de S. enterica. Por ejemplo, el SPI-7 es un islote genético de 134 kb que posee
elementos que integran el locus viaB, que está implicado en la producción de
la cápsula Vi y la evasión de la respuesta inmune del huésped23
. El SPI-7 está
ampliamente conservado en la población de Salmonella Typhi y se encuentra
también en Salmonella Paratyphi C.
Una de las características genéticas más relevantes de Salmonella Typhi
es la acumulación de más de 200 genes funcionalmente inactivos (aparen-
temente), conocidos como pseudogenes13
. Esta adaptación puede jugar
un papel principal en la restricción de huésped de Salmonella Typhi. La
acumulación de un gran número de pseudogenes es un hecho común
compartido con Salmonella Paratyphi A, B y C, que surgió independien-
temente de Salmonella Typhi (aunque parecen haber ocurrido eventos
de recombinación posteriormente)24
, si bien están también adaptados de
forma específica para producir infección diseminada en humanos. Se ha
observado el mismo fenómeno en Salmonella Typhimurium ST13 en África
subsahariana; ST13 ha acumulado extensas deleciones genéticas y formación
(aparente) de pseudogenes (de los cuales más de la mitad son comunes con
Salmonella Typhi y Salmonella Paratyphi A) en comparación con cepas
menos invasivas de Salmonella Typhimurium25
.
Epidemiología
Carga de enfermedad y su distribución
La medida de la carga de fiebre entérica está limitada por la ausencia
de vigilancia en muchas regiones y también por la limitada sensibilidad de
las pruebas diagnósticas actuales. Aun reconociendo estas limitaciones,
las estimaciones del número de casos de fiebre tifoidea oscilan entre 12 y
27 millones anuales4
. La incidencia de fiebre tifoidea y la mortalidad varía
llamativamente según las regiones (fig. 100.1). En Asia meridional y en
partes de África subsahariana, la incidencia se acerca a 1.000 casos por
100.000 personas y año5,26
. En zonas de África septentrional, Sudamérica y
el sudeste asiático la incidencia es mucho menor y varía desde 10 a 100 casos
por 100.000 personas y año. La enfermedad es muy heterogénea incluso
dentro de los países endémicos, y la incidencia tiende a ser considera-
blemente mayor en zonas urbanas que en zonas rurales. En EE.UU., y en
muchos otros entornos con abundantes recursos, con menos de 1 caso por
cada 100.000 personas y año, la enfermedad ocurre de forma esporádica,
y se da predominantemente en viajeros que vuelven de zonas endémicas
(v. «Adquisición de la enfermedad en áreas donde la fiebre entérica ocurre
ocasionalmente»).
Salmonella Paratyphi A es con mucho la causa más frecuente de fiebre
paratífica y es responsable de unos 5 millones estimados de casos de
fiebre entérica al año6,27
. La carga proporcional de fiebre entérica causada
por Salmonella Paratyphi A se ha incrementado sustancialmente a lo
largo de las dos últimas décadas, y en algunas áreas de Asia meridional,
Salmonella Paratyphi A es responsable de más del 20-50% de casos de
fiebre entérica6,28
. Por contraste, Salmonella Paratyphi B y C siguen siendo
causas menos frecuentes de fiebre entérica en el mundo, con una incidencia
proporcional de infecciones causadas por estos patógenos que varía según
la zona.
Severidad
En la era preantibiótica, el 10-15% de los casos de fiebre tifoidea diagnos-
ticados clínicamente eran mortales, mientras que otros se resolvían en el
curso de 3 o 4 semanas de enfermedad a menudo debilitante7
. La vigilancia
prospectiva en la era postantibiótica ha revelado que la mayoría de los
casos de fiebre entérica son no complicados y no requieren hospitalización.
Aunque la mortalidad actual de la fiebre tifoidea se calcula en un 0,5-1%,
esta estimación se basa en pocos datos8
. Los porcentajes de mortalidad
declarados en pacientes hospitalizados con fiebre entérica en medios con
escasos recursos varían ampliamente según la localización, oscilando entre
el 0% y el 15%, con una mediana del 2%29
. En EE.UU. la tasa de mortalidad
de los casos registrados es del 0,2%30
. Además de los casos fatales, en África
subsahariana y en otras regiones donde la fiebre tifoidea es altamente
endémica, la perforación intestinal causada por la fiebre entérica es una
causa principal de peritonitis y de abdomen agudo que requiere cirugía
en niños31
.
Fuente de infección
Salmonella Typhi y Salmonella Paratyphi A y B están restringidas al ser
humano. No hay reservorios animales conocidos de estos patógenos que
causan fiebre entérica, y la fuente de infección son los microorganismos
excretados en las heces de los enfermos. Salmonella Paratyphi C puede
proceder tanto de humanos como de animales. En la era preantibiótica, los
pacientes que se recuperaban de una fiebre entérica eliminaban microor-
ganismos en las heces durante la enfermedad aguda y típicamente durante
semanas a lo largo de la convalecencia. Además, una pequeña proporción
de individuos convalecientes de fiebre tifoidea desarrollan un estado de
portador asintomático crónico (definido por la excreción de bacterias en
heces u orina durante más de 1 año), que puede durar de por vida32
. En la era
preantibiótica, hasta el 5% de los que sobrevivían a una fiebre tifoidea desa-
rrollaban excreción asintomática de bacterias en las heces33,34
, constituyendo
la enfermedad de la vesícula biliar el principal factor de riesgo para ser
portador35,36
. El riesgo de adquirir el estado de portador parece ser mayor en
adultos (3-10%) que en niños (1%)9
. En estudios en Nepal, donde la fiebre
entérica es altamente endémica, se encontró que en el 3,5% de los individuos
sometidos a colecistectomía electiva se aisló Salmonella Typhi o Salmonella
Paratyphi A en los cultivos biliares37
. Se encontraron tasas aún más altas
en Santiago de Chile a principios de la década de 198010
. Puede ocurrir
FIG. 100.1 Distribución global de la fiebre tifoidea. (Modificada de Mogasale V, Maskery B, Ochiai RL, et al. Burden of typhoid fever in low-income
and middle-income countries: a systematic, literature-based update with risk-factor adjustment. Lancet Glob Health. 2014;2:e570-e580; y de Kim JH,
Mogasale V, Im J, Ramani E, Marks F. Updated estimates of typhoid fever burden in sub-Saharan Africa. Lancet Glob Health. 2017;5:e969.)

1368
Parte
II
Síndromes
clínicos
principales
también un estado de portador en la orina, a menudo en combinación
con esquistosomiasis urinaria38
. Aunque los portadores crónicos son una
fuente de transmisión donde la fiebre entérica ocurre esporádicamente30,39
,
su importancia en la transmisión de la fiebre entérica en áreas altamente
endémicas es incierta11
.
Forma de transmisión
Las infecciones con S. enterica tifoidea se adquieren más frecuentemente
por ingestión de agua o alimentos contaminados con heces. Salmonella
Typhi puede persistir durante semanas tras eliminarse en el agua y puede
perdurar en una variedad de preparados alimentarios, por ejemplo fórmulas
deshidratadas y bebidas heladas39-41
. Los estudios en voluntarios no pueden
simular de forma óptima la exposición espontánea; sin embargo, el inóculo
requerido para producir enfermedad en el 50% de los adultos voluntarios
(ID50) es de 105-7
microorganismos, aunque menos de 103
pueden producir
enfermedad42,43
.
Los estudios epidemiológicos moleculares basados en el análisis genético
de alta resolución implican a la transmisión por el agua como la vía de
transmisión más probable en la mayoría de los casos de fiebre entérica44
. Un
estudio en el valle de Katmandú en Nepal reveló que más del 80% del agua
recogida de grifos de la red pública contenía ADN de Salmonella tifoidea12
.
Tanto la transmisión por el agua como por alimentos pueden contribuir a
grandes epidemias y, en algunos casos, las epidemias masivas se han asociado
a contaminación del agua desde una única fuente13,45
. Por el contrario,
la transmisión directa persona a persona de los agentes etiológicos de la
fiebre tifoidea parece menos frecuente, y más del 80% de los casos de fiebre
entérica ocurren en individuos sin contacto conocido con un individuo con
infección sintomática46
. Más destacablemente aún, en hogares donde ocurren
múltiples casos de fiebre entérica, solo el 20% comparten un mismo genotipo
bacteriano, lo que sugiere que las infecciones múltiples en un mismo entorno
doméstico se deben a la exposición en la comunidad a múltiples genotipos,
más que a transmisión directa persona a persona44
. En áreas marcadamente
endémicas, los factores de riesgo más consistentes incluyen beber agua no
hervida y comer alimentos preparados fuera de casa, incluyendo bebidas y
comidas de puestos callejeros14,47,48
. En Asia meridional, el pico máximo de
transmisión tiene lugar durante el monzón y el periodo inmediatamente
posterior (entre junio y octubre)15
, aunque la enfermedad se presenta a lo
largo de todo el año49
.
Adquisición de la enfermedad en áreas
donde la fiebre ocurre esporádicamente
En áreas donde la fiebre entérica ocurre esporádicamente, la mayoría de
los casos son importados con los viajes. En EE.UU., más del 85% de los
casos ocurren en viajeros a zonas endémicas16,30,50
. La tasa de fiebre tifoidea
se estima en 10 por cada millón de viajeros procedentes de Asia, pero
aumenta al 89 por millón en los viajeros procedentes de la India. Más del
80% de todos los casos en viajeros son adquiridos en Asia meridional16
.
El riesgo de fiebre entérica es mayor en los viajeros que visitan a amigos
y parientes51
. Muchos de los restantes casos no relacionados con viajes se
pueden atribuir a pequeños brotes alimentarios locales o a portadores
crónicos30
. Desde aproximadamente 1991 a 2010, más de la mitad de los
brotes transmitidos por alimentos estaban relacionados con un portador
asintomático50,52
. En 2010 hubo un brote de Salmonella Typhi que com-
prendió al menos 12 casos a lo largo de tres estados del oeste de EE.UU., y
se atribuyó a la pulpa de fruta importada de Guatemala53
. En áreas donde
la fiebre entérica ocurre esporádicamente también se han documentado
pequeños acúmulos de casos de transmisión sexual de Salmonella Typhi en
hombres que tienen relaciones sexuales con hombres54
. Se han producido
infecciones entre el personal de laboratorios de microbiología, y al menos
en una ocasión se produjeron casos secundarios entre los miembros de
familias del personal del laboratorio17
.
Resistencia a los antibióticos y aparición
de Salmonella Typhi pandémica
La primera Salmonella Typhi resistente al cloranfenicol fue descrita por
primera vez en 1950, 2 años después de que el antibiótico comenzara a
usarse para tratar a pacientes con fiebre tifoidea55
. Sin embargo, la dise-
minación generalizada de cepas resistentes a antibióticos no sucedió hasta
los años 70. Salmonella Typhi multirresistente (MDR) portadora de resis-
tencia mediada por plásmidos a cloranfenicol, ampicilina, trimetoprima y
sulfamidas se hizo frecuente en la década de 1980. Las cepas de Salmone-
lla Typhi y Salmonella Paratyphi A resistentes al ácido nalidíxico, con
sensibilidad disminuida a fluoroquinolonas, aparecieron en la década de
199056
, y actualmente la gran mayoría de los aislados de Salmonella tifoidea
procedentes de Asia meridional presentan sensibilidad disminuida o resis-
tencia de alto nivel a fluoroquinolonas18,19
. Por el momento, la sensibilidad
disminuida a ciprofloxacino es menos frecuente y más esporádica en el
África subsahariana20
.
Aunque la falta de diversidad genética de Salmonella Typhi lastraba
previamente los esfuerzos para caracterizar la epidemiología global de la
enfermedad, el empleo creciente de métodos de genotipado de alta densidad,
incluyendo la secuenciación del genoma completo, ha obviado estos obs-
táculos y ha dado lugar a una mejor comprensión de las fuerzas que dirigen
la evolución y transmisión de Salmonella Typhi. Aunque la falta general
de diversidad en la población de Salmonella Typhi sugiere la inexistencia de
fuerte presión selectiva a lo largo de milenios, la reciente expansión de un
solo haplotipo resistente a fluoroquinolonas denominado H58 en una cepa
pandémica hallada a lo largo de Asia y África, y la aparición de otros linajes
con diversas mutaciones gyrA, sugieren que las fluoroquinolonas pueden
estar ejerciendo una presión selectiva excepcionalmente fuerte que está
conformando la evolución mundial de Salmonella Typhi20,57
. Más reciente-
mente se han descrito cepas de Salmonella con resistencia a cefalosporinas
de tercera generación (p. ej., ceftriaxona)21-24
.
Factores del huésped y susceptibilidad
a la infección
Históricamente se consideraba la fiebre entérica una enfermedad que afec-
taba sobre todo a niños en edad escolar y adultos jóvenes. Sin embargo,
encuestas comunitarias prospectivas en áreas altamente endémicas han
demostrado que la incidencia de bacteriemia por Salmonella Thypi a menudo
es más elevada en niños pequeños (5 años) y que este microorganismo
puede ser responsable de más del 75% de los casos de bacteriemia oculta en
estos colectivos58
. La mayor incidencia de fiebre entérica en niños mayores
entre los pacientes ingresados puede reflejar una predisposición a tener
enfermedad más grave en este grupo de más edad. En zonas altamente endé-
micas, los anticuerpos bactericidas contra Salmonella Typhi y los anticuerpos
anticapsulares (Vi) aumentan significativamente durante la primera década
de vida59
. En áreas menos endémicas, la edad promedio de los pacientes con
fiebre tifoidea es significativamente mayor, sugiriendo que la distribución de
edades de los pacientes puede estar influida por la inmunidad adquirida. Sin
embargo, la protección de un solo episodio de infección es limitada, como
se demuestra por las frecuentes recaídas e infecciones recurrentes entre los
pacientes que se han recuperado de una fiebre tifoidea60
.
Aunque la infección invasiva por NTS clásicamente ocurre en personas
que están comprometidas por edades extremas, desnutrición, inmuno-
deficiencias o factores de riesgo genéticos, no existe una clara asociación
entre factores de riesgo del huésped y la susceptibilidad a la fiebre entérica.
Varios análisis genéticos han sacado a la luz asociaciones entre variacio-
nes de un solo nucleótido en el receptor tipo Toll 4 (TLR4), el regulador
de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística y ciertos tipos de
antígenos HLA con la susceptibilidad a la fiebre tifoidea en Vietnam61,62
. Sin
embargo, no se ha comunicado todavía ningún estudio genómico detallado
amplio de asociaciones de fiebre tifoidea.
Patogenia
La infección por Salmonella tifoidea se adquiere por la ingestión de bacilos,
típicamente en agua contaminada, bebidas o alimentos. Se acostumbra a citar
una ID50 de 105-7
microorganismos, pero inóculos bajos (103
microorganis-
mos) también pueden producir infecciones25
. Después de atravesar el epitelio
intestinal, Salmonella tifoidea es fagocitada por los macrófagos y prolifera en
la submucosa antes de diseminarse a través del sistema linfático y el torrente
circulatorio. Este periodo coincide con el inicio de los síntomas y, en algunos
casos, las manifestaciones de órganos. Es durante esta fase cuando los bacilos
entran en la vía biliar y pueden establecer el estado de portador en la vesícula.
La infección diseminada se termina con el aclaramiento por parte del sis-
tema inmunitario o la administración de antibióticos, pero la persistencia
bacteriana en la médula ósea suele ser más prolongada.
Es importante mencionar que la fiebre entérica y las infecciones por
NTS difieren en aspectos fundamentales. Con NTS, las infecciones suelen
ser autolimitadas en pacientes inmunocompetentes y se manifiestan prin-
cipalmente como gastroenteritis inflamatoria. Por el contrario, los serotipos
tifoideos son capaces de evadir la respuesta inflamatoria normal del huésped
y causar bacteriemia prolongada incluso en individuos inmunocompetentes,
típicamente sin sepsis grave o focos piógenos de infección. Las adaptaciones

1369
Capítulo
100
Fiebre
tifoidea,
fiebre
paratifoidea
y
fiebres
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bacterianas específicas de Salmonella Typhi para producir bacteriemia persis-
tente en ausencia de una respuesta inflamatoria aplastante incluyen estrate-
gias para penetrar el epitelio intestinal en ausencia de diarrea inflamatoria,
para evadir la detección por los receptores de reconocimiento de patrones del
huésped63
, para producir una toxina bacteriana AB5 que actúa a través de las
vías de señalización paracrinas célula a célula64
, y para persistir y diseminarse
por todo el huésped humano dentro de los fagocitos65
. Mucho de lo que se
comprende sobre las interacciones patógeno-huésped en la fiebre entérica
se ha extrapolado de modelos de fiebre entérica de ratón, que usan el ratón
deficiente Nramp 1, el cual desarrolla infección diseminada por Salmonella
Typhimurium. Hay modelos adicionales en desarrollo.
Invasión
En contraste con NTS y otros patógenos enteroinvasivos, se cree que, poco
después de la ingesta, Salmonella tifoidea atraviesa el epitelio intestinal a
través de unas células especializadas de micropliegue (células M) que trans-
portan las bacterias cruzando la membrana basolateral, donde entonces son
fagocitadas por los macrófagos del tejido linfoide intestinal66
. Un mecanismo
tan sigiloso como este generalmente es asintomático y se acompaña de dia-
rrea leve o transitoria solo en el 10-20% de los pacientes.
Latencia y diseminación
Salmonella tifoidea despliega un repertorio de factores de virulencia que la
capacita para persistir y replicarse en un compartimento intracelular67,68
. Los
mecanismos de enmascaramiento de Salmonella Typhi incluyen la supresión
de la síntesis de la proteína flagelar, ocultando así un potente inductor de
respuestas TLR569
, y la síntesis de la cápsula Vi, que presumiblemente enmas-
cara la detección del lipopolisacárido (LPS) y de otros componentes de la
membrana externa70
. Los genes que reprimen la biosíntesis de la flagelina
y son responsables de la biosíntesis de Vi están codificados en el locus viaB
situado en SPI7, que está ausente en la mayoría de las cepas NTS23
. La induc-
ción de otras defensas bacterianas que se requieren para la supervivencia
en el compartimento intracelular está dirigida por un sistema regulatorio
bacteriano sensor-regulador de dos componentes, PhoP/PhoQ71,72
. El sensor
PhoQ detecta señales presentes dentro del fagosoma del huésped y activa
el regulador transcripcional PhoP, que a su vez controla la expresión de un
gran número de genes corriente abajo implicados en la modificación
del lípido A, la resistencia a péptidos antimicrobianos y la acidificación del
fagosoma73,74
. En concordancia con su papel en la patogénesis, los mutantes
phoPQ no son virulentos en humanos y se han evaluado como candidatos
para vacunas vivas atenuadas75,76
.
Los hemocultivos cuantitativos demuestran que más del 60% de los
microorganismos circulantes cultivables de Salmonella Typhi residen en
el compartimento intracelular77
. Presumiblemente, esto hace posible la
diseminación por todos los tejidos reticuloendoteliales a través de la sangre
y de los sistemas linfáticos. La mayor carga de infección se establece en el
sistema reticuloendotelial (tejido linfoide intestinal, hígado, bazo y médula
ósea) y en la vesícula biliar. Los pacientes con fiebre tifoidea más tienen
a menudo bacteriemia de bajo grado, una característica que supone un
formidable reto diagnóstico. La cinética de los hemocultivos cuantitativos
se ha estudiado en Vietnam77
. La mediana de bacterias cultivables es de
menos de 1 unidad formadora de colonias (CFU) por mililitro de sangre en
adultos, y algo más alta (1,5 UFC/ml) en niños77
. En la médula ósea están
presentes microorganismos ligeramente más cultivables, con una mediana
de 10 por mililitro de médula ósea78
. Sin embargo, a lo largo del curso de
la enfermedad, el número de microorganismos cultivables de Salmonella
Typhi en la sangre disminuye (de una mediana de 2 UFC/ml en la primera
semana a 0,1 UFC/ml en la segunda y siguientes), y aumenta el número de
bacilos cultivables en la médula ósea (de 4,8 UFC/ml en la primera semana
158 UFC/ml en la tercera y siguientes). Como consecuencia, la proporción
de bacterias en la médula ósea se incrementa desde 5:1 (médula a sangre)
la primera semana de enfermedad a más de 150:1 en la tercera semana,
reflejando el relativo aclaramiento de las bacterias de la sangre periférica,
mientras que persisten en el compartimento medular78
. El examen his-
topatológico de la médula ósea puede mostrar infiltrados monocitarios
típicos de la fiebre tifoidea (v. «Anatomía patológica intestinal y de otros
órganos»).
El periodo inicial de replicación y diseminación representa el periodo de
incubación de la infección por Salmonella tifoidea. Este periodo suele durar
1 a 2 semanas, pero puede oscilar ampliamente (3-60 días), dependiendo
del número de microorganismos ingeridos79
. Al final, la infección da como
resultado la suficiente secreción de citocinas inflamatorias, incluyendo
citocinas pirogénicas como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y la
interleucina 6 (IL-6), que dan lugar a la fiebre. Sin embargo, al contrario de
lo que ocurre en la prototípica bacteriemia por gramnegativos, la septicemia
con hipotensión, la neutrofilia y la coagulación intravascular diseminada
son extremadamente infrecuentes en los pacientes con fiebre tifoidea o
fiebre entérica.
Anatomía patológica intestinal
y de otras localizaciones
El tejido linfoide intestinal es un lugar predominante de inflamación locali-
zada y de replicación bacteriana persistente en casos de fiebre entérica grave
(fig. 100.2)80-83
. Tempranamente en el curso de la enfermedad, las placas
de Peyer en el íleon terminal y los nodos linfáticos mesentéricos que las
drenan están aumentados y contienen infiltrados que consisten en células
FIG. 100.2 Anatomía patológica intestinal de la fiebre entérica. (A) La superficie de la mucosa intestinal que se ve, procedente de una pieza de
resección quirúrgica, muestra dos perforaciones (puntas de flecha); en la superficie serosa que se muestra se aprecia un aumento significativo de los gan-
glios linfáticos (flechas). (B y C) Imágenes de bajo, y alto, aumento que muestran la tinción por inmunohistoquímica del antígeno O:9 de Salmonella en un
ganglio linfático necrótico. (De Neil KP, Sodha SV, Lukwago L, et al. A large outbreak of typhoid fever associated with a high rate of intestinal perforation
in Kasese District, Uganda, 2008-2009. Clin Infect Dis. 2012;54:1096.)

1370
Parte
II
Síndromes
clínicos
principales
mononucleares, incluyendo macrófagos y linfocitos80
. A medida que progresa
la infección ocurre necrosis del tejido linfoide, con infiltrados inflamatorios
mixtos, que incluyen neutrófilos y ulceración y encharcamiento de la mucosa
intestinal suprayacente80
. La tinción por inmunohistoquímica del antígeno O
de Salmonella Typhi revela abundantes microorganismos en las áreas necróti-
cas81
. Las manifestaciones clínicas de estos cambios incluyen perforación y/o
hemorragia intestinal, dos de las complicaciones más peligrosas de la fiebre
entérica (fig. 100.3). Otros órganos que están afectados son el hígado, con in
filtrados monocíticos y focos de necrosis parenquimatosa, y el bazo, con
infiltrados monocíticos nodulares en la pulpa roja84
. Infiltrados monocitarios
similares pueden aparecer en la vesícula biliar, y la perforación de la misma,
que puede remedar la perforación intestinal, es una complicación rara de
la fiebre tifoidea85
.
Recaída y estado crónico de portador
Sin tratamiento, la fiebre tifoidea puede persistir hasta 4 semanas, y la
recaída ocurre en hasta el 10% de los casos, en general dentro de las
2 semanas de la resolución de la fiebre86
. La recaída suele deberse a la mis-
ma cepa de la infección original87
. La vesícula biliar es el origen principal
del estado de portador crónico, aunque algunos portadores asintomáticos
continúan excretando el microorganismo tras la colecistectomía. Las
observaciones clínicas e in vitro sobre la formación de biopelículas en
cálculos de colesterol puede explicar la fuerte asociación epidemiológica
entre los cálculos biliares y el estado de portador88,89
. Se ha observado una
asociación reproducible entre el estado de portador crónico de Salmonella
Typhi y el riesgo de cáncer de vesícula, pero se desconoce si aquél causa
cáncer por sí mismo o solo refleja anomalías subyacentes en el epitelio
de la vía biliar90,91
.
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas de la fiebre entérica son inespecíficas. La fiebre
se describe en la gran mayoría de los casos clínicamente aparentes, y muchos
otros síntomas se describen en proporción variable, incluyendo cefalea, tos,
náuseas, vómitos, estreñimiento y diarrea8
. Aunque la fiebre paratifoidea se
consideraba menos severa que la fiebre tifoidea, comparaciones más recientes
sugieren que la fiebre tifoidea y la paratifoidea causadas por Salmonella
Paratyphi A son en general indistinguibles clínicamente92
. La mayoría de los
pacientes con fiebre entérica se diagnostican en el medio ambulatorio, y hasta
el 90% se tratan de forma ambulatoria86
. Por el contrario, las descripciones
clásicas de la fiebre entérica proceden de series de pacientes hospitalizados
con enfermedad más grave93
. Generalmente se pensaba que las complica-
ciones de la fiebre entérica ocurrían tarde en el curso de la enfermedad, en
general tras 2 semanas de fiebre. Sin embargo, la experiencia ha demos-
trado que las complicaciones mayores de la fiebre entérica, incluyendo la
perforación intestinal y la encefalopatía, pueden ocurrir los días de inicio
de la fiebre81,82,94
.
Fiebre tifoidea no complicada
Las manifestaciones clínicas de la fiebre tifoidea diagnosticada en el medio
ambulatorio se muestran en la tabla 100.2. La fiebre sin signos o síntomas de
localización puede ser la única manifestación de la enfermedad. El comienzo
de la fiebre puede ser insidioso, y las fiebres típicamente aumentan a largo de
la primera semana de la enfermedad95
. Una variedad de otros síntomas
pseudogripales inespecíficos es frecuente en fases tempranas de la fiebre
tifoidea, y cefaleas, anorexia, mialgias y malestar general pueden preceder al
inicio de la fiebre92,96
. Una ligera confusión puede verse incluso en pacientes
ambulatorios, y la tos no productiva también es una manifestación frecuente
en la fiebre entérica no complicada. Los síntomas abdominales pueden
incluir diarrea, estreñimiento y dolor abdominal. La diarrea invasiva, como
la de la gastroenteritis por NTS, no ocurre típicamente en la fiebre entérica.
Los signos físicos de la fiebre entérica no complicada son también ines-
pecíficos. Aunque la bradicardia relativa, o disociación pulso-temperatura,
es un signo clásico de fiebre tifoidea, puede no ser un predictor útil de
fiebre entérica en el paciente individual, y está ausente en la mayoría de
los pacientes8,97
. Las manchas rosadas, la manifestación cutánea clásica
de la fiebre tifoidea, son máculas de 1-4 mm que palidecen a la presión,
y se observan más a menudo en el pecho, la espalda y el abdomen duran-
te la segunda semana de la fiebre. No obstante, las manchas rosadas son
infrecuentes en la fiebre tifoidea no complicada. El dolor abdominal a la
palpación, ligero y no localizado puede estar presente. La hepatomegalia y
la esplenomegalia, si aparecen, suelen ser moderadas. Un hallazgo frecuente
es una capa blanquecina o pardo-amarillenta que recubre el dorso de la
lengua y que respeta sus bordes92
.
Hallazgos de laboratorio en la infección
no complicada
Aunque los recuentos anormales de leucocitos son frecuentes en sangre
periférica en pacientes con bacteriemia, la mayoría de los pacientes con fiebre
tifoidea no complicada no presentan leucocitosis, neutrofilia o aumento de
formas jóvenes92
. Sin embargo, tanto leucocitosis como leucopenia pueden
estar presentes. Tanto el hematocrito como el recuento de plaquetas son
típicamente normales o bajan ligeramente. Un aumento de aspartato transa-
minasa o de alanina transaminasa es muy frecuente en la fiebre tifoidea; los
valores dos o tres veces por encima del límite superior de la normalidad son
típicos98
. En ocasiones se observa una hepatitis más intensa, pero niveles muy
altos de transaminasas (500 UI/ml) deberían alertar sobre otras causas,
incluyendo la hepatitis vírica o la toxicidad por fármacos98
.
FIG. 100.3 Fotografía intraoperatoria de una perforación intes-
tinal causada por Salmonella Typhi. La perforación intestinal es visible
en el borde antimesentérico del intestino delgado, que está inflamado, con
exudados parcheados en la superficie serosa. (Por cortesía del Dr. Pukar
Maskey, Patan Hospital, Katmandu, Nepal. De Harris JB, Brooks WA. Typhoid
and paratyphoid (enteric) fever. En: Magill AJ, Ryan ET, Hill DR, Solomon T,
eds. Hunter’s Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases. 9th ed.
Philadelphia: Saunders; 2013:568-576.)
TABLA 100.2 Manifestaciones clínicas de la fiebre
tifoidea y paratifoidea
MANIFESTACIÓN
CLÍNICA
FRECUENCIA
APROXIMADAa
Síntomas
pseudogripales
Fiebre 95%
Cefalea 80%
Escalofríos 40%
Tos 30%
Mialgias 20%
Artralgias 5%
Síntomas digestivos Anorexia 50%
Dolor abdominal 30%
Diarrea 20%
Estreñimiento 20%
Signos físicos Lengua saburral 50%
Hepatomegalia 10%
Esplenomegalia 10%
Sensibilidad abdominal 5%
Rash 5%
Adenopatías generalizadas 5%
a
La proporción de pacientes que muestran estas manifestaciones clínicas de
fiebre entérica varía dependiendo del tiempo, la región y el tipo de población
clínica valorada (hospitalizada o ambulatoria). Las estimaciones se han tomado
de series recientes de casos en un área endémica, con pacientes ambulatorios
y hospitalizados92,96
.
Modificada de Magill AJ, Ryan ET, Hill DR, Solomon T, eds. Hunter’s Tropical
Medicine and Emerging Infectious Diseases. 9th ed. Philadelphia: Saunders;
2013:568-576.

1371
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Fiebre
tifoidea,
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paratifoidea
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Enfermedad grave
Las descripciones clásicas de las manifestaciones de la fiebre tifoidea
provienen de observaciones de series de pacientes hospitalizados en la era
preantibiótica, en la que las tasas de mortalidad se situaban sobradamente
en el rango del 10-15%. La historia natural de la enfermedad no tratada
incluía fiebre progresivamente en aumento durante la primera semana,
seguida de síntomas abdominales cada vez más frecuentes y de erupción
cutánea, seguidos de complicaciones, incluyendo hemorragia intestinal
y perforación, o de resolución gradual en la tercera o cuarta semana de
enfermedad93
.
En la actual era antibiótica continúa siendo cierto que, debido a que la
fiebre entérica progresa de forma gradual, los pacientes que están severa-
mente afectados, cuando consultan por primera vez, pueden llevar enfermos
más de 1 semana. Los pacientes con fiebre entérica grave pueden dar una
impresión de toxicidad, y característicamente presentarían dolor abdominal
moderado, así como diarrea o estreñimiento. Los signos físicos en la fiebre
entérica grave incluyen hepatomegalia y esplenomegalia. Estos pacientes son
más propensos a tener las complicaciones que se detallan en la tabla 100.3.
Las complicaciones asociadas a una mayor mortalidad en la fiebre tifoidea
grave incluyen la hemorragia y la perforación intestinales, la encefalopatía
severa, las convulsiones y la neumonía99
.
Complicaciones gastrointestinales
La hemorragia intestinal ocurre en hasta el 10% de los pacientes hos-
pitalizados por fiebre entérica grave y generalmente es autolimitada86
.
La perforación intestinal, una complicación mayor potencialmente letal
de la fiebre entérica, ocurre en hasta el 3% de los pacientes hospitaliza-
dos100,101
. Estas complicaciones surgen directamente de la invasión de
Salmonella dentro de las placas de Peyer en el intestino delgado. En una
serie de pacientes de Vietnam con perforación intestinal debida a fiebre
entérica se observó que la duración media de la enfermedad previa a la
perforación era de 9 días desde el inicio de la fiebre, aunque algunos casos
ocurrían durante la primera semana82
. Los signos asociados a la peritonitis
sugieren una perforación, incluyendo taquicardia, leucocitosis, neutrofilia
y dolor abdominal con defensa y sensibilidad de rebote. El diagnóstico
clínico de perforación requiere un alto índice de sospecha, porque los
pacientes con fiebre entérica grave pueden tener un aspecto tóxico y dolor
significativo a la palpación abdominal incluso antes de la perforación. La
evidencia radiográfica de neumoperitoneo puede estar presente solo en
el 50% de los casos.
Complicaciones neurológicas
Varias series de casos han documentado una prevalencia ampliamente va
riable de diversas manifestaciones neuropsiquiátricas en la fiebre entérica,
desde encefalopatía, encefalomielitis, mielitis transversa y meningitis, has-
ta ataxia y síndrome de Guillain-Barré94,102
. Aunque la mayoría de estas
manifestaciones son infrecuentes, los pacientes con fiebre entérica grave a
menudo presentan cierto componente de encefalopatía, y una historia de
confusión o apatía es frecuente86
. De hecho, toma el nombre de «tifoidea»
por su similitud con el tifus, y el nombre tifus proviene del término griego
que significa «con humo» o «nublado», lo que refleja las manifestaciones
neurológicas que a menudo acompañaban a esta enfermedad febril. Una
encefalopatía más severa, que se manifiesta como delirium, estupor y coma,
ocurre en un menor número de pacientes hospitalizados y se asocia a
un alto riesgo de mortalidad99,103,104
. Osler lo describió como «estado de
pseudovigilia» o «delirium balbuceante» (coma vigil), que denotaba mala
evolución. Incluso en casos de encefalopatía severa, el estudio microbioló-
gico de líquido cefalorraquídeo generalmente es anodino, y la pleocitosis,
si aparece, en general no pasa de las 35 células/µl103,104
. La encefalopatía en
la fiebre entérica es más frecuente en niños mayores y adultos jóvenes105
.
Las convulsiones durante la fiebre entérica son más frecuentes en niños
pequeños y se asocian a mayor mortalidad99
. La meningitis causada por
Salmonella Typhi se da principalmente en bebés106
.
Complicaciones metastásicas sépticas
La fiebre entérica es una infección bacteriana diseminada, pero la formación
de abscesos piógenos es notablemente rara, aunque Salmonella Paratyphi C
es más probable que cause abscesos e infecciones localizadas que otras cepas
tifoideas. Esto contrasta con lo que ocurre en la salmonelosis invasiva
no tifoidea, en la que la osteomielitis, la artritis séptica, la formación de abs
cesos y la infección endovascular se producen con más frecuencia. Aunque
infrecuentes, se han descrito complicaciones supuradas en la fiebre tifoidea,
e incluyen empiema, osteomielitis, piomiositis (especialmente afectando al
psoas) e infecciones endovasculares y endocarditis107
.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de laboratorio de la fiebre entérica es a menudo un reto,
porque las pruebas diagnósticas basadas en los cultivos, la serología y las
técnicas moleculares no llegan a conseguir una adecuada combinación de
sensibilidad y especificidad108,109
. Por este motivo suele ser adecuado tratar
a pacientes con sospecha de fiebre entérica con antibioterapia empírica. El
diagnóstico de fiebre entérica debería considerarse en cualquier persona con
fiebre, especialmente si dura más de 3 días y ha estado en las últimas 1 a
6 semanas en un área endémica de fiebre entérica. En zonas endémicas, otros
factores que se asocian a una mayor probabilidad de fiebre entérica incluyen
una temperatura superior a 39 °C, el aspecto de enfermedad, la corta edad
(5 años) y cualquier síntoma abdominal, incluyendo dolor, diarrea o
estreñimiento58
. Según aumenta la duración de la fiebre, la probabilidad de
fiebre entérica se incrementa86
. A pesar de esto, es importante reconocer
que la mayoría de los individuos en los que se sospecha fiebre entérica,
incluso en lugares endémicos, no presentan fiebre entérica sino más bien
una infección distinta18
; de ahí que la sospecha clínica y el tratamiento
empírico de fiebre tifoidea no deben interrumpir la búsqueda de causas
alternativas de fiebre.
Diagnóstico mediante cultivos
Aunque un diagnóstico de presunción de fiebre entérica puede ser una base
suficiente para iniciar y continuar una terapia antimicrobiana, solo se puede
hacer un diagnóstico definitivo mediante el aislamiento de un serotipo
tifoideo de S. enterica (Salmonella Typhi o Salmonella Paratyphi A, B o C) de
la sangre, la médula ósea, la orina u otra muestra clínica de un paciente febril.
El aislamiento del agente causal también permite determinar las resistencias
a antimicrobianos, lo que facilita optimizar el tratamiento.
TABLA 100.3 Complicaciones de la fiebre tifoidea
y paratifoidea
SISTEMA COMPLICACIÓN COMENTARIOS
Gastrointestinal Hemorragia 10-15% en pacientes
hospitalizados
Perforación 3% en pacientes
hospitalizados
Hepatobiliar Ictericia 1-3% en pacientes
hospitalizados
Hepatitis Habitualmente subclínica
(↑ ALT/AST)
Colecistitis aguda Rara; la vesícula puede
perforarse
Neurológico Encefalopatía leve Confusión o apatía frecuentes
Encefalopatía severa Delirium, estupor o coma
Convulsiones Frecuentes en niños ≤5 años
Meningitis Rara, principalmente lactantes
Síndrome
Guillain-Barré
Descrito
Respiratorio Bronquitis Tos seca frecuente
Neumonía Puede tratarse de otra infección
bacteriana concomitante
(p. ej., Streptococcus
pneumoniae)
Empiema Descrito raramente
Cardiovascular Miocarditis Generalmente subclínica
(cambios ECG)
Endocarditis Descrita raramente
Hematológico Anemia En general subclínica
Coagulación
intravascular
diseminada
En general subclínica (↑ TP/TPT)
Otros Infecciones piógenas
musculoesqueléticas
Descritos osteomielitis
(principalmente vertebral),
abscesos de psoas y otros
Síndrome
urémico-hemolítico
Descrito
Aborto Descrito
ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa; ECG, electrocardiograma;
TP, tiempo de protrombina; TPT, tiempo parcial de tromboplastina.
De Magill AJ, Ryan ET, Hill DR, Solomon T, eds. Hunter’s Tropical Medicine and
Emerging Infectious Diseases. 9th ed. Philadelphia: Saunders; 2013:568-576.

1372
Parte
II
Síndromes
clínicos
principales
El hemocultivo es el método más habitual de diagnóstico donde existe
un laboratorio de microbiología. La sensibilidad del hemocultivo varía de
aproximadamente el 40-80%86,110,111
, y un reciente metaanálisis ha estimado
una sensibilidad promedio del 61%27
. La bacteriemia de bajo grado en la
fiebre entérica es un factor limitante de la sensibilidad de los hemocultivos,
como lo es la prescripción previa de antibióticos77
. Para maximizar la sen-
sibilidad de los hemocultivos, la Organización Mundial de la Salud (OMS)
recomienda que los hemocultivos se realicen utilizando 10-15 ml de sangre
de niños en edad escolar y adultos, y 2-4 ml de sangre de bebés mayores y
niños en edad preescolar79
. El empleo de un medio de cultivo no selectivo,
como es habitual para la mayoría de los hemocultivos, se recomienda porque
maximiza la detección de un amplio abanico de patógenos. Se recomienda
no emplear solo un medio selectivo o enriquecido para Salmonella, como
el de sangre de buey79
.
Aunque menos sensibles que los hemocultivos, los coprocultivos son
positivos en más del 50% de los niños y el 30% de los adultos con fiebre
entérica, e incrementan el rendimiento diagnóstico frente a los hemocul-
tivos solos en un 5%112
. Para maximizar la detección, la OMS recomienda
utilizar más de 1 g de heces y un caldo de enriquecimiento con selenita79
. El
cultivo de la médula ósea posee la mayor sensibilidad (80-95%) de todos los
diagnósticos por cultivo, teniendo el cultivo de 1 ml de aspirado la misma
sensibilidad que 15 ml de sangre periférica en un adulto77,78
. El mielocultivo,
sin embargo, clínicamente es poco práctico en la mayoría de los pacientes
con sospecha de fiebre entérica, aunque el análisis microbiológico y hemato-
lógico de un aspirado medular forma parte del estudio de un caso de fiebre
prolongada cuando otras pruebas menos invasivas no dan resultado. Otras
muestras en las que puede crecer Salmonella Typhi o Salmonella Paratyphi A,
B y C incluyen la orina, el aspirado duodenal y muestras de biopsia de piel
de manchas rosadas. Sin embargo, estos métodos no se recomiendan de
forma rutinaria. Los cultivos de biopsias intestinales o de líquido peritoneal
rara vez son positivos81,82
.
Pruebas serológicas
El test de Widal detecta anticuerpos aglutinantes contra los antígenos O
y H de Salmonella Typhi. Esta prueba fue desarrollada hace más de un
siglo y sigue siendo una de las más utilizadas en el mundo, pero adolece de
limitaciones significativas en su sensibilidad, especificidad y fiabilidad108
.
Como con la mayoría de las pruebas serológicas, puede haber un falso
negativo al inicio de la enfermedad y un resultado falso positivo debido a
infección previa, a reacciones cruzadas a distintas infecciones en el pasado
o a vacunación. No existen estándares universales que definan el punto de
corte de dilución de anticuerpos aglutinantes para dar un test de Widal como
positivo. La muy baja especificidad del análisis (50-70%) y la incapacidad de
discernir entre la infección activa y la previa o la vacunación significa que la
prueba debería usarse en todo caso raramente.
Se han desarrollado otros tests serológicos rápidos para la fiebre
tifoidea. Las principales pruebas comerciales incluyen el IDL Tubex y el
Typhidot. El IDL Tubex test (IDL Biotech AB, Bromma, Suecia) es una
prueba inmunocromatográfica rápida que detecta inmunoglobulinas M
(IgM) frente al antígeno O:9 (el principal determinante antigénico del
lipopolisacárido de Salmonella Typhi). Una ventaja de este método es
que las respuestas de IgM dependientes de células T dirigidas contra el
polisacárido O de S. enterica se desarrollan precozmente durante el curso
clínico de la enfermedad. Los estudios han sugerido que la sensibilidad
del IDL Tubex está en torno al 70-80%, con una especificidad del 80-90%
cuando se evalúa frente a estándares comparando casos de fiebre tifoidea
diagnosticada por hemocultivo con otras causas conocidas de bacterie-
mia23,113-116
. La prueba del Typhidot (Malaysian Biodiagnostic Research,
Bangi, Malasia), que detecta tanto IgM como IgG contra una proteína de
50 kDa en la membrana externa de Salmonella Typhi, tiene un rendimiento
similar113-115,117
.
Se han desarrollado varias nuevas pruebas serológicas y se han evaluado
en estudios clínicos. Estas incluyen la detección de IgA anti-Salmonella
producida por linfocitos de sangre periférica28,29,138
y nuevos antígenos
diana para análisis de inmunoadsorción ligada a enzimas (ELISA)30,31
. Estas
pruebas diagnósticas han mostrado mayor precisión para distinguir la fiebre
tifoidea de otras enfermedades febriles que las disponibles actualmente, pero
no se han comercializado todavía.
Métodos de diagnóstico molecular
Las pruebas basadas en la detección de ácidos nucleicos solo han tenido
un éxito ambiguo y limitado, lo que probablemente refleja la existencia de
bacteriemia de bajo nivel, que también ha lastrado los métodos basados en
el cultivo, y la acción de los inhibidores presentes en la sangre humana; estos
análisis no están actualmente disponibles comercialmente32,108
. Aunque se
han visto algunos resultados prometedores con métodos nuevos en pequeños
estudios33
, se necesita una ulterior validación para caracterizar su exactitud.
La falta de un método diagnóstico adecuado para la fiebre entérica significa
que esto sigue siendo un campo abierto de investigación108
.
Búsqueda de portadores crónicos
La identificación de portadores crónicos de Salmonella tifoidea puede ser
importante para prevenir la transmisión, especialmente en el caso de brotes
de fiebre entérica en zonas no endémicas en las que la fuente de infección
es desconocida. El método convencional de identificación de portadores
requiere la recogida de al menos tres muestras de heces (separadas días o
semanas) para realizar el cultivo con el fin de aislar Salmonella. Aunque
la especificidad es excelente, la sensibilidad de este esquema se estima en
el 70-80%34
. El cribado mediante cápsulas duodenales con cordel es una
alternativa que puede mejorar este rendimiento, aunque esta prueba no
está disponible comercialmente en la actualidad35
. Existe una amplia biblio-
grafía sobre la detección del anticuerpo anti-Vi para identificar portadores,
pero los resultados han sido contradictorios36,37
, y además la utilización del
antígeno Vi como diana podría verse comprometida más adelante cuando
las vacunas conjugadas basadas en Vi se conviertan en componentes clave
de las estrategias globales de control de la infección.
Tratamiento
El tratamiento antibiótico adecuado (tabla 100.4) reduce la tasa de morta-
lidad de la fiebre entérica desde un 10-15% hasta menos del 1%, y acorta la
duración de la fiebre de 3-4 semanas hasta solo 3-5 días tras el comienzo
del tratamiento11
. La fiebre entérica no complicada se trata con un solo
antimicrobiano86
. Sin embargo, la aparición de resistencia antibiótica en
Salmonella Typhi y Salmonella Paratyphi A de forma generalizada, limita
el arsenal de tratamientos efectivos en muchas regiones. La selección de
un antibiótico adecuado depende no solo de los patrones de resistencia a
los antibióticos sino también de la gravedad de la enfermedad, la edad del
paciente y la disponibilidad y coste de los antibióticos en medios con recursos
limitados. Además del tratamiento antibiótico, el tratamiento de soporte,
la vigilancia de posibles complicaciones y la terapia complementaria con
pulsos de corticoides en la enfermedad grave (v. más adelante) son aspectos
importantes del manejo de los pacientes con fiebre entérica.
Cloranfenicol, ampicilina
y trimetoprima-sulfametoxazol
El cloranfenicol, la ampicilina y el trimetoprima-sulfametoxazol eran los
antibióticos de primera línea originales en el tratamiento de los pacientes
con fiebre entérica. La resistencia generalizada surgió en la década de 1980,
debido a la diseminación de plásmidos IncH1 que confieren resistencia
simultánea a los tres fármacos (fig. 100.4). Cepas con estas características
siguen estando ampliamente distribuidas y se denominan Salmonella Typhi
MDR. Sin embargo, a lo largo de los últimos años ha habido una disminución
de Salmonella MDR en paralelo al aumento de la resistencia a fluoroqui-
nolonas19,38
.
Debido al riesgo de aplasia medular irreversible en hasta 1 por 10.000 pa
cientes tratados119
, el cloranfenicol ya no se usa de forma rutinaria en mu
chas zonas, y el cloranfenicol oral ya no está disponible en EE.UU. Sin
embargo, en muchas regiones con recursos limitados el cloranfenicol oral
todavía está disponible, tiene excelente biodisponibilidad y penetración en el
sistema nervioso central, y posee un amplio espectro contra muchas causas
de infecciones infantiles graves, incluyendo la fiebre entérica. El cloranfenicol
reduce la mortalidad de la fiebre entérica sustancialmente y disminuye el
tiempo hasta la defervescencia a 3-5 días, y ha mostrado ser equivalente
al gatifloxacino en un ensayo clínico39
, pero su empleo se asocia a una alta
tasa de recaídas y el paso al estado de portador crónico120,121
. El trimeto-
prima-sulfametoxazol oral puede usarse también para tratar individuos
con cepas sensibles, aunque son frecuentes el retraso en la resolución y las
recaídas. Tanto el cloranfenicol como el trimetoprima-sulfametoxazol son
bacteriostáticos122
. La amoxicilina oral puede utilizarse también en sujetos
con cepas sensibles y puede presentar una probabilidad de recaídas más o
menos comparable123
.
Fluoroquinolonas
En muchas regiones del mundo las fluoroquinolonas son el tratamiento
preferido para los pacientes con sospecha de fiebre entérica, aunque a nivel

1373
Capítulo
100
Fiebre
tifoidea,
fiebre
paratifoidea
y
fiebres
tíficas
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es
un
delito.
mundial está teniendo lugar una creciente resistencia30,124,125
. Para las cepas
sensibles, las fluoroquinolonas como el ciprofloxacino, y con menos coste
y mayor disponibilidad el ofloxacino, producen la defervescencia en 3 o
4 días, lo que es similar a la respuesta al cloranfenicol y más rápida que la de
las cefalosporinas de tercera generación126,127
.
Debido a la disponibilidad y uso generalizado de las fluoroquinolonas
en muchas partes del mundo, la resistencia a estas se ha hecho cada vez más
frecuente en Salmonella Typhi y Salmonella Paratyphi A en áreas donde la
fiebre entérica es altamente endémica125
. En Asia meridional y en el sudes-
te asiático, las cepas con sensibilidad disminuida a fluoroquinolonas son
predominantes en la actualidad19
. Los tiempos de defervescencia de la fiebre
y la respuesta al tratamiento han empeorado con este aumento de resistencia
a las fluoroquinolonas40
.
Antes de 2012, los puntos de corte de sensibilidad a fluoroquinolonas
eran comunes para todas las enterobacterias, aunque la resistencia al ácido
nalidíxico (una quinolona no fluorada) se asociaba a una disminución de la
respuesta clínica a fluoroquinolonas como ofloxacino y ciprofloxacino128-131
.
La resistencia al ácido nalidíxico (NaR) se convirtió así en un marcador
subrogado de predicción de fracaso clínico de las fluoroquinolonas, incluso
para cepas de Salmonella Typhi y Salmonella Paratyphi que reunían los
criterios del Clinical Laboratory and Standards Institute (CLSI) para la
sensibilidad a las fluoroquinolonas56
. El CLSI modificó sus puntos de corte
para Salmonella Typhi y Salmonella Paratyphi A, B y C para ciprofloxacino
en 2012 y para levofloxacino y ofloxacino en 2013. Para ofloxacino, las cepas
con una concentración mínima inhibitoria (CMI) menor o igual a 0,12 µg/ml
eran consideradas sensibles. Los pacientes con cepas con una CMI de
0,12 µg/ml presentarían la defervescencia en una media de menos de 5 días
tras el comienzo del tratamiento con ofloxacino, y los pacientes con cepas con
una CMI de 0,064 µg/ml o menos la defervescencia tendría lugar en menos
de 4 días131
. Para el ciprofloxacino, el punto de corte modificado que define
la sensibilidad es actualmente menor o igual a 0,06 µg/ml. Un problema
es que muchos laboratorios no son capaces actualmente de implementar
la comprobación de estos puntos de corte más bajos para los aislados de
S. enterica. Para estas cepas, NaR sigue siendo un marcador adecuado
de sensibilidad disminuida a fluoroquinolonas.
Aunque las fluoroquinolonas se toleran generalmente bien, la preo-
cupación respecto a la toxicidad articular en animales inmaduros han
limitado su uso en niños en algunas zonas; sin embargo, varios estudios
apoyan la seguridad de su empleo en niños132
. El gatifloxacino es una
fluoroquinolona de acción dual que inhibe tanto la ADN-girasa como la
topoisomerasa IV. El gatifloxacino se ha asociado a una mayor frecuencia
de hipoglucemia e hiperglucemia comparado con otras fluoroquinolonas,
TABLA 100.4
Antibióticos usados frecuentemente para tratar a pacientes con fiebre entéricaa
ANTIBIÓTICO VÍA
DOSIS PEDIÁTRICA
TÍPICAb
DOSIS DE ADULTO
DURACIÓN
TÍPICA COMENTARIOS
Fármacos de
primera línea
originales
Cloranfenicol v.o./i.v. 12,5-25 mg/kg cada 6 h 2-3 g/día (dividido
cada 6 h)
14-21 días Estos fármacos son efectivos contra
cepas sensibles; sin embargo, la
multirresistencia a todos es frecuente
en muchas regiones
Amoxicilina v.o. 25-35 mg/kg cada 8 h 1 g cada 8 h 14 días
Ampicilina i.v. 25-50 mg/kg cada 6 h 2 g cada 6 h 14 días
TMP/SMX v.o./
i.v.
8-12 mg/kg/día (TMP)
40-60 mg/kg/día (SMX)
(divididos cada 6 h)
160 mg/800 mg cada 6 h 14 días
Fluoroquinolonas Ofloxacino v.o./
i.v.
15 mg/kg cada 12 h 400 mg v.o. cada 12 h 5-14 días Ofloxacino y ciprofloxacino son
efectivos contra cepas sensibles
al ácido nalidíxico. Pautas cortas
de 5-7 días son aceptables en casos
no complicados. Se recomiendan
pautas de 10-14 días en pacientes
que requieren ingreso o tratamiento
intravenoso.
Gatifloxacino parece efectivo contra
casos no complicados causados
por cepas NaR
Ciprofloxacino v.o./
i.v.
15 mg/kg cada 12 h 500 mg v.o. cada 12 h 5-14 días
Gatifloxacino v.o. 10 mg/kg cada 24 h 10 mg/kg/día cada 24 h 7 días
Cefalosporinas
de tercera
generación
Ceftriaxona i.v. 50-100 mg/kg cada 24 h 1-2 g i.v. cada 24 h 7-14 díasc
Estas son una alternativa a las
fluoroquinolonas para las cepas
con menor sensibilidad a las
fluoroquinolonas y para el
tratamiento empírico en áreas
donde la sensibilidad disminuida
a fluoroquinolonas es frecuente
Cefixima v.o. 10 mg/kg cada 12 h 200 mg v.o. cada 12 h 7-14 días
Aztreonam i.v. 50 mg/kg cada 8 h 2 g cada 8 h Alternativa a fluoroquinolonas
en pacientes alérgicos
Macrólidos Azitromicina v.o. 20 mg/kg cada 24 h 500-1.000 mg cada 24 h 7 días Estas son una alternativa para las
cepas con sensibilidad disminuida
a las fluoroquinolonas y para el
tratamiento empírico en áreas
donde la sensibilidad disminuida
a fluoroquinolonas es frecuente
Erradicación
en portadores
Ciprofloxacino v.o. — 500-750 mg cada 12 h 28 días Si la erradicación está indicada por
motivos de salud pública, está
justificado intentar el tratamiento
médico, incluso en pacientes con
evidencia de colelitiasis
Puede considerarse la colecistectomía
Amoxicilina v.o. 75-100 mg/kg/día dividido
en 3 dosis
2 g cada 8 h 4-6 semanas Menor eficacia que las
fluoroquinolonas, pero puede
considerarse para el tratamiento
de portadores de cepas con
resistencia a las fluoroquinolonas
NaR, resistente al ácido nalidíxico (v. texto); TMP-SMX, trimetoprima-sulfametoxazol.
a
Ver referencias en el texto.
b
La dosis pediátrica según el peso no debe exceder la dosis máxima en el adulto.
c
Se recomienda que el tratamiento continúe al menos 7 días tras la defervescencia para minimizar las recaídas.
Modificada de Magill AJ, Ryan ET, Hill DR, Solomon T, eds. Hunter’s Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases. 9th ed. Philadelphia: Saunders; 2013:568-576.

1374
Parte
II
Síndromes
clínicos
principales
y por este motivo fue retirado de EE.UU. Pero sigue estando disponible en
muchos países donde la fiebre entérica es endémica y se ha comunicado
que es clínicamente efectivo contra alguna Salmonella Typhi NaR133
. Sin
embargo, en Nepal, un estudio que comparaba gatifloxacino y ceftriaxona
fue interrumpido precozmente debido a un mayor fracaso terapéutico en
el brazo del gatifloxacino secundario a resistencia a fluoroquinolonas41
.
Deben usarse fármacos alternativos en casos documentados de falta de
sensibilidad a fluoroquinolonas o para tratamiento empírico en regiones
donde estas cepas son frecuentes.
Cefalosporinas
La aparición de cepas de Salmonella Typhi y Salmonella Paratyphi A con
sensibilidad disminuida a las fluoroquinolonas ha desplazado la elección del
tratamiento empírico de individuos con sospecha de fiebre entérica grave
hacia las cefalosporinas de tercera generación. Sin embargo, aunque pueden
emplearse las cefalosporinas de tercera generación, como la ceftriaxona y
la cefixima, parecen inferiores a las fluoroquinolonas para las cepas plena-
mente sensibles a las mismas127
. Es de resaltar que tanto la cefixima como
las pautas cortas con ceftriaxona parenteral (≤7 días) se asocian a altas tasas
de recaída en la fiebre entérica134
. Además, el tiempo hasta la defervescencia
es más largo en pacientes tratados con cefixima y ceftriaxona, comparado
con la respuesta tras la administración de fluoroquinolonas127,135
. La resis-
tencia de S. enterica tifoidea a los β-lactámicos de amplio espectro ha sido
comunicada rara y esporádicamente42,136,137
; sin embargo, en 2017 se publicó
un extenso brote de Salmonella Typhi resistente a β-lactámicos de amplio
espectro en Pakistán24
, suscitando la preocupación sobre la posibilidad de
que la resistencia a las cefalosporinas de tercera generación pueda hacerse
cada vez más frecuente. Como hecho a subrayar, las cepas en este brote
eran MDR y resistentes a fluoroquinolonas, lo que dejaba pocas opciones
de tratamiento disponibles.
Azitromicina
La azitromicina es un fármaco altamente efectivo para tratar a los pacien-
tes con fiebre entérica; sus atributos favorables incluyen su eficacia, su
seguridad comprobada en niños y su excelente biodisponibilidad y far-
macocinética, con una dosis única diaria. La azitromicina alcanza altas
concentraciones intracelulares que pueden contribuir a los elevados por-
centajes de curación. Una pauta de 7 días de azitromicina para pacientes
con fiebre entérica consigue tasas inferiores de fracaso del tratamiento y
una frecuencia de recaídas sustancialmente menor que las cefalospori-
nas de tercera generación138
. La defervescencia ocurre en una media de
4 días129,133,138
. Hasta la fecha, solo hay escasas publicaciones sobre resis-
tencias a S. enterica a la azitromicina43,138a
. Por estas razones, la azitromicina
es una excelente opción para tratar a pacientes con fiebre entérica causada
por Salmonella Typhi o Salmonella Paratyphi A multirresistentes y no
sensibles a fluoroquinolonas138
.
Otros antibióticos
Cuatro ensayos clínicos de pequeño tamaño han demostrado la eficacia
de aztreonam en el tratamiento de la fiebre entérica con eficacia e índice de
recaídas comparables a los de los antibióticos de primera línea44,45
. En casos
de Salmonella Typhi resistente a las cefalosporinas, los carbapenémicos se
han utilizado también con éxito para tratar a pacientes con fiebre tifoidea,
aunque no están disponibles datos detallados de eficacia y recaídas36
.
Tratamiento coadyuvante
El tratamiento complementario con dexametasona a dosis altas ha mostrado
disminuir la mortalidad en casos de fiebre tifoidea grave104
. Un ensayo doble
ciego que incluyó a 38 pacientes pediátricos y adultos con fiebre tifoidea
grave en Indonesia, realizado en 1981 y 1982, demostró que el tratamiento
con cloranfenicol, junto con 3 mg/kg de dexametasona administrada en
30 min, seguido de 8 dosis de 1 mg/kg cada 6 h, redujo significativamente
la mortalidad (2 de 20 pacientes murieron en el brazo de la dexametasona)
en comparación con cloranfenicol y placebo (10 de 18 pacientes murieron
en el brazo de placebo, P = 0,003)104
. En este estudio, la fiebre tifoidea grave
se definió como fiebre tifoidea con shock y/o profunda encefalopatía que se
manifestase con delirium u obnubilación104
. Trabajos más recientes con-
tinúan apoyando el uso concomitante de dexametasona y antibióticos en
niños y adultos con fiebre tifoidea grave103,139
. Por este motivo se recomienda
administrar altas dosis de esteroides en pacientes que presentan shock o, más
a menudo, cambios significativos en el estatus mental, y en los que hay una
sospecha clara de fiebre entérica.
Tratamiento de soporte y manejo
de las complicaciones
El tratamiento de soporte de los pacientes con fiebre entérica grave incluye la
rehidratación, el cuidado de la nutrición y la movilización. Contrariamente
a la opinión prevalente tradicional, parece que la fiebre y el malestar se
pueden tratar con seguridad y cómodamente con un régimen convencional
de antipiréticos140
. Un estudio pequeño doble ciego mostró que el ibuprofeno
era superior al paracetamol para reducir la morbilidad de la fiebre en la
fiebre entérica140
.
Los pacientes con hemorragia intestinal deben ser monitorizados,
idealmente en una unidad de cuidados intensivos, pero en general pueden
FIG. 100.4 Historia de los estudios de eficacia de los antibióticos y de la aparición de resistencia a antimicrobianos en Salmonella Typhi.
MDR, multirresistente; TMP-SMX, trimetoprima-sulfametoxazol. (De Andrews JR, Qamar FN, Charles RC, Ryan ET. Extensively drug-resistant typhoid—are
conjugate vaccines arriving just in time? N Engl J Med. 2018:379;1493-1495.)

1375
Capítulo
100
Fiebre
tifoidea,
fiebre
paratifoidea
y
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manejarse con medidas de soporte. Los hemoderivados, incluyendo los
concentrados de hematíes y el plasma, pueden ser necesarios en casos graves.
La perforación intestinal en la fiebre entérica se asocia a una alta mortalidad,
pero una intervención quirúrgica sin demora se asocia a una mejoría en la
supervivencia82,100,141
. Aunque la mayoría de las perforaciones son únicas, se
requiere una inspección cuidadosa para descartar perforaciones múltiples.
Aunque la sutura simple puede realizarse en algunos casos, más a menudo se
necesita una escisión en cuña o segmentaria, porque el intestino adyacente a
menudo se ha necrosado142,143
. El drenaje de colecciones y el lavado peritoneal
deben realizarse antes de cerrar la herida quirúrgica. La cobertura antibiótica
tras la perforación debe ampliarse para incluir la flora intestinal, incluyendo
los anaerobios.
Tratamiento de las recaídas
y de los portadores crónicos
La recaída ocurre generalmente dentro de las 2 semanas de suspender los
antibióticos, y los pacientes que recaen habitualmente presentan síntomas
más leves que en el episodio primario. Los aislados obtenidos tras la recaída
tienen típicamente la misma sensibilidad a los antibióticos que durante el
episodio inicial. El tratamiento de los pacientes con fiebre entérica recidi-
vante suele ser el mismo que el del episodio primario.
El estado crónico de portador se define como la eliminación asintomática
de S. enterica tifoidea durante 1 año o más. La excreción asintomática no
indica una recurrencia de la enfermedad ni un alto riesgo de enfermedad
recurrente. Aunque el estado crónico de portador se asocia a aumento
del riesgo de carcinoma de vesícula biliar90
, se ignora si la eliminación del
estado de portador reduce el riesgo de carcinoma, por lo que la decisión de
intentar la erradicación se basa normalmente en razones de salud pública,
y es esencial en manipuladores de alimentos. Varios antibióticos utilizados
en el tratamiento de la fiebre entérica aguda alcanzan altas concentraciones
en bilis, incluidas las fluoroquinolonas. Una pauta de 28 días de cipro-
floxacino ha mostrado un 80-90% de eficacia en la erradicación del estado
de portador144
. No obstante, la colecistectomía puede ser necesaria para la
erradicación en individuos con colelitiasis que continúan eliminando S.
enterica tifoidea después de un tratamiento antimicrobiano prolongado79
. En
una era de resistencia diseminada a las fluoroquinolonas, hay una limitada
evidencia para realizar con éxito un tratamiento erradicador con otros anti-
bióticos. Puede utilizarse amoxicilina, administrada a dosis altas (75-100 mg/
día durante 4-6 semanas), pero la tolerancia es mala y las tasas globales de
erradicación en muchos estudios son modestas46-48
. Aún hay menos datos
sobre el tratamiento de portadores con trimetoprima-sulfametoxazol con o
sin rifampicina49,51
.
Profilaxis
Debido a que la fiebre entérica se transmite principalmente mediante las
aguas y los alimentos contaminados fecalmente, la principal estrategia de
prevención de la fiebre entérica es el abastecimiento de agua segura y un
saneamiento adecuado. A nivel de infraestructuras públicas municipales,
esto requiere unas instalaciones adecuadas para la recogida de residuos
sólidos y el tratamiento de aguas residuales, además de un suministro de
agua saludable. En EE.UU., la introducción de la cloración y filtración del
suministro de agua de los municipios a principios del siglo XX hizo posible
un rápido y espectacular descenso en la carga de fiebre tifoidea52
. En el
medio domiciliario, las medidas para prevenir la fiebre entérica incluyen
el lavado de manos con jabón antes de preparar o comer alimentos y la
desinfección local del agua de bebida no segura, seguido de su almace-
namiento en recipientes de boca estrecha. Por desgracia, la OMS estima
actualmente que 2.000 millones de personas utilizan una fuente de agua
que está contaminada con heces53
.
En el pasado, una vacuna antitifoidea entera inactivada con fenol y calor,
estaba disponible para administración parenteral. La vacunación requería
múltiples dosis, inducía una protección a corto plazo y se asociaba con un
elevado perfil de efectos secundarios145
. Esa vacuna ya no está comercial-
mente disponible en EE.UU.146
. En la actualidad, en muchas regiones están
disponibles en el mercado dos vacunas más efectivas y mejor toleradas
(tabla 100.5): una vacuna polisacárida capsular, comercializada en EE.UU.
como Typhim Vi (Sanofi Pasteur, Swiftwater, PA), y una vacuna oral viva
atenuada que contiene la cepa Ty21a, comercializada en EE.UU. como Vivotif
(Valneva, Lyon, Francia). La vacuna polisacárida se compone del antígeno
polisacárido capsular Vi de la cepa Ty2 de Salmonella Typhi, y confiere un
50-80% de protección contra Salmonella Typhi en niños de 2 años o más
cuando se administra en una sola dosis por vía parenteral145,147-149
. La vacuna
Vi no se refuerza con dosis adicionales y la protección decae rápidamente
después de 2 años, momento en el que se recomienda la revacunación si se
mantiene el riesgo51
. La vacuna con Ty21a se administra vía oral y también
proporciona una protección del 50-80% contra Salmonella Typhi45,150-156
.
Aunque los viajeros a menudo usan la Ty21a en cápsulas entéricas, también
se ha utilizado una presentación líquida preparada en dos bolsitas, una
conteniendo la vacuna y otra una sustancia tampón, para su administración
oral a niños en entornos con escasos recursos. La duración de la inmunidad
a la vacuna Ty21a es dependiente del número de dosis recibidas. En EE.UU.
se recomienda una serie de 4 dosis a días alternos de Ty21a, y confiere una
inmunidad significativa hasta 7 años, aunque se recomienda la revacunación
cada 5 años si se mantiene el riesgo51
. No se debe dar antimicrobianos en
ningún momento antes ni después de 3 días de la administración de una
serie de Ty21a. No debe administrarse Ty21a a la mayoría de los pacientes
con inmunodeficiencias primarias significativas; sin embargo, el Grupo
Estratégico Asesor de la OMS aconseja que la Ty21a puede ser administrada
de forma segura a los sujetos asintomáticos viviendo con infección por el
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con un recuento de linfoci
tos T CD4+
mayor de 200/mm3 145
.
En 2018 la OMS recomendaba que se implantasen programas de vacu-
nación en áreas con elevada incidencia de fiebre tifoidea o con una carga
importante de Salmonella Typhi resistente a antimicrobianos54
. No obs-
tante, en la actualidad las vacunas tifoideas no se utilizan ampliamente en
la mayoría de las regiones endémicas y son empleadas más a menudo por
viajeros a áreas endémicas. Para los viajeros que reciben tanto la vacuna Vi
como la Ty21a, lo mejor es que la vacunación se complete al menos 7 días
antes del viaje, si es posible. Las limitaciones de las vacunas comercializadas
actualmente comprenden una inmunidad limitada en niños pequeños
(2 años) y una carencia de protección cruzada con otras causas de fiebre
entérica, principalmente Salmonella Paratyphi A, aunque la Ty21a parece
que proporciona protección contra Salmonella Paratyphi B157
. Para mejorar
tanto la inmunogenicidad en niños menores de 2 años y para inducir una
protección más duradera hay varias vacunas Vi conjugadas en diversas fases
de desarrollo. Una versión que conjugaba Vi a la exoproteína recombinante
TABLA 100.5
Vacunas contra la fiebre tifoidea disponibles comercialmente a nivel internacional
VACUNA TIPO VÍA DOSIS E INTERVALO EDAD MÍNIMA
PROTECCIÓN
CONTRA
SALMONELLA
TYPHI
INTERVALO
DOSIS DE
RECUERDO
EN VIAJEROS
Ty21a Viva atenuada Oral Cuatro dosis (en EE.UU.)
Administrar una dosis a días
alternos hasta completar
5 añosa
50-80%b
Cada 5 años
Vi antígeno capsular Polisacárida Intramuscular 1 2 años 50-80% Cada 2 años
Vi vacuna conjugada
con toxoide
tetánicoc
Conjugada
polisacárida
Intramuscular 1 6 meses 80%d
Aún no definido
a
Cinco años o más según la Organización Mundial de la Salud79
; 6 años o más según el US Advisory Committee on Immunization Practice51
.
b
Posee alguna eficacia contra Salmonella Paratyphi B (v. texto). Otras vacunas están en desarrollo, incluyendo vacunas conjugadas.
c
Vacunas antitifoideas: WHO position paper, March 2018—Recommendations145
.
d
Datos preliminares.
Modificada de Magill AJ, Ryan ET, Hill DR, Solomon T, eds. Hunter’s Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases. 9th ed. Philadelphia: Saunders; 2013:568-576.

1376
Parte
II
Síndromes
clínicos
principales
A de Pseudomonas aeruginosa (Vi-rPA) consiguió un 90% de eficacia protec-
tora frente a la fiebre tifoidea en un estudio aleatorizado doble ciego de gran
tamaño que incluía 11.000 niños de 2-5 años en Vietnam158
, y se ha demos-
trado que es inmunogénica y segura en estudios en fase II en lactantes159
.
Sin embargo, esta vacuna no se ha comercializado internacionalmente.
Una vacuna conjugada con toxoide tetánico (Typbar-TCV; Bharat Biotech,
Hyderabad, India) se comercializó en India en 2015 en base a los datos de
inmunogenicidad55
, y recientemente ha mostrado una eficacia comparable
a Typhim Vi en un modelo humano49
. Aunque todavía no están disponibles
los datos de eficacia en fase III de esta vacuna, la OMS la ha precalificado y
ha recomendado su uso en países con alta carga de la enfermedad54
. Se ha
publicado también una vacuna paratifoidea A conjugada que contiene el
polisacárido O específico de Salmonella Paratyphi A160
.
En áreas no altamente endémicas, otros esfuerzos para prevenir la fiebre
entérica se dirigen a limitar el papel de los portadores en la transmisión,
especialmente los portadores que suponen un alto riesgo para la salud
pública, incluyendo los manipuladores de alimentos y aquellos que trabajan
con niños o en medios sanitarios. En EE.UU., los departamentos de salud
locales y estatales proporcionan sistemas de cribado y políticas de exclusión
del trabajo para individuos con fiebre entérica. Las políticas concretas varían
según el lugar, pero requieren un estudio del paciente y de sus contactos para
documentar la eliminación de la excreción bacteriana antes de completar
el seguimiento por el servicio de salud pública y permitir el desempeño de
ciertas ocupaciones.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
DE LAS FIEBRES ENTÉRICAS
Y TIFOIDEAS
Dadas las manifestaciones inespecíficas de la fiebre entérica y las actuales
limitaciones de las pruebas diagnósticas, es importante que los clínicos
tengan en consideración un diagnóstico diferencial más amplio cuando
valoren pacientes con posible fiebre entérica. Tales pacientes suelen presentar
fiebre prolongada o recurrente, con un episodio febril agudo o con fiebre y
síntomas y signos abdominales. En el diagnóstico diferencial de la fiebre
entérica deben tenerse en cuenta tanto los factores de riesgo epidemiológico
como la prevalencia local relativa de salmonelosis invasiva no tifoidea, de
malaria y de otras enfermedades febriles, y el tipo y momento de posi-
bles exposiciones, así como la duración y magnitud de la fiebre, el tipo de
síntomas y signos abdominales, y los resultados analíticos en el momento
de la presentación clínica.
Bacteriemia asociada
a Salmonella no tifoidea
Aunque la gastroenteritis febril es la manifestación clínica más frecuente
de salmonelosis no tifoidea (SNT), los serotipos no tifoideos también
pueden causar fiebre prolongada y bacteriemia, especialmente en pacientes
inmunodeprimidos con compromiso de la inmunidad celular o con malaria
concomitante. La bacteriemia por SNT es una causa principal de muerte
en niños jóvenes y adultos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA) en África subsahariana161
. La bacteriemia por SNT puede causar
también formación de abscesos (bazo, riñones, hígado), y Salmonella y
estafilococos son las primeras causas de metástasis séptica en la aorta,
formación de aneurismas micóticos y bacteriemia prolongada162
. Los indi-
viduos con anemia de células falciformes y los sujetos con coinfección
por esquistosomiasis también tienen riesgo de salmonelosis prolongada e
invasiva (v. cap. 223)163,164
.
FIEBRE TIFOIDEA
Cierto número de infecciones no producidas por Salmonella tienen mani-
festaciones que simulan el tifoide o fiebre entérica (tabla 100.6). A estas
enfermedades se han referido a veces como fiebres tifoideas, y habitualmente
se caracterizan como enfermedades sistémicas inespecíficas asociadas a
fiebre que dura más de 1 semana. En efecto, el mismo tifoide se denominó
por su similitud clínica con el tifus, causado por especies de Rickettsia. El
tifus y el tifoide se caracterizan ambos por ser enfermedades febriles que
pueden ser prolongadas y asociarse a encefalopatía y confusión, y si no
se tratan, ambas enfermedades se asocian a altas tasas de mortalidad. En
Asia meridional y sudeste asiático, el tifus de las malezas (Orientia tsutsu-
gamushi) y el tifus murino (Rickettsia typhi) son altamente endémicos, y
se confunden a menudo con el tifoide56,57
. En África subsahariana varias
especies de Rickettsia, incluyendo Rickettsia africae (la causa de la fiebre
africana por picadura de garrapata), son causas frecuentes de enfermedades
febriles inespecíficas. La leptospirosis también es una causa frecuente de
enfermedad febril inespecífica en muchas áreas endémicas de tifoide, y a
menudo es infradiagnosticada debido a la falta o a infrautilización de los
medios diagnósticos57
. Un diagnóstico clínico de «fiebre tifomalárica»,
término que apareció a mediados del siglo XIX, subraya la superposición
de los síndromes clínicos de tifoide con la malaria58
. Asimismo, los indi-
viduos con malaria pueden presentar una amplia variedad de síntomas,
incluyendo fiebre prolongada o recurrente, cefalea, dolor abdominal y tos.
Del mismo modo, los pacientes con brucelosis pueden tener fiebre ines-
pecífica, malestar general y dolor abdominal. La fiebre puede prolongarse, y
la infección en la brucelosis a menudo se caracteriza por su cronicidad. Las
manifestaciones clínicas incluyen afectación osteoarticular y genitourinaria,
hepatitis granulomatosa, uveítis y, rara vez, endocarditis. La tularemia es
una infección zoonótica producida por Francisella tularensis. La mayoría
de las infecciones en humanos se deben al contacto con pequeños roedores
o lagomorfos (conejos), y los humanos habitualmente se infectan mediante
contacto directo con animales infectados o partes de los mismos, o bien
tras la picadura de un artrópodo vector de transmisión. Como Salmonella,
F. tularensis es un patógeno intracelular capaz de sobrevivir y multiplicarse
en los fagocitos, incluyendo los macrófagos, y la infección se disemina a
través del sistema reticuloendotelial. Sin tratamiento adecuado, la tularemia
tifoidea a menudo es mortal.
La fiebre persistente con síntomas inespecíficos puede verse también
en la melioidosis, una infección causada por Burkholderia pseudomallei.
La melioidosis habitualmente se describe en Asia meridional y oriental y
en el norte de Australia. Se puede presentar en varias formas, desde una
enfermedad febril crónica hasta una septicemia aguda165
, y puede producir
también la formación de abscesos (a menudo en el bazo, hígado, pulmones
o músculos) o cursar con neumonía. La melioidosis se asocia a la exposición
a agua o suelo contaminados y puede afectar a cualquier individuo, aunque
los diabéticos, inmunodeprimidos, enfermos renales crónicos, alcohólicos
y cirróticos presentan especial riesgo. Las manifestaciones clínicas pueden
aparecer años después de la exposición inicial.
Una enfermedad tipo tifoidea puede verse también en la fiebre Q, causada
por la bacteria intracelular Coxiella burnetii. La fiebre Q es una zoonosis
que habitualmente se asocia a contacto con ganado ovino o bovino, y los
humanos se infectan mediante la exposición a pseudoesporas en productos
animales, especialmente tejidos placentarios. Los individuos con fiebre Q
pueden presentarse con fiebre prolongada y una amplia variedad de sín-
tomas, como cefalea, neumonía, hepatitis y endocarditis. La fiebre por
mordedura de rata, causada por Streptobacillus moniliformis, también puede
producir una enfermedad febril inespecífica que puede imitar a la fie
bre entérica, especialmente cuando la vía de infección son los alimentos (fiebre
de Haverhill); puede presentarse artritis y rash166
.
TABLA 100.6 Diagnóstico diferencial
de enfermedades infecciosas a considerar
en pacientes con posible fiebre tifoidea o entérica
Causas infecciosas frecuentes de síndrome febril agudo
inespecífico en áreas de recursos limitados
Bacteriemia por Salmonella (serotipos tifoideos y no tifoideos)
Malaria
Dengue y otras fiebres arbovirales
Leptospirosis
Influenza
Rickettsiosis
Bartonelosis
Causas infecciosas de enfermedades tifoideas, incluyendo
síndromes febriles prolongados sin foco
Bacteriemia persistente no tifoidea o formación de un absceso
Tifus (rickettsiosis)
Brucelosis
Tularemia tifoidea
Fiebre Q
Bartonelosis (incluyendo fiebre de las trincheras)
Melioidosis
Fiebre por mordedura de rata, fiebre de Haverhill (Streptobacillus moniliformis)
Fiebre recurrente (borreliosis)
Endocarditis infecciosa
Malaria
Babesiosis
Leishmaniasis visceral
Tripanosomiasis africana occidental
Tuberculosis
Micosis endémica (histoplasmosis)

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