Evitar la progresión de la aterosclerosis : Therapeutic strategies targeting inflammation and immunity in atherosclerosis

Revisión de tema de medico residente:
Jhan Sebastian Saavedra Torres y Juan Álvarez MD. / Juan Carlos Álvarez Camargo MD.

Aterosclerosis
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Engelen, S.E., Robinson, A.J.B., Zurke, YX. et al. Therapeutic strategies targeting inflammation and immunity in atherosclerosis: how to
proceed?. Nat Rev Cardiol 19, 522–542 (2022). https://doi.org/10.1038/s41569-021-00668-4

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Bibliografía:
Aterosclerosis
Esta revisión de tema, se realizo analizando
la evidencia científica que respalda: como
evitar la progresión de la aterosclerosis
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proceed?. Nat Rev Cardiol 19, 522–542 (2022). https://doi.org/10.1038/s41569-021-00668-4

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Jhan Sebastian Saavedra Torres y Juan Álvarez MD. / Juan Carlos Álvarez Camargo MD.
Actualización: 13 de mayo del 2023.
Residentes del programa de medicina familia: Primer año-
Autores: J.S. Saavedra Md. / J.C. Álvarez Md.

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Referencias:
Identificadas en cada una de las diapositivas presentadas.
Actividad de Educación Continua
Jhan Sebastian Saavedra Torres Md. / Juan Carlos Álvarez Md.
Actualización: 13 de mayo del 2023.
Autores: J.S. Saavedra Md. / J.C. Álvarez Md.

Aterosclerosis
Bibliografía:
La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica de
la pared arterial, caracterizada por la formación de placas que
contienen lípidos, tejido conectivo y células inmunitarias en la
íntima de las arterias de mediano y gran calibre.
Definición

Bibliografía:
Raitakari, O., Pahkala, K. & Magnussen, C.G. Prevention of atherosclerosis from childhood. Nat Rev
Cardiol 19, 543–554 (2022). https://doi.org/10.1038/s41569-021-00647-9

Bibliografía:
Inicio de la aterosclerosis.
Libby, P. The changing landscape of atherosclerosis. Nature 592, 524–533 (2021).
https://doi.org/10.1038/s41586-021-03392-8

Bibliografía:
La progresión de la aterosclerosis
refleja una interacción entre los
factores que promueven o mitigan la
aterogénesis.
Front. Cardiovasc. Med., 04 May 2022
Sec. Atherosclerosis and Vascular Medicine
Volume 9 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.868934
El papel indispensable de los componentes
inmunológicos en el establecimiento y la
cronicidad de la aterosclerosis ha pasado a
primer plano como diana clínica, con estudios
de prueba de principio que demuestran el
beneficio y los desafíos de atacar la
inflamación y el sistema inmunitario en la
enfermedad cardiovascular.

Bibliografía:
Aterosclerosis
Hansson, G., Libby, P. The immune response in atherosclerosis: a double-edged sword. Nat Rev
Immunol 6, 508–519 (2006). https://doi.org/10.1038/nri1882

Aterosclerosis
Bibliografía:
Libby, P., Ridker, P. & Hansson, G. Progress and challenges in translating the biology of
atherosclerosis. Nature 473, 317–325 (2011). https://doi.org/10.1038/nature10146

Bibliografía: Int. J. Mol. Sci. 2023, 24(9), 7910; https://doi.org/10.3390/ijms24097910

Bibliografía:
Aterosclerosis
Durante las últimas tres décadas, se ha logrado una reducción sustancial
de la mortalidad cardiovascular en gran parte a través de regímenes y
terapias para reducir el colesterol LDL que se enfocan en otros factores
de riesgo tradicionales para la enfermedad cardiovascular, como la
hipertensión, el tabaquismo, la diabetes mellitus y la obesidad.
Estrategia

Aterosclerosis
Bibliografía:
Canakinumab (anteriormente ACZ885) es un
anticuerpo monoclonal humano (mAb)
dirigido a la interleucina-1 beta (IL-1β). No
tiene reactividad cruzada con otros
miembros de la familia de la interleucina-1,
incluida la interleucina-1 alfa (IL-1α).
Interleukin-1 Beta as a Target for Atherosclerosis Therapy: Biological Basis of CANTOS and Beyond-
Journal of the American College of Cardiology-
Volume 70, Issue 18, 31 October 2017, Pages 2278-2289

Bibliografía:
Terapia antiinflamatoria en Aterosclerosis Coronaria con Canakinumab
Terapia antiinflamatoria en Aterosclerosis Coronaria con Canakinumab- Dr Juan Prohias Martinez:
PREVENCIÓN CARDIOVASCULAR: septiembre 21, 2017

Bibliografía:
Drogas con acción antiinflamatoria como la aspirina y las estatinas
ejercen sus efectos más allá de la misma, aunque el estudio JUPITER
(Justification for the Use of Statin in Prevention: An Intervention Trial
Evaluating Rosuvastatin) demostró que en pacientes con niveles
elevados de Proteínas C Reactiva (PCR) las estatinas provocan un
menor número de eventos cardiacos que el placebo.
Sociedad Interamericana de Cardiología

Bibliografía:
Aterosclerosis
Canakinumab es un anticuerpo monoclonal humano que
actúa contra la Interleukin-1ß, cuya inhibición disminuye la
inflamación y otros marcadores relacionados con la
autoinmunidad. Ha sido aprobado su uso por la FDA para
la artritis sistémica juvenil idiopática y otros síndromes
relacionados.
Anticuerpo Monoclonal
Humano

• A pesar del tratamiento actual, alrededor del 25 % de los
sobrevivientes [de IM] tendrán otro evento [CV] dentro de
5 años, lo que hace que el resultado del estudio CANTOS
sea un nuevo desarrollo prometedor para los pacientes.
• CANAKINUMAB inhibe la inflamación causada por la
sobreproducción de interleucina-1 beta al bloquear su
acción durante un período prolongado.
Bibliografía:
Aterosclerosis
CANTOS: Canakinumab reduces risk for major CV events in patients with MI, inflammatory
atherosclerosis- Perspective from Carl J. Pepine, MD, MACC

• Canakinumab fue aprobado por la FDA en 2009 para tratar
el síndrome periódico asociado a criopirina, el síndrome de
Muckle-Wells y el síndrome autoinflamatorio familiar por
frío en pacientes de 4 años de edad y mayores.
• En 2013, fue aprobado para el tratamiento de la artritis
idiopática juvenil sistémica en pacientes a partir de los 2
años de edad.
Bibliografía:
Aterosclerosis

• En 2016, se aprobó para el tratamiento del síndrome
periódico asociado al receptor del factor de necrosis
tumoral, el síndrome de hiperinmunoglobulina
D/deficiencia de mevalonato cinasa y la fiebre
mediterránea familiar.
• Es comercializado por Novartis para esas indicaciones
bajo la marca Ilaris.
Bibliografía:
Aterosclerosis

Bibliografía:
Aterosclerosis
Este trial presentado simultáneamente en el ESC-2017 en
Barcelona y en el New England Journal of Medicine es un
estudio randomizado a doble ciegas, aplicando el
Canakinumab a 10.061 pacientes con infarto miocárdico y
niveles de Proteína C-Reactiva de Alta Sensibilidad de 2
mg o más por litro.
El estudio comparó 3 dosis de Conakinumab (50 mg, 150
mg y 300 mg) inyectados subcutáneamente cada 3 meses
contra placebo. Los end Points principales fueron infarto
miocárdico y Stroke no mortal y muerte cardiovascular.
Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease: September 21, 2017
N Engl J Med 2017; 377:1119-1131- DOI: 10.1056/NEJMoa1707914

Bibliografía:
A los 48 meses la reducción de los
niveles de Proteína C Reactiva fue de 26
puntos porcentuales mayor en el grupo
de 50 mg, 37 puntos porcentuales
mayores en el grupo de 150 mg y 41%
en el grupo de 300 mg con respecto al
placebo.
En el seguimiento a 3.7 años la
frecuencia de incidencia de los End
Points principales fue de 4.50 por 100
personas/año en el grupo placebo, 4.11
eventos por 100 personas año en el
grupo de 50 mg, 3.86 en el de 150 mg y
3.90 en el grupo de 300 mg.

Bibliografía:
Aterosclerosis
Los Hazard Ratios comparados con el
placebo fueron los siguientes:
En el grupo de 50 mg 0.93 (Intervalo de
Confianza 95% 0.80-1.07 [p-=0.30] en el
grupo de 150 mg 0.85 (Intervalo de
Confianza 95% 0.74 a 0.98 p=0.21 y en el
grupo de 300 mg 0.86 (Intervalo de
Confianza 95% 0.75 a 0.99 [p=0.031]).
La dosis de 150 mg fue la única que
alcanzó el umbral de significación
estadística de los end Point principales y
los secundarios que fueron hospitalización,
angina o revascularización urgente.

Bibliografía:
En este ensayo, en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, los niveles de proteína C reactiva de
alta sensibilidad e interleucina-6 se redujeron significativamente desde el inicio con canakinumab, en
comparación con el placebo, sin una reducción significativa en los niveles de lípidos desde el inicio.

Bibliografía:
Aterosclerosis
Aunque los cocientes de riesgos instantáneos para la comparación de canakinumab con placebo en el grupo
de 300 mg fueron similares a los del grupo de 150 mg, en este grupo no se cumplieron los umbrales
preespecificados de significación.

Bibliografía:
Como elemento negativo, canakinumab se asoció a una alta
incidencia de infecciones fatales con respecto al placebo p <0.02

Bibliografía:
Aterosclerosis
Su precio de 200.000 dólares anuales para las indicaciones aprobadas
actualmente sería impensable para su aplicación cardiovascular.

Bibliografía:
Este hallazgo fue seguido rápidamente por la evidencia de dos
ensayos clínicos publicados en 2019 y 2020 que mostraron que
los efectos antiinflamatorios de la terapia con colchicina
redujeron el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes
con infarto de miocardio reciente o enfermedad de las arterias
coronarias.
Colchicina en síndromes
coronarios agudos y crónicos
Tardif J-C, Kouz S, Waters DD, et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction.
N Engl J Med 2019;381:2497–505.
Imazio M, Andreis A, Brucato A, et al. Heart Epub ahead of print: [please include Day Month Year].
doi:10.1136/ heartjnl-2020-317108
Dec 05, 2019 - The Use of Colchicine in Pericardial Diseases- Amr Telmesani,
MBBS; Emmanuel Moss, MD; Michael Chetrit, MD, FACC

Bibliografía:
Aterosclerosis
La colchicina es un fármaco lipofílico con
propiedades antiinflamatorias, extraído de la
planta Colchicum autumnale, clásicamente
indicado en episodios de gota y pericarditis
agudas.
Aunque su biodisponibilidad es baja, se concentra
especialmente en los leucocitos donde se une a la
tubulina y bloquea la polimerización de los
microtúbulos intracelulares, lo que altera la
quimiotaxis, la fagocitosis y la adhesión endotelial
de los mismos.
Además, inhibe la expresión de la proteína
selectina y bloquea la formación del inflamosoma
NLRP3, fundamentales para la liberación de
interleucinas proinflamatorias.
Tardif J-C, Kouz S, Waters DD, et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction.
N Engl J Med 2019;381:2497–505.

Bibliografía:
• Tras su metabolismo hepático por el citocromo CYP3A4,
se elimina a través de la bilis en un 80%.
• No se recomienda su uso en embarazadas y durante la
lactancia dado que puede atravesar la placenta y
excretarse en la leche materna.
• En cuanto a los efectos adversos, los más frecuentes
son los síntomas gastrointestinales hasta en el 10% de
pacientes y la elevación de las transaminasas en el 4%
de los casos.
• Ellos son habituales en pacientes ancianos o con
disfunción renal o hepática.
Nidorf SM, Fiolet ATL, Eikelboom JW, et al. The effect of low-dose colchicine in patients with stable coronary artery
disease: the LoDoCo2 trial rationale, design, and baseline characteristics. Am Heart J 2019;218:46–56

Aterosclerosis Bibliografía:
Verma S, Eikelboom JW, Nidorf SM, et al. Colchicine in cardiac disease: a systematic review and meta-
analysis of randomized controlled trials. BMC Cardiovasc Disord 2015;15:96

Aterosclerosis
Bibliografía:
Como fármaco antiinflamatorio, la colchicina demostró
reducir la concentración intracoronaria de PCR y de
interleucinas 1β, 6 y 18, estabilizar las placas de
ateroma, disminuir la agregación plaquetaria local y
aumentar la liberación de óxido nítrico intracoronario,
independientemente de la concentración basal de low
density lipoproteins y de la terapia hipolipemiante,
tanto en modelos animales como humanos.
Verma S, Eikelboom JW, Nidorf SM, et al. Colchicine in cardiac disease: a systematic review and meta-
analysis of randomized controlled trials. BMC Cardiovasc Disord 2015;15:96

Bibliografía:
El ensayo de LoDoCo , estudio aleatorizado de 532
pacientes con EC estable, demostró que 0.5 mg
diarios de colchicina redujo los eventos CV,
principalmente por la disminución de la incidencia
de SCA: 5.3% vs 16% (HR 0.33, IC 95% 0.18-0.59).
Sin embargo, el 11% de los pacientes la
interrumpieron tempranamente por intolerancia
gastrointestinal.
Nidorf SM, Eikelboom JW, Budgeon CA, et al. Low-Dose colchicine for secondary prevention of
cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2013;61:404–10.

Bibliografía:
Engelen, S.E., Robinson, A.J.B., Zurke, YX. et al. Therapeutic strategies targeting inflammation and immunity in atherosclerosis:
how to proceed?. Nat Rev Cardiol 19, 522–542 (2022). https://doi.org/10.1038/s41569-021-00668-4

Bibliografía:
Aterosclerosis
• Su modo de acción se basa en la neutralización de la señalización 1β, lo que resulta en
la supresión de la inflamación en pacientes con trastornos de origen autoinmune. o
deficiencia cualitativa o cuantitativa del antagonista endógeno de IL-1RI. La IL-1β está
específicamente implicada en varias enfermedades autoinflamatorias.
• Canakinumab es un mAb IgG1κ humano dirigido a IL-1β.
• Su modo de acción se basa en la neutralización de la señalización 1β, lo que resulta en
la supresión de la inflamación en pacientes con trastornos de origen autoinmune.
Conclusión
Terapia antiinflamatoria en Aterosclerosis Coronaria con Canakinumab

• Se encontró evidencia de calidad baja de que la colchicina en dosis bajas
podría ser un tratamiento efectivo para la gota aguda en comparación
con el placebo y evidencia de calidad baja de que sus efectos
beneficiosos podrían ser similares a los de los AINE.
• La evidencia se disminuyó debido al sesgo y la imprecisión. Aunque tanto
la colchicina de dosis alta como la de dosis baja mejoran el dolor en
comparación con el placebo, evidencia de calidad baja indica que la
colchicina de dosis alta (pero no la de dosis baja) podría aumentar el
número de eventos adversos en comparación con el placebo, mientras
que evidencia de calidad baja indica que el número de eventos adversos
podría ser similar con la colchicina de dosis baja y los AINE.
Aterosclerosis Bibliografía:
Versión publicada: 26 agosto 2021 Historial de versiones
Colchicina para la gota aguda
https://doi.org/10.1002/14651858.CD006190.pub3
Conclusión
COLCHICINA

Bibliografía:
Aterosclerosis

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