2. Título: Lupus eritematoso inducido por medicamentos
Autor/es:Sestari, et al.
Asignatura: Reumatologia
Carrera: Medicina
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LUPUS ERITEMATOSO INDUCIDO POR MEDICAMENTOS
INTRODUCCIÓN
El lupus inducido por fármacos (DLI) se define como lupus eritematoso sistémico idiopático
(LES) relacionado con la exposición continua a fármacos (durante más de 30 días), y la afección
generalmente se resuelve con la interrupción del fármaco desencadenante. El primer informe de LES
inducido por el uso de un fármaco, la sulfadiazina, se realizó en 1945. La introducción de nuevos
fármacos en la práctica clínica ha ido acompañada de un aumento del número de fármacos implicados
como desencadenantes de esta patología.
Los mecanismos implicados en la fisiopatología de la LID aún se desconocen. Los datos
experimentales apuntan a: inhibición de la metilación del ácido desoxirribonucleico (ADN); la
activación de monocitos y alteraciones de los metabolitos de determinados fármacos en el proceso de
tolerancia del sistema inmunitario. En todas las situaciones propuestas, una modificación molecular
concreta desencadenaría la activación del sistema inmunitario, dando lugar a la autoinmunidad. El
mecanismo parece ser multifactorial.
EPIDEMIOLOGIA
Se estima una incidencia de 15.000 a 20.000 casos de LID por año en todo el mundo. Se
considera que más del 10% de los casos de LES son inducidos por fármacos y se estima que el
número de medicamentos implicados es de casi 100. LID, a diferencia de SLE, es más común en
caucásicos, siendo raro en negros; es igualmente frecuente entre ambos sexos, y la edad media de
inicio de los síntomas es superior a la reportada en el LES.
El cuadro clínico es insidioso y puede ser similar al del LES, lupus eritematoso cutáneo
subagudo y crónico. El tiempo transcurrido entre la exposición al fármaco y la aparición de los
síntomas oscila entre 30 días y varios años. La confirmación definitiva viene dada por la recaída del
cuadro tras la reexposición al fármaco, lo que no es necesario por razones éticas. Se pueden observar
síntomas similares a los del lupus idiopático, como artralgia, mialgia, fiebre y, en ocasiones, pleuritis
y pericarditis.
Las lesiones cutáneas y las artralgias son muy comunes tanto en la LID como en el LES; sin
embargo, a diferencia del LES, la afectación del sistema nervioso central y renal es bastante poco
común en la LID. La presencia de eritema nodoso, púrpura o pápulas eritematosas es más frecuente en
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la forma inducida por fármacos que en el lupus idiopático. El eritema malar, la alopecia, las lesiones
discoides, las aftas orales, la fotosensibilidad y el fenómeno de Raynaud rara vez se observan en la
LID. La afectación sistémica grave es rara, aunque se ha informado. Es posible tener lesiones cutáneas
características del lupus eritematoso cutáneo subagudo, incluyendo la presencia de anti-SS-A/Ro y
anti-SS-B/La.
La afectación hematológica, expresada por anemia, leucopenia o ambas, ocurre en el 25% al
33% de los casos. El test de Coombs puede ser positivo en un tercio de los pacientes, especialmente
tras el uso de procainamida, y es raro en las formas desencadenadas por hidralazina. La
trombocitopenia es un evento infrecuente.
Al igual que en el LES, en los casos de LID también existe una alta frecuencia de producción
de autoanticuerpos, principalmente anticuerpos antinucleares (ANA), detectados por
inmunofluorescencia. El patrón homogéneo de distribución de anticuerpos es el más observado,
debido a la reactividad contra proteínas del grupo histona, y su ocurrencia es mayor entre las mujeres.
Eventualmente, los AAN pueden faltar en el LID.
Los anticuerpos antihistona, anti-ADN de doble cadena (anti-dsDNA), anti-factor de necrosis
tumoral (TNF), anti-timoperoxidasa, antielastasa y anticardiolipina inducidos por los fármacos
muestran títulos negativos después de la retirada del fármaco.
Muchos casos de LID tienen una expresión clínica moderada y son autolimitados, aunque
otros pueden poner en peligro la vida y tener características clínicas indistinguibles del LES
idiopático.
La inducción de LID está relacionada con la dosis y la duración del tratamiento para cada
fármaco, y para la procainamida la dosis de inducción promedio es de 1,5 g, alcanzada después de un
período de 12 a 24 meses de uso; y para la hidralazina, la dosis es de 400 mg/día y el tiempo promedio
de exposición es de 17 a 26 meses. Sin embargo, hay varios casos descritos con dosis más bajas de
fármacos y tiempo de exposición variable.
ETIOLOGIA
El lupus eritematoso inducido por fármacos (farmacógeno) es similar pero no idéntico al lupus
eritematoso sistémico (LES). Es un trastorno autoinmunitario, lo cual significa que el cuerpo ataca por
error al tejido sano. Es causado por una reacción a un medicamento. Las condiciones relacionadas son
el lupus cutáneo inducido por medicamentos y la vasculitos ANCA inducida por medicamentos.
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Los medicamentos más comunes que se sabe que causan este tipo de lupus son:
Isoniazida
Hidralazina
Procainamida
Factor de necrosis tumoral (FNT) inhibidores alfa (como etanercept, infliximab y adalimumab
Minociclina
Quinidina
Otros medicamentos menos comunes pueden causar esta afección. Estos pueden incluir:
Medicamentos anticonvulsivos
Capoten
Clorpromazina
Metildopa
Minociclina
Quinidina
Sulfasalazina
Levamisole, comúnmente como contaminante de cocaína
Los medicamentos de inmunoterapia para tratar el cáncer como pembrolizumab pueden causar
varias reacciones inmunológicas incluyendo el lupus inducido por medicamentos.
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FISIOPATOLOGIA
Los anticuerpos anti-DNA de una sola cadena pueden unirse a las bases púricas o pirimídicas de
DNA, a los nucleósidos, nucleótidos, oligonucleótidos, así como la cadena de ribosa-fosfato que
constituye el esqueleto de una hebra de DNA. Por el contrario, los anticuerpos anti-DNA de doble
cadena sólo pueden unirse a la poliribosa-fosfato, a los pares de bases de bases desoxiguanosina-
desoxicitidina y desoxiadenosina-desoxitimidina, y a algunas conformaciones especiales de la doble
hélice.
La mayoría de las personas sanas tienen en su suero inmunoglobulinas IgM anti-DNA de una
sola cadena, que pertenecen a los autoanticuerpos naturales presentes en todas las personas. Estos
anticuerpos tienen una baja afinidad hacia el DNA y otros autoantígenos como la tiroglobulina o la
miosina. Por el contrario, la IgG anti-DNA de doble cadena no suele estar presente en los individuos
sanos, y muestra una alta afinidad hacia el DNA y otros antígenos.
Las células mueren por necrosis o apoptosis. Esto depende del desencadenante inicial; las
células que mueren normalmente son fagocitadas por macrófagos especializados o menos
frecuentemente por CD inmaduras, o bien por neutrófilos. Si las células apoptóticas no son eliminadas
adecuadamente, llegan a un estado de necrosis secundaria, frente a lo cual pueden aparecer nuevas
reacciones autoinmunes en relación a los componentes celulares recientemente lisados. De esta
manera, la alteración en la eliminación de células apoptóticas puede jugar un rol importante en la
etiopatogenia de las enfermedades autoinmunes, por ejemplo, el LES.
Cuando una célula activa su programa de apoptosis, apagando sus redes internas y activando
una serie de reacciones enzimáticas que llevan a la desorganización autolítica programada, las
proteínas, las enzimas y el DNA son clivados internamente. Se mantiene la integridad de las
membranas, previniendo que se liberen los componenetes intracelulares que podrían dañar los tejidos
en forma directa o inducir una respuesta inmune o inflamatoria. Además de lo anterior, las células
apoptóticas sufren cambios tempranamente a nivel de sus membranas para asegurar que sean
reconocidas de inmediato, y fagocitadas antes que se inicien la necrosis secundaria y la lisis.
CLASIFICACIÓN
El término lupus eritematoso inducido por fármacos (LEIF) hace referencia a una
entidad caracterizada por la aparición de manifestaciones clínicas, histopatológicas e
inmunológicas similares a aquellas que aparecen en el lupus eritematoso idiopático, pero
que cronológicamente coinciden con la toma de ciertos fármacos y que se resuelven tras la
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retirada de los mismos.Más de 90 fármacos se han asociado con la aparición de LEIF.
Esta lista de fármacos implicados sigue aumentando. Al igual que el lupus
eritematoso idiopático, el LEIF se puede subclasificar en lupus eritematoso sistémico
inducido por fármacos, lupus eritematoso cutáneo subagudo inducido por fármacos y lupus
eritematoso cutáneo crónico inducido por fármacos.
MANIFESTACIÓN CLINICA
Las características clínicas más frecuentes en el LIF son malestar general, artralgias o artritis,
mialgias, fiebre y pérdida de peso. El cuadro clínico suele tener un inicio subagudo y, en general, los
síntomas son leves en la mayoría de los pacientes; la afectación renal y del sistema nervioso central es
excepcional.
Al igual que el LES, el LIF se caracteriza por la positividad de los ANA. Los ANA están
dirigidos fundamentalmente contra las proteínas histonas y aparecen en más del 80% de los casos de
LIF. La presencia de anticuerpos antiácido desoxirribonucleico (anti-ADN) es rara en el LIF, excepto
en el secundario a fármacos anti-TNF-α (anti-tumor necrosis factor alpha ‘antifactor de necrosis
tumoral alfa’) y a minociclina.
Algunos fármacos pueden inducir cuadros diferentes del clásico LIF y, por tanto, su
diagnóstico puede ser más difícil. Es el caso del LIF asociado a minociclina, que afecta sobre todo a
mujeres jóvenes y puede presentar anticuerpos anti-ADN, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos
anticitoplasma del neutrófilo (pANCA). No suelen detectarse anticuerpos antihistona
SINTOMAS
Los síntomas del lupus inducido por fármacos varían de persona a persona y de acuerdo a las
partes del cuerpo o cuerpo afectado por el problema. Las señales emitidas dependen del nivel, de leve
a grave, con el que se manifiesta la enfermedad.
¡Vea los más comunes entre los diversos síntomas!
FATIGA
La fatiga está presente en alrededor del 90% de los casos de lupus, lo que puede debilitar al
paciente. Es importante descansar, pero evitar dormir muchas horas durante el día para no interferir
con la calidad del sueño nocturno.
FIEBRE
En uno de los signos de la existencia de Lupus, la persona suele tener fiebre baja recurrente,
con una temperatura entre 36,9°C y 38,3°C. Ante esta situación, lo mejor es consultar a un especialista
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para identificar si hay signos de infección o inflamación.
dolor en las articulaciones
La inflamación del lupus, además del dolor en las articulaciones, puede causar rigidez e
hinchazón muscular, que es más pronunciada por la mañana. Es un dolor que puede comenzar de
forma leve e intensificarse, así como aparecer y desaparecer con el tiempo.
ERUPCIÓN CUTANEA
El conocido enrojecimiento en la cara, en las mejillas y en la punta de la nariz, en forma de mariposa,
es la erupción cutánea. La mayoría de las personas afectadas por Lupus tienen este tipo de erupción
cutánea, que puede aparecer o empeorar con la exposición prolongada al sol.
PROBLEMAS TIROIDEOS
Como la tiroides ayuda en el control metabólico del cuerpo, es posible que las personas con lupus
desarrollen enfermedades autoinmunes en este órgano. Su mal funcionamiento puede afectar órganos
importantes como el cerebro, el corazón, los riñones y el hígado.
Sequedad en ojos y boca
La sensación de ojos secos y arenosos, boca poco hidratada y seca puede ser un indicio de Lupus. Eso
es porque la persona con Lupus desarrolla una enfermedad autoinmune llamada Sjögren - las
glándulas responsables del mal funcionamiento de las lágrimas y la saliva y los linfocitos se acumulan
en las glándulas.
PROBLEMAS PULMONARES
El dolor en el pecho al respirar profundamente y la dificultad para respirar son signos de que algo
puede estar mal en los pulmones. Son características de la afectación del lupus, una condición de
inflamación e hinchazón que puede causar el llamado dolor torácico pleurítico.
PROBLEMAS GASTROINTESTINALES
Es posible que las personas con lupus tengan acidez estomacal, reflujo ácido y diversos problemas
gastrointestinales debido al proceso infeccioso. Es posible tratar estos síntomas de lupus leve con
antiácidos y cuando empeoran, cambiar la dieta, reduciendo la cantidad y el tamaño del plato.
CAÍDA DE CABELLO
El lupus debilita el cabello, lo que provoca su caída y lo deja con un aspecto delgado y opaco. Como
hay inflamación de la piel y el cuero cabelludo, uno de los síntomas más frecuentes del lupus es la
caída brusca del cabello y el adelgazamiento de las puntas, tanto en la cabeza, como en la barba, las
pestañas y las cejas.
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INFLAMACIÓN RENAL
El sistema renal puede desarrollar nefritis, inflamación que impide que los riñones filtren toxinas y
desechos de la sangre. La nefritis suele manifestarse después de unos 5 años de que la persona haya
desarrollado Lupus, acompañándose de síntomas como hipertensión, presencia de sangre en la orina,
hinchazón en piernas y pies, y también orina oscura.
Algunos otros síntomas dependen de la ubicación del Lupus en el cuerpo y de cómo se desarrolla,
provocando reacciones, según cada individuo. Vea algunas posibilidades: sistema nervioso y cerebro:
convulsiones, entumecimiento, dolor de cabeza, cambios de personalidad, pérdida de memoria,
psicosis lúpica, problemas de visión; sistema digestivo: náuseas, vómitos, dolor abdominal; pulmón:
dificultad para respirar, tos con sangre; corazón – arritmia; piel: coloración desigual de la piel.
DIAGNOSTICO
Deberemos sospechar un LESIF ante todo paciente que esté recibiendo un tratamiento con un fármaco
de forma conti nuada durante meses o anos y desarrolle ANA y al menos uno de los síntomas de LES
idiopático. Para el diagnóstico es necesario que el afectado tenga una historia previa nega tiva de LES y que
carezca de afectación renal o neurológica grave. Esta sospecha se confirmará cuando tras la retirada del
fármaco implicado tanto las alteraciones clínicas como inmunológicas desaparezcan. La mayoría de los
pacientes con LESIF no cumplen los 4 criterios de la Asociación Americana de Reumatología (AAR) para el
diagnóstico del LES. Los hallazgos serológicos también son de importancia en el diagnóstico. Se suele observar
la presencia en sangre periférica de anticuerpos antihistonas, en especial los anti cuerpos dirigidos frente al
complejo ([H2A-H2B]-ADN), y ausencia de anti-ADNds, anti-Sm, anti-RNP, anti-Ro y anti La. Al contrario
que en el LES idiopático no se suele observar hipocomplementemia.
ALTERACIONES DE LABORATORIO
Aunque la mayoría de los pacientes tienen típicamente una positividad de los ANA, su
incidencia es variable. El patrón de ANA en el LEIF es normalmente homogéneo, ya que estos
anticuerpos tienen como diana las histonas. No obstante, un número no despreciable de pacientes con
sintomatología de LES y en tratamiento con quinidina o minociclina no presentan ANA, por lo que la
ausencia de ANA no excluye el diagnóstico de LEIF.
Los anticuerpos antihistona son los más característicos del LESIF. Su positividad es un
distintivo del LESIF, apareciendo en más del 90% de los casos, pero es menos frecuente con el uso de
ciertos fármacos como la minociclina y los inhibidores del TNF. Aunque los anti cuerpos antihistona
son muy prevalentes en el LESIF, no son patognomónicos de esta patología. Estos anticuerpos suelen
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tener una alta sensibilidad para el diagnóstico del LESIF, aunque una baja especificidad. En concreto,
como hemos descrito previamente, se observan anticuerpos antihistona en el 90-95% de los casos de
LESIF, aunque también en el 75% de los casos de LES y en el 32% de los casos de pacientes con
ANA positivo sin signos clínicos de la enfermedad. Además también están
presentes en algunos pacientes con artritis reumatoide, síndrome de Felty, artritis reumatoide juvenil
(sobre todo en pacientes con ANA positivo y uveítis) y conectivopatías indiferenciadas. Los
anticuerpos antihistona son anticuerpos que reconocen epítopos de histonas solo presentes en la
cromatina o de histonas libres o desnaturalizadas. Se ha demostrado la existencia de 2 tipos de
anticuerpos antihistona, unos contra la histona simple H1, H2A, H2B, H3 y H4 y otros frente al
complejo de histonas H2A-2B y H3-4 . Los anticuerpos de tipo IgG que reaccionan con la cromatina
nativa o el complejo H2A-H2B-ADN reconstituido, identificados mediante ELISA, parecen constituir
un buen marcador de LEIF . La presencia de títulos altos de anticuerpos antihistona de clase IgG suele
ser un hallazgo casi constante en el LEIF, salvo en los casos de LEIF causado por procainamida, que
suelen tener los de la subclase IgM. Es un hecho conocido que muchos pacientes tratados con
fármacos que pueden causar LESIF presentan anticuerpos antihistona sin evidencia clínica de
enfermedad101 . Normalmente el título de anticuerpos disminuye cuando se suspende el fármaco,
aunque pueden pasar varios meses hasta que se hagan indetectables.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
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TRATAMIENTO
La mayoría de las veces, los síntomas desaparecen semanas después de suspender el medicamento que
causó la afección.
El tratamiento puede incluir:
Antiinflamatorios no esteroides (AINE) para tratar la artritis y la pleuritis
Cremas corticosteroides para tratar las erupciones cutáneas
Medicamentos antipalúdicos (hidroxicloroquina) para tratar los síntomas en la piel y los de la
artritis
Si el trastorno está afectando el corazón, el riñón o el sistema nervioso, le pueden recetar
dosis altas de corticosteroides (prednisona y metilprednisolona) y medicamentos inmunodepresores
(azatioprina o ciclofosfamida). Esto es infrecuente.
Protéjase de la exposición excesiva al sol cuando la enfermedad esté activa mediante el uso de
prendas de vestir, gafas de sol y protector solar.
EXPECTATIVAS (PRONÓSTICO)
La mayoría de las veces, el lupus eritematoso inducido por fármacos no es tan grave como el
lupus eritematoso sistémico. Los síntomas con frecuencia desaparecen en unos cuantos días o semanas
después de la suspensión del medicamento que estaba tomando. En raras ocasiones, la inflamación de
los riñones (nefritis) se puede desarrollar con un lupus eritematoso inducido por fármacos causado por
inhibidores de TNF o con vasculitis ANCA debido a la hidralazina o el levamisol. La nefritis puede
requerir tratamiento con prednisona y medicamentos inmunosupresores.
Evite tomar el fármaco que causó la reacción en el futuro. Los síntomas probablemente se
volverán a presentar si lo hace. Procure que le hagan exámenes oculares regulares para detectar
cualquier complicación a tiempo.
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RECOMENDACIÓN
LID es una condición descrita hace más de 60 años, y actualmente se enumeran casi cien
posibles fármacos desencadenantes. Las características clínicas y de laboratorio de esta enfermedad
son similares al LES idiopático, excepto por la mejoría completa del cuadro clínico con la suspensión
de la medicación. La mayoría de los informes publicados muestran una enfermedad autolimitada de
gravedad leve a moderada. Sin embargo, está bien demostrado que el cuadro clínico puede ser severo,
indistinguible del LES idiopático, con manifestaciones eventualmente fatales.
La reciente introducción de nuevos fármacos en la práctica clínica, incluidos los agentes
biológicos, ha ido acompañada de un aumento del número de casos de LID. La mayoría de las
publicaciones sobre el uso de agentes biológicos y la aparición de LID consisten en informes de casos,
y existe la necesidad de estudios controlados aleatorios para aclarar mejor esta condición.
Aunque la patogenia de la LID no se conoce por completo, la predisposición genética juega un
papel importante en la enfermedad desencadenada por algunos fármacos, en particular los que se
metabolizan por acetilación. Es más probable que ocurra LID en pacientes con acetiladores lentos, en
quienes hay una reducción mediada genéticamente en la síntesis de N-acetiltransferasa.
Hay un gran número de mecanismos propuestos para la inducción de autoinmunidad mediada por
fármacos, y el proceso generalmente se considera como una activación inapropiada del sistema
inmunológico.
Entre las hipótesis para la inmunopatogénesis de la LID se encuentran: la inhibición de la
acetilación del ADN, provocando la activación de las células T; la acción de metabolitos activos que
podrían interferir con la tolerancia, selección tímica y/o activación de células presentadoras de
antígenos, permitiendo una activación generalizada e inapropiada del sistema inmunológico; y la
exposición a antígenos ocultos, que podrían desencadenar la respuesta inmunitaria.
Sin embargo, ninguna de las teorías actualmente propuestas explica, de forma aislada, todo el
complejo fenómeno inmunopatológico de la LID. Algunas de las hipótesis se restringen a procesos
desencadenados por un fármaco o grupo farmacológico específico y son insuficientes para abarcar los
diversos medicamentos posiblemente involucrados en la etiopatogenia de la afección.
Lo más probable es que estén involucrados múltiples mecanismos, simultánea o consecutivamente, y
que diferentes fármacos desencadenen la autoinmunidad por diferentes procesos.
El reconocimiento de que la enfermedad es inducida por fármacos evita la realización de
exploraciones innecesarias y permite un adecuado manejo del paciente, es decir, suspensión del
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desencadenante, adecuado seguimiento y/o intervención con acciones preventivas adecuadas(52).
Los vacíos en el conocimiento de la inmunología básica del proceso limitan su aplicación en el
tratamiento de la enfermedad, y actualmente existen pocas propuestas de uso del conocimiento
inmunológico para el tratamiento específico de la LID.