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Aspectos citogenéticos de la herencia

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Aspectos citogenéticos de la herencia

  1. 1. Unidad 2: Aspectos citogenéticos de la herencia #27 Samantha Alejandra Garay González
  2. 2. Citogenética Nació en los años 50’s y se define como el estudio de los cromosomas y de las enfermedades relacionadas, causadas por un número o una estructura anómalos de los cromosomas.
  3. 3. CROMOSOMAS La base de la citogenética:
  4. 4. Cromosomas Son estructuras complejas ubicadas en el núcleo de las células, compuestos por DNA, histonas y otras proteínas, RNA y polisacáridos.
  5. 5. Morfología de los Cromosomas Bajo el microscopio los cromosomas se ven como estructuras delgadas y alargadas. Tienen 3 formas básicas:  Brazo corto (p)  Brazo largo (q)  Centrómero (punto donde se une el huso mitótico)
  6. 6. Clasificación de los Cromosomas Se pueden clasificar de acuerdo con la longitud de los brazos corto y largo, así como por la posición del centrómero:  Metacéntricos: Brazos corto y largo de una longitud similar, con el centrómero en el punto medio. Ej. Cromosoma 1 
  7. 7. Clasificación de los Cromosomas  Submetacéntricos: Brazos corto y largo de longitudes desiguales, con el centrómero más próximo a uno de los extremos. Ej. Cromosoma 9   Acrocéntricos: Centrómero muy cerca de un extremo, con un brazo corto muy pequeño. Ej. Cromosoma 14 
  8. 8. Células Diploides Las células somáticas humanas normales tienen 46 cromosomas:  22 pares de cromosomas homólogos o autosomas (los cromosomas 1 a 22)  2 cromosomas sexuales A esto se le llama el número diploide (2n). Las mujeres tienen dos cromosomas X (46,XX) mientras que los varones tienen un X y un Y (46,XY).
  9. 9. Células Haploides Las células germinales (óvulo y espermatozoide) tienen 23 cromosomas:  1 copia de cada autosoma  1 solo cromosoma sexual A esto se le llama el número haploide (n). Se hereda de cada progenitor un cromosoma de cada par autosómico y un cromosoma sexual. Las madres sólo pueden aportar un cromosoma X a sus hijos e hijas, mientras que los padres pueden aportar bien un X (a sus hijos) o bien un Y (a sus hijas). *Tanto las células diploides como haploides se consideran células “euploides” al ser normales
  10. 10. Corpúsculo de Barr El corpúsculo de Barr es un corpúsculo de cromatina condensada (heterocromatina) que presentan las mujeres en el núcleo, mientras que en el hombre está ausente. Fue descubierto en 1949 por los investigadores Murray Barr y Ewart George Bertram.
  11. 11. Hipótesis de Lyon En 1966, Mary Lyon sugirió que este corpúsculo representaba un cromosoma X inactivo el cual se enrolla en las hembras de manera compacta y por tanto visible. Varias evidencias apoyan la hipótesis de Lyon:  Los varones XXY poseen un corpúsculo de Barr mientras que las mujeres X0 no presentan ninguno.  Las personas con un número anormal de cromosomas X tienen un corpúsculo de Barr menos que cromosomas X poseen por célula: las mujeres XXX presentan 2 corpúsculos de Barr y las XXXX presentan tres.
  12. 12. Cromosoma X Tiene una baja proporción de genes si lo comparamos con otros cromosomas. Está compuesto por muchos segmentos de ADN repetitivo que no codifica para ninguna proteína o su función no es conocida. Solo el 1.7% del cromosoma codifica para proteínas funcionales que curiosamente son de baja longitud, si las comparamos con la media de longitud de un gen humano. Es más grande y tiene mayor cantidad de regiones de eucromatina que el cromosoma Y.
  13. 13. Cromosoma Y Solo presente en el género masculino ya que contiene el gen de SRY que es dominante al revelado de los testículos en varones. Sin este gen, los testículos no se convertirían y el feto sintió bien a una hembra.
  14. 14. ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS
  15. 15. Anomalías Cromosómicas Numéricas (Aneuploidías) Constitutivas Monosomías Trisomías Triploidías Adquiridas Monosomías Trisomías Triploidías Estructurales Constitutivas Anillos Duplicaciones Deleciones Translocaciones Inversiones Inserciones Adquiridas Anillos Duplicaciones Deleciones Translocaciones Inversiones Inserciones
  16. 16. Anomalías Numéricas (Aneuploidías) La no segregación es el fracaso de los cromosomas homólogos en separarse correctamente durante la meiosis (división celular de las células germinales). Esto resulta en la producción de gametos que contienen una cantidad de cromosomas mayor o menor a la encontrada en una célula normal (aneuploidía = cambio en el número cromosómico de una célula normal). Consecuentemente, el individuo puede desarrollar:  Trisomía (un cromosoma extra)  Monosomía (pérdida de un cromosoma)  Triploidía (una copia extra de todos los cromosomas)
  17. 17. Anomalías Numéricas (Aneuploidías) La no disyunción puede ocurrir en meiosis I o meiosis II de la división celular.Generalmente, la pérdida de cromosomas en un individuo tiene mayor repercusión que la ganancia, aunque ésta también puede tener consecuencias graves. Casi todas las monosomías autosómicas llevan a la muerte poco después de la concepción y sólo unas pocas trisomías permiten llegar al nacimiento.
  18. 18. Anomalías Numéricas (Aneuploidías) La pérdida o ganancia de un autosoma tiene consecuencias más graves que la de un cromosoma sexual. La anomalía autosómica numérica más frecuente es el el síndrome de Down o trisomía 21. Los individuos con con trisomía en los cromosomas 13 (Síndrome de Patau) o 18 (Síndrome de Edward) pueden también sobrevivir hasta el nacimiento, pero con más afecciones. La anomalía de cromosomas sexuales más común es la monosomía del cromosoma X (45,X) o Síndrome de Turner. Otro ejemplo bastante común es el síndrome de Klinefelter (47,XXY).
  19. 19. Anomalías Estructurales Se trata de alteraciones en la estructura de los cromosomas. Dichas alteraciones pueden ser de dos tipos:  Con ganancia o pérdida de material genético: esto tendrá una implicación a nivel fenotípico para el portador. Ejemplo: Deleción, Inserción  Sin ganancia ni pérdida de material: normalmente no tiene ninguna consecuencia para el portador pero si tiene consecuencias a nivel reproductivo. Ejemplo: Translocación equilibrada, Inversión
  20. 20. Anomalías Estructurales Tipo Naturaleza Anillos Rotura en los dos brazos con pérdida de ambos extremos y formación de un anillo. Duplicaciones Duplicación de un segmento de un cromosoma. Deleciones Pérdida de un segmento de un cromosoma. Translocaciones Dos cromosomas se rompen y se reparan intercambiando segmentos. Pueden ser Recíprocas (cambios en la configuración no en el número total de cromosomas) y Robertsonianas (fusión de dos cromosomas acrocéntricos dejándolos con 45 en lugar de 46). Inversiones Se producen dos roturas, el segmento rota y se vuelve a unir. Pueden ser Paracéntricas y Pericéntricas. Inserciones Una parte del cromosoma se inserta en una posición inusual, en el mismo cromosoma o cualquier otro. Sin cambios en el se conserva la salud.
  21. 21. Marcadores En ocasiones, un individuo porta un cromosoma extra que no se puede identificar por su patrón de bandas; a éstos se les llama cromosomas marcadores. La introducción de las técnicas FISH ha sido de gran ayuda en la identificación de estos cromosomas marcadores.
  22. 22. Mosaicismo A veces se encuentran personas que tienen tanto líneas celulares normales como anormales. A estos individuos se los denomina mosaicos y en la mayoría tiene una anomalía cromosómica numérica. Los mosaicos estructurales son muy poco frecuentes. Un análisis citogenético de rutina incluye típicamente el examen de al menos 15 o 20 células, con el fin de descartar cualquier mosaicismo clínicamente significativo.
  23. 23. Mosaicismo Se produce por un error en la división celular que ocurre muy temprano en el desarrollo fetal. Las consecuencias varían por el porcentaje de células anormales, así como por los órganos mayormente afectados. La forma típica es también llamada no mosaica. Los pacientes con poca cantidad de células anormales pueden verse muy levemente afectados y es posible que no descubran que tienen mosaicismo.
  24. 24. Quimerismo Se denomina "quimera" al organismo formado por células procedentes de distintos individuos. Se trata de un fenómeno frecuente en la naturaleza que puede aparecer tras la un trasplante de órganos o una relacionado con el desarrollo de autoinmunes (principalmente Este fenómeno no se asocia enfermedad, y podría ser de utilidad en diagnóstico prenatal e incluso estar la regeneración de órganos dañados.
  25. 25. ANÁLISIS CITOGENÉTICOS
  26. 26. Análisis Citogenéticos Se realizan sobre preparaciones cromosómicas que se han tratado y teñido para producir un patrón de bandas específico de cada cromosoma. Esto permite la detección de cambios sutiles en la estructura de los cromosomas.
  27. 27. Análisis Citogenéticos El tratamiento de tinción más común se llama bandeo G, utilizada para encontrar alteraciones cromosómicas constitucionales y relacionadas con el cáncer.
  28. 28. Citogenética Clásica Aunque muy útil, la citogenética clásica o convencional tiene varias limitantes:  Se requieren células vivas en división para obtener cromosomas analizables  El análisis cromosómico es complejo y consumidor de tiempo por lo que se estudian unas cuantas decenas de células
  29. 29. Citogenética Clásica  La resolución de las técnicas clásicas de bandeo aún con cromosomas en prometafase es de 5 a 10 Mb, por lo que la identificación de muchos de los rearreglos complejos, de los cromosomas marcadores o de las alteraciones muy pequeñas, quedan fuera de la resolución de la citogenética convencional.
  30. 30. Citogenética Molecular Combina técnicas de biología molecular y citogenética; las técnicas de hibridación in situ con fluorescencia (FISH), por su sencillez y sensibilidad han sido las más utilizadas desde su implementación en la década de los 80’s y han sido una herramienta complementaria para la citogenética convencional.
  31. 31. Hibridación in situ con fluorescencia (FISH) Se basa en el marcaje en colores de segmentos conocidos de DNA de 100-300 pb, ya sea de forma directa con forma indirecta por incorporación de nucleótidos unidos a grupos como biotina o digoxigenina, los cuales se detectan mediante anticuerpos acoplados a un fluorocromo que emite un color específico. A éstos segmentos de DNA marcados se les llama “sondas”.
  32. 32. Hibridación in situ con fluorescencia (FISH) La sonda se desnaturaliza junto con el DNA de la muestra en estudio y luego se les permite hibridar entre sí, de manera que las sondas detectan los sitios compleme ntarios en el geno ma “blanco” como manchas o regiones con fluorescencia de color.
  33. 33. Tipos de Sondas Los tipos de sondas mas utilizadas incluyen:  Sondas centroméricas: Pueden identificar centrómeros de todos los cromosomas (pancentroméricas) o centrómeros de cromosomas específicos  Sondas de secuencia específica de locus (LSI): Identifican una región única única del genoma
  34. 34. Tipos de Sondas  Sondas teloméricas: Identifican regiones repetitivas de los telómeros  Sondas subteloméricas: Marcan las regiones de los subtelómeros tanto brazos cortos como de brazos largos de los diferentes cromosomas  Sondas de pintado cromosómico: Marcan un cromosoma completo de un color específico.
  35. 35. ¿Qué células se estudian? El ADN puede ser de células en cualquier fase del ciclo celular; células provenientes de cualquier tejido somático o germinal, células fetales o de individuos nacidos, productos de autopsia o biopsia embebidos en parafina, y prácticamente, cualquier muestra que mantenga cierta integridad de las moléculas de ADN.
  36. 36. ¿Qué podemos encontrar? Con estas técnicas se pueden identificar alteraciones cromosómicas crípticas como translocaciones, microdeleciones, microduplicaciones, cromosomas marcadores, cromosomas derivativos, aneuploidías en diagnóstico prenatal, rearreglos génicos y amplificaciones en tumores y otras anomalías muy variadas con la gran ventaja de incrementar la resolución por debajo de los 5 Mb.
  37. 37. Cariotipo Se obtiene cuando a partir de varias células en metafase mitótica se determina el número, forma y tamaño de los cromosomas, clasificados en 7 grupos, de la A a la G, atendiendo a su longitud relativa y a la posición del centrómero, que define su morfología.
  38. 38. Clasificación  Grupo A: Pares cromosómicos 1, 2 y 3. Se caracterizan por ser cromosomas muy grandes, casi metacéntricos. En concreto, 1 y 3 metacéntricos; 2 submetacéntrico.  Grupo B: Pares cromosómicos 4 y 5. Se trata de cromosomas grandes y submetacéntricos (con dos brazos muy diferentes en tamaño).  Grupo C: Pares cromosómicos 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, X. Son cromosomas medianos submetacéntricos.
  39. 39. Clasificación  Grupo D: Pares cromosómicos 13, 14 y 15. Se caracterizan por ser cromosomas medianos acrocéntricos con satélites.  Grupo E: Pares cromosómicos 16, 17 y 18. Son cromosomas pequeños, metacéntrico el 16 y submetacéntricos 17 y 18.  Grupo F: Pares cromosómicos 19 y 20. Se trata de cromosomas pequeños y metacéntricos.  Grupo G: Pares cromosómicos 21, 22. Se caracterizan por ser cromosomas pequeños y acrocéntricos (21 y 22 con satélites).
  40. 40. Cariotipo Mediante el cariotipado se pueden analizar anomalías numéricas y estructurales, cosa que sería muy difícil de observar mediante genética mendeliana.
  41. 41. Indicaciones para el Cariotipo  Sospecha de síndrome cromosómico  Padres cuyos hijos se les detecten alteraciones estructurales en los cromosomas (deleción, inversión, translocación, etc.)  Hijos de individuos con alteraciones cromosómicas balanceadas.  Pacientes con dos o más alteraciones congénitas o características dismórficas, con o sin retardo mental o alteraciones de conducta.
  42. 42. Indicaciones para el Cariotipo  Individuo con retardo mental de causa inespecífica, con o sin características especiales, dismorfia o autismo.  Parejas con historia de dos o más abortos espontáneos o infertilidad de causa no determinada.  Hombres con espermatograma alterado (Azoospermia, oligospermia)  Mujeres donantes de óvulos.  Hombres donantes de esperma.
  43. 43. Indicaciones para el Cariotipo  Abortos espontáneos y mortinatos con o sin malformaciones.  Parejas con mortinatos o recién nacidos malformados, fallecidos sin diagnóstico específico.  Paciente con genitales ambiguos.  Mujeres con retardo de crecimiento (talla corta) de etiología no precisada y/o amenorrea primaria o secundaria de causa indeterminada
  44. 44. Indicaciones para el Cariotipo  Hombres y mujeres que presenten falla puberal.  Pacientes con diagnóstico de leucemia o tumores.  Pacientes sospechosos de presentar un síndrome de inestabilidad cromosómica (Síndrome X-Frágil).
  45. 45. Hibridación Genómica Comparativa (CGH) Estudia las variaciones de ADN y el número de copias a través de todo el genoma. Es más rápida y presenta mayor resolución que el FISH y el cariotipo. Existen dos Métodos de CGH:  CGH: Realiza el marcaje diferencial de los cromosomas cromosomas en metafase de la muestra y de un control (por ejemplo un individuo sano). Los coeficientes de fluorescencia a lo largo de la longitud de los cromosomas proporcionan una representación citogenética del ADN relativa a la variación del número de copias.  aCGH: En este caso, un array de oligonucleótidos o de cromosomas artificiales bacterianos (BAC) se utiliza para la hibridación en lugar de cromosomas en metafase de técnica CGH convencional.
  46. 46. Hibridación Genómica Comparativa (CGH) Se utiliza para la identificación de regiones cromosómicas que se pierden o ganan recurrentemente en los tumores, así como para el diagnóstico y pronóstico del cáncer. Así como en el diagnóstico de pacientes con síndrome del maullido de gato, Síndrome de Prader-Willi y otras alteraciones cromosómicas en fetos.

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