Diabetes jose gregorio los limoneros

Tratamiento farmacológico de la DM-2
José G. Oliva García
FEA Endocrinología HUNSC

1. Fisiopatología e historia natural de la DM-2
2. Guías clínicas
3. Antidiabéticos orales
4. Agonistas del receptor de GLP-1
5. Insulinas basales
GUIÓN

Fisiopatología e historia natural de la DM-2

Glucemia Normal
Insulina Normal
4-7 Años
Historia natural de la Diabetes Tipo 2:
Resistencia a la insulina y disfunción de la célula β
Diabetes
Glucemia en
Ayunas
Glucemia
Posprandial
Tolerancia
Alterada a la Glucosa
Diagnóstico
de Diabetes
Secreción de Insulina
Adaptado de Ramlo-Halsted BA, et al. Prim Care. 1999;26:771-789.
Reproducido de Primary Care, 26, Ramlo-Halsted BA, et al, The natural history of type 2 diabetes, 771-789,
Copyright 1999, con permiso de Elsevier.
Disfunción de la Célula β
• Resistencia a la insulina
• Hiperinsulinemia
• Hiperglucemia
posprandial leve
• Fracaso de la célula β
• Hiperglucemia
posprandial
• Hiperglucemia en ayunas

FISIOPATOLOGÍA DE LA DIABETES TIPO 2
DeFronzo R A Diabetes 2009;58:773-795
INSULINA
SULFONILUREAS
METFORMINA
GLITAZONAS

FISIOPATOLOGÍA DE LA DIABETES TIPO 2
DeFronzo R A Diabetes 2009;58:773-795

Deterioro de la Célula-β:
0
100
50
75
25
-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14
IHC
DM2
Fase 1 DM2
Fase 2
DM 2
Fase 3
Años desde
el diagnóstico
Lebovitz H.E. Insulin secretagogues: old and new. Diabetes Reviews, 1999; 7, 3: 139-153.
UK Prospective Diabetes Study Group 16. Overview of 6 year’s therapy of type 2 diabetes: a progressive disease. Diabetes. 1999 ; 44 :837-853.
monoterapia asociación
FunciónCel-Beta(%)
PPG
INSULINA

¿Cómo? reforzar las intervenciones sobre el estilo de vida en cada
visita y medir HbA1c cada 3 meses hasta que sea <7% y después
cada 6 meses al menos. Intensificar tratamiento si la HbA1c es ≥7%1
Historia natural de la DM tipo 2
Manejo “proactivo”
1. Nathan DM et al. Diabetes Care 2009;32:193-203

OBJETIVO DE CONTROL GLUCÉMICO
86 6.5 7.5

Beneficios del descenso de 1% de HbA1c
*p < 0,0001
**p < 0,016
Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405–412.

Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes
(ACCORD 2008)
10251 pacientes
HbA1c=8.1%
Target 6% Target 7-7.9%
352 End Point 257 muertes 371 End Point 203 muertes
p=0.04
End point: (IAM no mortal, ACV no mortal o muerte cardiovascular)
NEJM; 2008; 358 (24): 2545-59

Tratamiento ideal
Debería lograr un control
eficaz de la glucemia sin
aumentar el riesgo de
hipoglucemia
Control
glucémico
Bajo riesgo de
hipoglucemias

INDIVIDUALIZACIÓN DE OBJETIVOS DE CONTROL GLUCÉMICO
 <10 años de evolución y sin enfermedad cardiovascular:
- General: HbA1c<7%
- Seleccionados: HbA1c<6.5%
 Bajo riesgo de hipoglucemia
 Expectativa de vida larga
 >10 años de evolución, enfermedad cardiovascular
establecida y/o expectativa de vida limitada:
- General: HbA1c<8%

INDIVIDUALIZACIÓN DE OBJETIVOS DE CONTROL GLUCÉMICO
 Además de HbA1c:
- Glucemias capilares pre-prandiales: 70-130
- Glucemias capilares post-prandiales: <180

OBJETIVOS DE CONTROL GLUCÉMICO
AD DD AA DA AC DC
L 82 176 125 179 129 158
M 93 152 110 125 85 177
X 106 145 107 115 73 196
J 122 163 115 136 95 155
V 92 145 116 142 86 143
S 87 156 79 153 98 171
D 106 163 97 162 77 146
AD DD AA DA AC DC
L 58 192 201 77 101 185
M 301 52 201 82 151 205
X 63 116 121 91 77 203
J 182 78 179 48 201 70
V 62 75 165 102 135 102
S 201 66 212 112 202 53
D 53 68 189 87 93 81
HbA1c=7% HbA1c=7%

Mecanismo de acción :
↓↓ producción glucosa hepática
↑ captación glucosa periférica
↓↓ lipolisis
Ventajas
• Sin aumento de peso
• Bajo riesgo de hipoglucemias
• Disminución de mortalidad y
complicaciones cardiovasculares en
pacientes obesos (UKPDS)
• Útil durante toda la historia natural de
la enfermedad
• Óptima relación coste-efectividad
• Disminuye la incidencia de neoplasias
Disminución de HbA1c:
1,0–2,0%
Metformina

Descenso en el efecto
incretina
Aumento de la
lipólisis
Descenso de la
secreción de
insulina
Aumento de la PGH
(Producción de
glucosa hepática)
Aumento en la secreción
de glucagón
Disfunción en la
neurotransmisión
Descenso en la
captación de glucosa
Aumento de la
reabsorción de
glucosa
Isla de
células α
Metformina
Mecanismos patogénicos
DeFronzo RA. From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus.Diabetes. 2009;58:773-795
Adaptado de: DeFronzo RA.2009

Contraindicaciones
• FG < 60 ml/min (cuestionado)
• Insuficiencia cardiaca
descompensada
• Insuficiencia respiratoria
• Insuficiencia hepática
Limitaciones
• Intolerancia digestiva
(titular dosis)
• Acidosis láctica (muy rara)
• Malabsorción vitamina B12
Metformina

Mecanismo de acción:
Aumento de secreción de
insulina basal y postprandial
1,0–2,0%
Principales principios activos
• Glibenclamida
• Glicacida
• Glipizida
• Glimepirida
Principales ventajas
• Disminución complicaciones
microvasculares (UKPDS, ADVANCE)
• Amplia experiencia
• Bajo coste
Sulfonilureas

incretina
Aumento de la
lipólisis
Descenso de la
secreción de
insulina
Aumento de la PGH
(Producción de
glucosa hepática)
de glucagón
Disfunción en la
neurotransmisión
Descenso en la
Aumento de la
reabsorción de
glucosa
Isla de
células α
Sulfonilureas

Contraindicaciones
• Insuficiencia renal avanzada
FG < 30 ml/min
• Insuficiencia hepática grave
• Alergia a sulfamidas
Limitaciones
• Aumento de peso
• Riesgo significativo de
hipoglucemias
• Limitada durabilidad del
control glucémico
• ¿Aumento del riesgo
cardiovascular?1
ANTIDIABÉTICOS ORALES
Sulfonilureas
Schramm TK et al. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with
metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study. European
Heart Journal 2011;32:1900-8.

Sulfonilureas
Sulfonilureas: durabilidad de acción
1.DeFronzo RA. From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus.Diabetes.
2009;58:773-795
Adaptado de: DeFronzo RA. 2009

Mecanismo de acción y
disminución de HbA1c:
Semejante a sulfonilureas
Ventajas
• Amplio espectro posológico (1.5-12 mg)
• Efecto sobre hiperglucemia posprandial
• Menor riesgo de hipoglucemias
• No contraindicada en la insuficiencia
renal
Contraindicaciones y limitaciones
• Insuficiencia hepática grave
• Pocos estudios
Repaglinida

Aumento de la sensibilidad a la
insulina en músculo y adipocitos
1–1,5%
Ventajas
• Mayor durabilidad del control glucémico
• Mejoría de perfil lipídico y otros
marcadores de riesgo CV
• No contraindicadas en insuficiencia renal
moderada
Pioglitazona

Pioglitazona: mecanismo de acción

incretina
Aumento de la
lipólisis
Descenso de la
secreción de
insulina
Aumento de la PGH
(Producción de
glucosa hepática)
de glucagón
Disfunción en la
neurotransmisión
Descenso en la
Aumento de la
reabsorción de
glucosa
Isla de
células α
Glitazonas

Contraindicaciones
• Insuficiencia cardiaca
(grado funcional 3-4)
• Insuficiencia hepática
Limitaciones
• Aumento de peso
• Edemas
• Incremento de riesgo de insuficiencia
cardiaca
• Incremento de riesgo de fracturas por
fragilidad (mujeres)
• Máximo efecto en 6-12 semanas
• ¿Aumento del riesgo de cáncer de
vejiga?
Pioglitazona

Tiazolidinedionas
Pioglitazona: Efecto glucémico sostenible
Adaptado de: DeFronzo RA. 2009

↑ secreción de insulina
↓ glucagón
0,8%
Principios activos
• Sitagliptina
• Vildagliptina
• Saxagliptina
• Linagliptina
• Alogliptina
Ventajas
• Sin aumento de peso (efecto neutro)
• Preservación de célula β
• Formulaciones con metformina
Inhibidores de DPP-IV (gliptinas)

incretina
Aumento de la
lipólisis
Descenso de la
secreción de
insulina
Aumento de la PGH
(Producción de
glucosa hepática)
de glucagón
Disfunción en la
neurotransmisión
Descenso en la
Aumento de la
reabsorción de
glucosa
Isla de
células α
Inhibidores de DPP-IV

Células L
Células K
Insulina
GLP-1
++
GIP**
GlucagonGlucagon
–
**Degradado
por DPP 4
Captación
glucosa por
músculo
Producción
hepática de
glucosa
αα
ββ
Proceso dependienteProceso dependiente
de glucosade glucosa
Glucosa
sanguínea
**Degradado
por DPP 4
Enzima
DPP-4
GIP-(3-42)
GLP-1(9-36)
Inactivos
GIP-(1-42)
GLP-1(7-36)
Activos

HbA1c Peso Corporal Hipoglucemia
Inhibidores de DPP-IV (gliptinas) vs. sulfonilureas
Nauck MA et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes
inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab 2007;9(2):194-205
Adaptado de Nauck MA et al. 2007

Contraindicaciones
• Aumento de transaminasas
(vildagliptina)
• Insuficiencia renal (ajustar
dosis, salvo linagliptina)
Limitaciones
• Precio
Inhibidores de DPP-IV (gliptinas)

0,8%
Principios activos
• Dapagliflozina
• Empaglifozina
• Canaglifozina
Ventajas
• Mecanismo de acción insulino-independiente
• Descenso ponderal
• Efecto diurético: descenso de TA
• Seguridad cardiovascular (EMPAREG)
Glifozinas
↑ excreción urinaria de glucosa

incretina
Aumento de la
lipólisis
Descenso de la
secreción de
insulina
Aumento de la PGH
(Producción de
glucosa hepática)
de glucagón
Disfunción en la
neurotransmisión
Descenso en la
Aumento de la
reabsorción de
glucosa
Isla de
células α
Glifozinas

Contraindicaciones
• Insuficiencia renal
FG <60 ml/min
Limitaciones
• Incrementa el riesgo de
infecciones genito-urinarias
Glifozinas

Agonistas del receptor de GLP-1

↑ secreción de insulina
↓ glucagón
↓ apetito
0,8-2%
Principios activos
• Exenatide
• Liraglutide
• Lixisenatide
• Albiglutide
• Dulaglutide
Ventajas
• No hipoglucemias
• Preservación de célula β
• Descenso ponderal
• Descenso de TA
• Mejoría del perfil lipídico
• Seguridad cardiovascular (LEADER)

incretina
Aumento de la
lipólisis
Descenso de la
secreción de
insulina
Aumento de la PGH
(Producción de
glucosa hepática)
de glucagón
Disfunción en la
neurotransmisión
Descenso en la
Aumento de la
reabsorción de
glucosa
Isla de
células α

GLP-1 inhibition of pancreatic islet cell apoptosisGLP-1 inhibition of pancreatic islet cell apoptosis

Acciones extrapancreáticas
SNC
Secreción de insulina
(glucosa-dependiente)
y sensibilidad de la
célula beta
Secreción de glucagon
(glucosa-dependiente)
Síntesis de insulina
Masa células beta*
Páncreas
Hígado
Esteatosis
Ingesta calórica*
Estómago
Motilidad
*estudios en animales
Cardiovascular
Función miocárdica*
Factores de riesgo

Terapias derivadas de las incretinas
Incretin-potenciadores
Inhibidores de DPP IV
Incretin-miméticos
Agonistas del receptor GLP-1
Terapias basadas en el sistema incretina
Clasificación

Características diferenciales
 GLP-1 dentro de valores fisiológicos
 Limitados por la secreción endógena
 Eficacia glucémica moderada
 Sin cambios ponderales
 Se tolera bien
 Oral
 Niveles farmacológicos de GLP-1
 No limitados por la secreción
endógena
 Mayor eficacia glucémica
 Pérdida de peso
 Efectos secundarios digestivos
 Inyección sucutánea
Agonistas del receptor del GLP-1. Inhibidores de la DPP-4

Incretin-potenciadores
Inhibidores de DPP IV
Incretin-miméticos
Terapias derivadas de las incretinas
Agonistas del receptor GLP-1
Duración
breve
Duración
prolongada
Terapias basadas en el sistema incretina
Clasificación
Lixisenatide
Exenatide
Liraglutide Dulaglutide
Exenatide LAR

Características diferenciales
 Niveles farmacológicos sólo tras
comida donde se administra
 No actúan sobre glucemia basal
 Sólo disminuye glucemia postprandial
de una comida
 Eficacia glucémica moderada
(HbA1c: ↓0.8-1%)
 Mayor incidencia de náuseas/vómitos
 Niveles farmacológicos durante todo
el día
 Disminuye glucemia basal
 Disminuyen glucemia postprandial
de todas las comidas
 Mayor eficacia glucémica
(HbA1c ↓1.3-2%)
 Mejor tolerados
ar-GLP-1 acción larga ar-GLP-1 acción corta

AGONISTAS DEL RECEPTOR GLP-1
ECA: estudio de 28 días
Agonistas rGLP-1 de duración corta vs. prolongada
Kapitza et al. Pharmacodynamic characteristics of lixisenatide once daily versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes
insufficiently controlled on metformin .Diabetes Obes Metab. 2013;15(7):642-9
Kapitza et al. 2009

HbA1c sostenida <7,0% durante 52 semanas en monoterapia
con liraglutida
6.5
9.0
8.5
8.0
7.5
7.0
0 Semanas
HbA1c(%)
LEAD 3, pacientes tratados previamente
con dieta y ejercicio
Monoterapia de 1,2 mg de liraglutida
Monoterapia de 1,8 mg de liraglutida
Glimepirida 8 mg
4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
CambioenlaHbA1c(%)*
-1.4
-1.2
-1.0
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
-1.6
-1.6
-1.2
-0.9
Los datos son medias (SD)
Garber et al. Lancet 2009; 373 (9662): 473–481

Bajo riesgo de hipoglucemia con liraglutida en combinación con
metformina (LEAD 2)
• La incidencia de hipoglucemia leve es similar a placebo
• En combinación con una SU (LEAD-1) existe un riesgo pequeño, aunque
incrementado, de hipoglucemia leve (1 episodio por sujeto cada 2 años)
Hipoglucemiasleves/paciente/año
Liraglutida
1,2 mg
Placebo Glimepirida
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
Liraglutida
1,8 mg
Marre et al. Diabetic Medicine 2009; 26: 268–78 (LEAD 1); Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32; 84–90 (LEAD 2)

Cambio en el peso corporal en el tiempo:
pacientes que completan 2 años de estudio
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Time (weeks)
Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg Glimepiride 8 mg
-2.8 kg
-2.3 kg
+1.0 kg
Cambioenelpeso(kg)
• La circunferencia de la cintura disminuye 3,0 cm con liraglutida 1,8 mg y
aumenta 0,4 cm con glimepirida (p<0.0001
Garber et al. Diabetes 2009; 58 (Suppl. 1): A42 (abstract 162-OR)

Liraglutida reduce la grasa visceral
Cambio en el tejido adiposo corporal
(DEXA)
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
Cambiodetejidoadiposo
corporal,kg(%)
• El 86% de la pérdida de peso es tejido adiposo (liraglutida 1,8 mg)
Liraglutida 1,2 mg + met Glimepirida + met
-1.6*
(-1.1%*)
-2.4*
(-1.2%*)
+1,1 kg
(+0.4%)
Liraglutida 1,8 mg + met
Tejido adiposo visceral vs. subcutáneo
(TC)
-25
-20
-15
5
0
5
10
-10
Visceral Subcutáneo
Cambiodelporcentajedetejido
adiposo(%) -17.1
-16.4
-4.8 -7.8*
-8.5*
+3.4
*p<0,05 frente a glim+met; n=160.
Jendle J. et.al. Diabetes Obes Metab. 2009 Dec;11(12):1163-72.

Liraglutida reduce consistentemente la presión arterial sistólica
CambioenTAS(mmHg)
Combinación
con SU
LEAD 1
Combinación
con met
LEAD 2
Combinación
con Met + TZD
LEAD 4
Combinación
con Met + SU
LEAD 5
Monoterapia
LEAD 3
1
-5
-6
-7
-4
-3
-2
-1
0
-0.7
-2.8
0.4
-2.6
-2.8
-6.7
-5.6
-4.0
0.5
-0.9
-2.3
-2.1
-3.6
***
**
*
*
*
*
-2.5
-2.0
Combinación con
Met and/or SU
LEAD 6
-1.1
Liraglutida 1.8 mgLiraglutida 1.2 mg Glimepirida Rosiglitazona Glargina ExenatidaPlacebo
***p<0.0001 **p<0.001 *p<0.05 vs. basal
LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks’ duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; all with double dummy except LEAD 5 vs. glargine. Marre et al.
Diabetic Medicine 2009; 26: 268–78 (LEAD 1); Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32; 84–90 (LEAD 2); Garber et al. Lancet 2009; 373 (9662): 473–481 (LEAD 3); Zinman
et al. Diabetes Care 32:1224–1230, 2009; (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetologia. 2009 Oct;52(10):2046-55 (LEAD 5); Buse et al. Lancet 2009; 374: 39–47 (LEAD 6)

Efecto de liraglutida en el perfil lipidico
LEAD 1–6: Meta-analysis.
**p<0.01; ***p<0.0001; all indicate a significant decrease vs. baseline; † is used instead of * to indicate a significant increase from baseline.
LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol.
Fonseca VA et al. International Diabetes Federation 21st World Diabetes Congress, 4–8 December 2011, Dubai, UAE.
***
***
**
***
††
††
LDL-CTotal cholesterol Triglycerides
**

ESTUDIO LEADER: criterio de valoración principal
Muerte por causa CV, IM no mortal o ictus no mortal
Pacientesconunevento
(%)
Tiempo desde la aleatorización (meses)
Pacientes en
riesgoLiraglutida
Placebo
4668
4672
4593
4588
4496
4473
4400
4352
4280
4237
4172
4123
4072
4010
3982
3914
1562
1543
424
407
HR=0,87
IC 95% (0,78; 0,97)
p<0,001 for non-inferiority
p=0,01 for superiority
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
0
5
10
15
20

Contraindicaciones
• Insuficiencia renal
FG <30 ml/min
Limitaciones
• Efectos secundarios
gastrointestinales
• Precio

Insulinas basales
Objetivo > Combatir la hiperglucemia basal

Glargina
U-300
Degludec
Tipos de insulina basal

Insulina degludec: liberación constante y lenta tras la inyección
[Zn2+
]
Multi-hexameros de
insulina degludec
Depósito subcutáneo
Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14

[Zn2+
]
Insulin degludec
multi-hexamers
Subcutaneous depot
El zinc difunde lentamente causando que los
hexámeros individuales se separen,
liberando monómeros
Multi-hexameros de
insulina degludec

[Zn2+
]
Insulin degludec
multi-hexamers
Subcutaneous depot
Zinc diffuses slowly causing individual
hexamers to disassemble, releasing
monomers
Los monómeros son absorbidos
y pasan al torrente sanguíneo
Multi-hexameros de
insulina degludec
El zinc difunde lentamente causando que los
hexámeros individuales se separen,
liberando monómeros

Eficacia
Philis-Tsimikas et al. Clinical Therapeutics 2006;18:1569.
Riddle et al. Diabetes Care 2006;26:3080

Eficacia
59
0
43
55
75
67
51
35
71
63
47
39
0,0
Diferencia entre
tratamientos:
No inferioridad
26
Principal Extensión
Diferencia entre
tratamientos:
0,12%-puntos (ns)
Zinman et al. Diabetes Care 2012;35:2464–71;
Rodbard et al. Diabet Med 2013;30:1298–304
*
IDeg OD (n=773)
IGlar OD (n=257)
Tiempo (semanas)

1. Riddle et al. Diabetes Care 2003;26(11):3080-3086. 2. Philis-Tsimikas et al. Clin Ther
2006;28(10):1569-1581. 3. Ficha técnica Levemir®
Riesgo de hipoglucemias
En ensayos clínicos
utilizando la terapia
combinada insulina-
antidiabéticos
orales, el
tratamiento con
Levemir®
dio lugar
a un 61-65% de
disminución de
riesgo de
hipoglucemias
nocturnas
comparado con la
insulina NPH3

Principal
36% menor con
IDeg, p=0.038
Tiempo (semanas)
43% menor con
IDeg, p=0.002
Extensión
IDeg OD (n=766)
IGlar OD (n=257)
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 13 26 39 52
Hipoglucemianocturnaconfirmada
(acontecimientosacumuladosporpaciente)
Riesgo de hipoglucemias
Zinman et al. Diabetes Care 2012;35:2464–71
Rodbard et al. Diabet Med 2013;30:1298–304

Variabilidad
68% 48% 27%
Efectoinsulínico
(GIRmg/(kg/min)
Insulina NPH
Paciente 1
0 6 12 2418
8
6
4
2
0
hs
Insulina glargina
Paciente 2
Insulina detemir
Paciente 3
1er
día 2º día 3er
día
0 6 12 2418
8
6
4
2
0
hs 0 6 12 2418
8
6
4
2
0
hs
4º día
Efecto insulínico de cuatro inyecciones (días no consecutivos)
de dosis idénticas (0,4U/kg, muslo) de NPH, glargina y detemir
Heise et al. Lower within-subject variability of insulin detemir in comparison to NPH insulin and
insulin glargine in people with type 1 diabetes. Diabetes 2004; 53:1614-20
Adaptado de: Heise et al. 2004

Área bajo la curva GIR (intervalo de tiempo, horas)
Variabilidaddíaadía
(Coeficientedevariación%)
Variable
IDeg CV
(%)
IGlar
CV (%)
Valor p
AUCGIR,0-24h 20 82 p<0,0001
Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:859-64
IDeg
IGlar
Variabilidad

Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012.
Tiempo (horas)
IDeg
IGlar
Control glucémico
óptimo
Mayor riesgo de
hiperglucemia
Mayor riesgo de
hipoglucemia
0 4 8 12 16 20 24
0
Variabilidad

Kovatchev et al. Evaluation of a New Measure of Blood Glucose Variability in Diabetes. Diabetes
Care 2006;29:2433–8
Variabilidad y riesgo de hipoglucemia

Variabilidad y riesgo de hipoglucemia
Kovatchev et al. Evaluation of a New Measure of Blood Glucose Variability in Diabetes. Diabetes
Care 2006;29:2433–8

Clasificación informativa de insulinas basales
Gómez Peralta F et al. Educación Diabetológica Profesional, 2015.
Inicio
(horas)
Pico
(horas)
Duración
(horas)
Variabilidad
(CV)
NPH 1-2 5-7 13-16 68
Glargina 1-2 4-12 21-27 48-99
Detemir 1-2 7-9 16-23 27
Glargina
U-300
NA
Virtualmente
ninguno
24-36 35
Degludec NA
Virtualmente
ninguno
>42 20

Mañana
Lu Ma Mi Ju Vi Sa Do
Mañana Mañana
Tarde Tarde Tarde Tarde
40h 40h
8h
24h
8h
40h
Meneghini et al. Diabetes Care 2013;36:858–64; Mathieu et al. J Clin Endocrinol Metab
2013;98:1154–62
Flexibilidad

Insulina degludec: reducciones de la HbA1c
equivalentes frente a la insulina glargina
Media±EEM; CAC; LOCF.
Comparaciones: Cálculos ajustados para múltiples covariables.
81
HbA1c(%)
Reducciones de la HbA1c en pacientes con diabetes de tipo 2 a lo largo de 26 semanas
Insulina degludec flexible 1 vez al día (n=229)
Insulina glargina 1 vez al día (n=230)
Tiempo (semanas)
Reducción no inferior
de la HbA1c frente a la
insulina glargina
Meneghini L, Atkin SL, Bain S, Gough S, Raz I, Blonde L, Begtrup K, Johansen T, Birkeland KI. Flexible once-daily dosing of insulin degludec does not compromise glycemic control or safety compared to insulin
glargine given once daily at the same time each day in people with type 2 diabetes. Abstract presented at: 71st
Scientific Sessions of the American Diabetes Association; 24-28 June 2011; San Diego, California,
USA. Abstract 35-LB.

Reducciones comparables de la hipoglucemia
nocturna frente a la insulina glargina
82
• 23% menos de riesgo de hipoglucemia nocturna confirmada frente a la insulina glargina (P=NS)
• 3% mas de riesgo de hipoglucemia confirmada en general frente a la insulina glargina (P=NS)
Insulina degludec flexible 1 vez al día (n=230)
Insulina glargina 1 vez al día (n=229)
Tiempo (semanas)
Hipoglucemianocturnaconfirmada
(númerodeepisodiospor100pacientes)
Hipoglucemia nocturna confirmada en pacientes diabéticos de tipo 2
Riesgo 23%
menor
(P=NS)
Meneghini L, Atkin SL, Bain S, Gough S, Raz I, Blonde L, Begtrup K, Johansen T, Birkeland KI. Flexible once-daily dosing of insulin degludec does not compromise
glycemic control or safety compared to insulin glargine given once daily at the same time each day in people with type 2 diabetes. Abstract presented at: 71st
Scientific
Sessions of the American Diabetes Association; 24-28 June 2011; San Diego, California, USA. Abstract 35-LB.

Flexibilidad en la hora de administración diaria
83
Crear una rutina es importante pero no siempre es posible inyectarse cada día a la
misma hora…
Cuando no es posible la administración a la misma hora del día, la insulina
degludec puede administrarse con un horario flexible.
LUN MAR MIÉR JUE VIE SÁB DOM

Potencia
 10 Unidades de NPH equivalen a…
- 8 Unidades de glargina (Abasaglar/Lantus)
- 10 Unidades de glargina concentrada (Toujeo)
- 12 Unidades de detemir (Levemir)
- 7 Unidades de degludec (Tresiba)

C
1a
. Paciente DM2 con
síntomas cardinales
2. HbA1c > 7%
+
1b
. Paciente DM2 tratado
con MEV + 2 ADOs +
IMC<30
MEV: medidas de estilo de vida
ADOs: antidiabéticos orales
Inicio de insulinoterapia
¿A quién?
1c
. Paciente DM2 tratado
con MEV + 2 ADOs +
ar-GLP-1+ IMC>30

¿Cómo?
1. Continuar ADOs (al menos metformina).
3. Optimizar= debemos ajustar la dosis porque iniciamos
con dosis inferiores a las que el paciente necesita.
Ajustamos en función de los auto-controles de glucemia
capilar.
2. Comenzar con dosis baja en cena de insulina
basal: 0,2 U/kg

 Objetivo de glucosa en ayunas: 80-130 mg/dl:
- Si glucemias mayor de 130 mg/dl durante 3 días consecutivos, aumentar 2 UI la
dosis de insulina
- Si glucemias menor de 80 mg/dl durante 3 días consecutivos o hipoglucemias a lo
largo del día menores de 70, disminuir 2 UI la dosis de insulina
Ajuste de la dosis inicial por parte del paciente

En la práctica clínica habitual…
 Mantener ADOS (salvo sulfonilureas)
 Calcular dosis:
- IMC<30: 0.2 U/kg/día
- IMC>30: 0.3 U/kg/día
 Ajustar según controles:
- Por parte del paciente: objetivo en ayunas 80-130 mg/dl
- Por profesional sanitario:
- <80: bajar 2 unidades
- 80-120: sin cambios
- 120-140: aumentar 2 unidades
- >180: aumentar 8 unidades

Condiciones de financiación
 Riesgo de hipoglucemias
 Necesidad de 2 o más dosis de insulina lenta
 En el visado debe figurar: “Riesgo de hipoglucemias. En tratamiento
actual con insulina de larga acción en 2 dosis (o si está en 1 dosis,
explicar el motivo por el que efectuamos el cambio)”

1. Pacientes con insulina basal no controlados o
con riesgo elevado de hipoglucemias
 A) Con riesgo elevado de hipoglucemias:
- Ancianos
- DM de >10 años de evolución
- ECV
- Hipoglucemias repetidas (leves y/o graves)
- Insuficiencia renal
 B) En tratamiento con dosis altas de insulina
 C) En tratamiento con una única dosis de insulina que no dura las 24 horas
 D) Pacientes que precisan de terceras personas para administración de
insulina (flexibilidad)
 E) Horarios de trabajo irregulares (flexibilidad)

Como efectuar el cambio de insulina
 Si estaba previamente con insulina Levemir:
- Sumar toda las dosis y reducir un 30%
- Levemir: 30-0-30  60 Unidades/día  Tresiba: 42 Unidades
 Si estaba previamente con insulina Lantus:
- Lantus: 50-0-50100 Unidades/día  Tresiba: 80 Unidades

2. Pacientes con mezclas no controlados
 Paciente de 56 años en tratamiento con Novomix 30 (36-20-28) + metformina
1000 (1-0-1). HbA1c=8.5%. Peso 81; IMC 32.
 Autocontroles:
AD AA AC
08/06 68 241 153
09/06 225 65 208
10/06 124 78 179

Como efectuar el cambio de insulina
 Descomponer dosis de rápida y lenta de la mezcla:
- Novomix 30:
- Desayuno: 36U 25 lenta; 11 rápida
- Almuerzo: 20U  14 lenta; 6 rápida
- Cena: 28U 20 lenta; 8 rápida
 Calcular dosis de lenta:
- 25+14+20=59 Unidades47 Unidades de degludec
 Pautar rápida: 0,1 U/kg en las comidas principales
- 8 Unidades en desayuno
- 8 Unidades en almuerzo
- 8 Unidades en cena

Ajustar dosis de insulina
Si por encima del objetivo, + 2 unidades
 Ajuste de dosis una vez por semana basado en la media de 2 medidas de la glucemia en ayunas
(FPG)
 La ADA/EASD recomienda unos objetivos de glucemia en ayunas de 80 a 130 mg/dL
+
-
Si en objetivo, mantener la dosis
Si por debajo del objetivo, - 2 unidades

Ajustar dosis de insulina
LUNES MARTES MIERCOLES JUEVES VIERNES SABADO DOMINGO
Degludec: 20 U x x x x
193 210 Degludec: 22 U x x x x

Alcanzando el estado de equilibrio con DEGLUDEC
La eliminación de insulina
sigue la cinética de primer
orden. Por tanto, no hay
acumulación
1. Ficha Técnica de Tresiba®
. 2. Figura adaptada de Heise, Meneghini. Endocr Pract 2014;20:75–83.
Insulina inyectable Insulina en sistema depot s.c. Insulina en circulación
Unidades administradas
cada día
U. Remanentes de las
administraciones previas
(t1/2~24 h)
Unidades en circulaciónMáximo nivel de
unidades en 24 h
5 UDía 1 10 U
~9 U
7,5 U5 U
10 U
15 U
17,5 U
19 U
20 U
10 U
10 UDía 5
Día 4
Día 3
Día 2
50%
10 U
10 U
10 U
10 U
50%
50%
50%
7,5 U
~9 U
10 U
10 U
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas
asociadas a este medicamento.

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