Vacunas basadas en material gentético como terapias o prevención del cancer.

1. Vacunas GénicasVacunas Génicas
contra el cáncercontra el cáncer
Una revisión bibliográficaUna revisión bibliográfica
TM. Antonio E. SerranoTM. Antonio E. Serrano

2. Terapias no génicasTerapias no génicas
 Las terapias de anticuerpos han sido efectivasLas terapias de anticuerpos han sido efectivas
en selectos tipos de cánceren selectos tipos de cáncer
 Neoplasias de células BNeoplasias de células B
 Maloney, D. G., Liles, T. M., Czerwinski, D. K., Waldichuk, C., Rosenberg, J.,Maloney, D. G., Liles, T. M., Czerwinski, D. K., Waldichuk, C., Rosenberg, J.,Grillo-Lopez, A.Grillo-Lopez, A.
& Levy, R. (1994) Blood& Levy, R. (1994) Blood 84,84, 2457– 662457– 66..
 Transferencia de Linfocitos T especificos y elTransferencia de Linfocitos T especificos y el
balance del ataquebalance del ataque
 Trasplantes alogenicos de +CD34Trasplantes alogenicos de +CD34
 Antígenos SobreexpresadosAntígenos Sobreexpresados
 Goulmy, E. (1997) Immunol. Rev.Goulmy, E. (1997) Immunol. Rev. 157,157, 125–140125–140

3. GenómicaGenómica
 Resultados clínicos de la inmunoterapia celularResultados clínicos de la inmunoterapia celular
y por anticuerpos son muy variablesy por anticuerpos son muy variables
 La genómica a permitidoLa genómica a permitido
 identificar nuevos antígenosidentificar nuevos antígenos
 desarrollar nuevas estrategias de vacunasdesarrollar nuevas estrategias de vacunas
 acceder respuestas especificasacceder respuestas especificas
 Stevenson, F. K., Rice, J. & Zhu, D. (2004) Adv. Immunol.Stevenson, F. K., Rice, J. & Zhu, D. (2004) Adv. Immunol. 82,82, 49–103.49–103.

4. Vacunas DNAVacunas DNA
 Reconocimiento de DNA bacteriano por elReconocimiento de DNA bacteriano por el
sistema inmune mediante TLR9 es usadosistema inmune mediante TLR9 es usado
como para introducir vacunas DNAcomo para introducir vacunas DNA
 Plásmidos y oligonucleótidos requierenPlásmidos y oligonucleótidos requieren
TLR9TLR9
 Vacunas Dna operan normalente con TLR9Vacunas Dna operan normalente con TLR9
 Influencia el sitio de la inyeccion. .el piel yInfluencia el sitio de la inyeccion. .el piel y
músculo es capaz de iniciar respuesta por lamúsculo es capaz de iniciar respuesta por la
accion de las APC , la mayor ruta deaccion de las APC , la mayor ruta de
priming.priming. Especialmente con gene gunEspecialmente con gene gun
directodirecto
 Guermonprez, P., Saveanu, L., Kleijmeer, M., Davoust,
J., Van Endert, P. & Amigorena, S. (2003) Nature 425,
397–402

5. AdjuvantesAdjuvantes
 Sales de aluminioSales de aluminio
 CpGCpG
 HSPHSP

6. Genes de FusionGenes de Fusion
 Proteinas potenciadoras.Proteinas potenciadoras.
 CitoquinasCitoquinas
 QuimioquinasQuimioquinas
 FcFc
 ComplementoComplemento
 B71- B72B71- B72
 Secuencias de secrecion aSecuencias de secrecion a
RE.RE.
 Vía Proteasoma Ub.Vía Proteasoma Ub.
 Endosoma-LisosomaEndosoma-Lisosoma  CD4CD4

7. Activación Célula TActivación Célula T
+CD4+CD4
 Las TCD4 tiene un rol desventajoso en cancer
 El papel pivote de CD4 es un blanco de la
vacuna DNA para convertir una respuesta
helper no tolerante a antigenos de tumor
 Proteinas microbianas fusionadas con
antigenos las que pueden potenciar una
respuesta antitumor

 Zhu, D. & Stevenson, F. K. (2002) Curr. Opin. Mol. Ther. 4, 41–48

8. Vacunas de Fusion deVacunas de Fusion de
DNA contra neoplasiasDNA contra neoplasias
BB Antígeno Específico: El idiotipoAntígeno Específico: El idiotipo
 Id-ig expresado en la superficieId-ig expresado en la superficie  CD8CD8
 Presentados en MHC- 2Presentados en MHC- 2  CD4CD4
 Imposibilidad de generar Abs a cada pacienteImposibilidad de generar Abs a cada paciente
 Usar Id-Ig como antigeno identificando y aislando laUsar Id-Ig como antigeno identificando y aislando la
region de los genes de la cadena variable . VH yregion de los genes de la cadena variable . VH y
VLVL
 Se ensamblan VHy VL en una sola cadena (scFV)Se ensamblan VHy VL en una sola cadena (scFV)
 Potenciamiento al fusionarPotenciamiento al fusionar
 FrC: C. TetaniFrC: C. Tetani
 Fc xenogénicoFc xenogénico
 El gen scFv-FrC es sintetizado como vacuna DNAEl gen scFv-FrC es sintetizado como vacuna DNA
Bueno resultados en otras patologias comoBueno resultados en otras patologias como
leucemias por mutacionesleucemias por mutaciones

9. Test ClínicoTest Clínico
 10 pacientes scFv-FrC inyectado via I.M10 pacientes scFv-FrC inyectado via I.M
a 0, 1, 2, 4, 8 y 12 semanas 500-2.500a 0, 1, 2, 4, 8 y 12 semanas 500-2.500
ugug
 8 :Títulos contra FrC8 :Títulos contra FrC
 5: Respuesta T5: Respuesta T  remisión completa oremisión completa o
remisión parcial a 2 años de vacunaciónremisión parcial a 2 años de vacunación

10. Ingeniería deIngeniería de
maximización demaximización de
respuesta Ag-específicarespuesta Ag-específica
 FrC posee dos dominiosFrC posee dos dominios
separados por un péptido deseparados por un péptido de
uniónunión
 DOM1 contiene dominiosDOM1 contiene dominios
afines a MHC IIafines a MHC II
 DOM 2 Contiene dominiosDOM 2 Contiene dominios
afines a MHC I HLA-A2afines a MHC I HLA-A2
 Fusion de estos dominiosFusion de estos dominios
con antigenos de tumorcon antigenos de tumor

11. Ingeniería deIngeniería de
maximización demaximización de
respuesta Ag-específicarespuesta Ag-específica
 Multiples vacunasMultiples vacunas
DNA codificandoDNA codificando
varios epítopesvarios epítopes
 Posible aplicaciónPosible aplicación
en enfermedadesen enfermedades
infecciosasinfecciosas

12. ConclusionesConclusiones
 El conocimiento de las herramientas genómicas
está al servicio de una respuesta inmune efectiva
contra el cáncer
 Antígenos blanco
 Empaquetamiento de DNA
 Fusion de antigenos tumor-bacteria
 Inducir respuesta CD4
 PNAS October 5, 2004 vol. 101 suppl. 2
 Freda K. Stevenson*, Christian H. Ottensmeier, Peter Johnson, Delin Zhu, Sarah L.
Buchan, Katy J. McCann,Joanne S. Roddick, Andrew T. King, Feargal McNicholl, Natalia
Savelyeva, and Jason Rice
 Molecular Immunology Group, Tenovus Laboratory, Cancer Sciences Division, Southampton
University Hospitals Trust, Southampton SO16 6YD,United Kingdom