Dosis bajas de Interferon Gamma para tratar CCR en etapa temprana

1. Low-dosesof sequential-kinetic-activatedinterferon-γ enhancethe ex vivocytotoxicityof
peripheral bloodnatural killercellsfrompatientswithearly-stage colorectal cancer.A
preliminarystudy.
ElisabettaRadicea, VincenzoMirandab, Graziella Bellonec,
Abstract
Natural killer(NK) cellsare innate immune-systemlymphocytescapableof killingtumorcells.
Theysecrete cytokines,includinginterferon(IFN)-γ,whichparticipate inshapingthe initial
inflammatoryanddownstreamadaptive immune responses.
Its potentimmunoregulatoryactionmeansthatIFN-γ mightbe beneficialincasesof tumor
rejection,butitssevere side-effectslimitclinical applications. Thispilotstudycomparedlow-
dose IFN-γ preparedbysequential-kinetic-activation(SKA), withstandard-dose recombinant(r)
IFN-γ,intermsof ex-vivocytotoxicactivityof peripheral blood(PB)-NKcellsfromcolorectal
carcinoma(CRC) patients. Thiswastestedagainstthe NK-sensitiveK562 cell line andthe less-
sensitivehumanCRCCaco-2 andHT-29 cell lines.Twentyprimitive non-metastaticCRC
patients,five metastaticCRCpatients,andthirteenhealthydonorswere enrolled.PB
lymphocytes(PBL) wereexposedtomediumalone,SKA-IFN-γ (0.25fg/ml) orrIFN-γ (1 ng/ml).
NK-cell cytolyticactivitywasexaminedviashort-term51Cr-release.Pretreatmentof PBLfrom
non-metastaticpatientswithSKA-IFN-γ causedasignificantincrease inNK-cell cytotoxicity,
comparedto those fromnormal donors,althoughlessmarkedlythanpretreatmentwithrIFN-γ
againstall three cell lines.Incontrast,PBLfrommetastaticCRC patientsdisplayedsignificantly
decreasedNK-cell activityandresponsivenesstobothrIFN-γ andSKA-IFN-γ treatments.These
resultsdemonstrate inprinciplethe immunomodulatorycapacity of low-doseSKA-IFN-γ,and
mightopenthe door to the possibilityof generatinganovel,safe,andfeasible approachto
enhancingNK-cell antitumoractivityinearly-stage CRCpatients.
Abbreviations
NKcell,natural killercell;
SKA,sequential-kinetic-activation;
CRC, colorectal cancer;
IFN,interferon;
r, recombinant;
PBL, peripheral bloodlymphocyte;
LU, lyticunit
Keywords
Interferon-γ;

2. Low-dose cytokines;
Natural killercells;
Cancer immunotherapy;
Colorectal cancer
CorrespondingauthorcontactinformationCorrespondingauthorat:Departmentof Medical
Sciences,ViaGenova3,10126 Turin, Italy.
Copyright© 2014 ElsevierB.V.All rightsreserved.
Dosis bajas de secuencial cinética activada por el interferón-γ mejorar en vivo la
citotoxicidad periférica de la sangre, crear células asesinas naturales a partir de
pacientes con cáncer colorrectal en etapa temprana. Un estudio preliminar:
Las células asesinas naturales (NK) son los linfocitos del sistema inmune innato capaces
de matar las células tumorales. Ellos secretan citoquinas, incluyendo el interferón
(IFN)-γ, que participan en la formación de las respuestas inmunitarias adaptativas
inflamatorias y corrientes iniciales. Tienen acción inmunorreguladora potente lo cual
significa que el IFN-γ puede ser beneficioso en casos de rechazo de tumores, pero sus
graves efectos secundarios limitan las aplicaciones clínicas. Este estudio piloto se
comparó una dosis bajas de IFN-γ preparado por activación secuencial kinética (SKA),
con la dosis estándar recombinante (r) IFN-γ, en términos de actividad en vivo
citotóxica periférica de la sangre y de células (PB)-NK de carcinoma colorrectal (CCR).
Esto fue probado contra el NK-sensibles en línea celular K562 y las células Caco-2 y HT-
29 CRC líneas celulares humanas menos sensibles. Veinte pacientes en etapa inicial de
CCR no metastásico, cinco pacientes con CCR metastásico y trece donantes sanos
fueron tesados. Linfocitos de PB (PBL) se expusieron a medio solo, SKA-IFN-γ (0,25 fg /
ml) o rIFN-γ (1 ng / ml). La actividad citolítica de células NK se examinó a través de un
corto plazo de liberación de 51Cr. El pretratamiento de los PBL de pacientes no
metastásicos con SKA-IFN-γ causó un aumento significativo en la citotoxicidad de
células NK, en comparación con aquellos de donantes normales, aunque menos
pronunciada que el tratamiento previo con rIFN-γ contra las tres líneas celulares. Por el
contrario, los PBL de pacientes con CCR metastásico aparece significativamente menor
actividad de las células NK y la capacidad de respuesta tanto a rIFN-γ y tratamientos
SKA-IFN-γ.
Estos resultados demuestran, en principio, la capacidad inmunomoduladora de dosis
bajas de SKA-IFN-γ, y podría abrir la puerta a la posibilidad de generar un nuevo
método seguro y factible de mejorar la actividad antitumoral de las células NK en
pacientes con CCR en etapa temprana.