Celulas efectoras e_hipersensibilidad_celular_tipo_iv

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María Alexandra Zambrano Lucas, Jorge Cañarte Alcívar; CÉLULAS EFECTORAS E HIPERSENSIBILIDAD
CELULAR (TIPO IV)
Cátedra de Inmunología, Escuela de Laboratorio Clínico, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA SOBRE CÉLULAS
EFECTORAS E HIPERSENSIBILIDAD CELULAR
(TIPO IV)
María Alexandra Zambrano Lucas1
, Jorge Cañarte Alcívar2-3-4
1
Estudiante de la Escuela de Laboratorio Clínico. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de
Manabí, Portoviejo – Manabí – Ecuador
2
Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí –
Ecuador
3
Médico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta – Manabí – Ecuador.
4
Director de Docencia e Investigación, Instituto Ecuatoriano de Enfermedades Digestiva IECED, Portoviejo –
Manabí – Ecuador
RESUMEN:
Las principales células efectoras de la
inmunidad celular son los linfocitos T;
cuando el sistema inmune se encuentra en
condiciones normales, es capaz de optimizar
la erradicación de los microorganismos
intracelulares causantes de las infecciones,
sin provocar lesión a los tejidos del huésped.
No obstante, se produce hipersensibilidad, si
las respuestas inmunitarias están
controladas o dirigidas de manera
inadecuada contra antígenos usualmente
inocuos o incluso contra los tejidos propios,
donde esta respuesta inmunitaria
normalmente beneﬁciosa ocasiona
enfermedad en el ser humano.
Este artículo tiene como objetivo realizar una
revisión bibliográfica sobre la
hipersensibilidad mediada por células y la
patogenia de las enfermedades que
produce, describiendo las formas de
hipersensibilidad de tipo IV.
Palabras claves: células efectoras,
inmunidad celular, linfocitos T, reacción de
hipersensibilidad, hipersensibilidad tipo IV.
INTRODUCCIÓN:
La hipersensibilidad es una reacción
exagerada del organismo frente a sustancias
(alérgenos) del medio y que habitualmente
son inocuas. Para que esta reacción se
pueda dar, es necesaria la presencia de
sensibilización luego del contacto previo con
un alérgeno y una vez sensibilizados, el
organismo al contactar con dicho alérgeno,
producirá su ataque, dañando a los tejidos
propios.1
Estas reacciones inmunitarias lesivas,
dan lugar a enfermedades por
hipersensibilidad, es decir estas, constituyen
manifestaciones de un estado hipersensible,
cuya presentación varía según el alérgeno y
el tipo de respuesta inmunológica,
encontrando así cuatro mecanismos de
hipersensibilidad: Los tipos I, II, III, mediados
por anticuerpos y el tipo IV, mediado por
células.1
El presente artículo se enfoca en la
reacción de hipersensibilidad tipo IV.
Hipersensibilidad Tipo IV:
Es un proceso que involucra
mecanismos celulares de daño. Son
consecuencia de una inflamación iniciada
por reacciones linfocitarias, que requiere de
linfocitos T sensibilizados ya sean
autoreactivos o específicos para antígenos

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extraños, ocasionando lesión o injuria
tisular.2,3,4
A modo general existen dos tipos de
respuestas, según las dos subpoblaciones
de linfocitos T:

T colaboradores o helper (CD4+): inician
reacciones de hipersensibilidad retardada
(HSR), denominada así porque la
respuesta inmune se presenta >12 horas
después de la exposición al antígeno.
Estos pueden sensibilizarse y responder a
antígenos introducidos por vía tópica (DC)
o vía parenteral (DTH).1,4,5

T citolíticos o citotóxicos (CD8+):
interactúan con antígenos de la superficie
celular e inician reacciones de citotoxicidad
directa, produciendo lisis de las células.4,5
Bases Celulares:
 Reacciones de hipersensibilidad
Retardada (HSR): desencadenadas por
linfocitos T CD4+ sensibilizados, de los
subgrupos Th1 y Th17 principalmente, e
inducidos a producir citocinas para la
activación de macrófagos y neutrófilos
responsables de la lesión tisular. 3,4,5,6
Fases:
1. Sensibilización: Dura de 1 a 2 semanas
e inicia cuando el antígeno ingresa a la piel
por primera vez, las APC lo transportan
hasta los ganglios linfáticos y lo presentan
unido a las moléculas de clase II del MHC
para ser reconocidos por los linfocitos T
vírgenes, produciendo activación, expansión
clonal y diferenciación de los linfocitos Ag-
específicos en células T efectoras y células
T de memoria.1,2,4
2. Desencadenamiento: Requieren
alrededor de 24 horas para que la reacción
se haga evidente y el máximo se produce
entre 48 y 72 horas. Ocurre tras un segundo
contacto de una población extendida de
linfocitos T memoria con el mismo antígeno.
Se desarrolla en 3 fases:
2.1 Reconocimiento: Las células de
memoria presentes en la circulación
sanguínea reconocen al antígeno y
aumentan la afinidad de sus integrinas por
ligandos de la matriz extracelular,
reteniéndolos en el sitio de exposición
antigénica.1,2,4,7
2.2 Activación: Los linfocitos T efectores
migran a dicho sitio y reconocen al antígeno
para el cual son específicos, se activan para
estimular a los macrófagos y neutrófilos, y
liberan citocinas como IFN-γ, IL-1, IL-2, IL-6,
TNF-a y LTx, responsables de la reacción
inflamatoria de la HSR.1,2,4,7
2.3 Efectora: La inflamación se caracteriza
por aumento en la permeabilidad vascular,
activación de células inmunes y mayor
migración e infiltración de células
mononucleares en el edema. Si el estímulo
antigénico se prolonga, la respuesta
inflamatoria puede resultar en formación de
granulomas y fibrosis. 1,2,4,7
Criterios:
a) Son imprescindibles las células T.
b) Las células T se observan en la
misma lesión.
c) Es imposible la sensibilización en
individuos con aplasia tímica.
d) Las sensibilizaciones previas se
bloquean mediante tratamiento con
suero antilinfocítico.2
 Reacciones De Citotoxicidad
Mediada Por Linfocitos T: mediada
por linfocitos T CD8+ activados donde
se denominan linfocitos T citotóxicos
funcionales.4
A nivel de los ganglios linfáticos
periféricos, los linfocitos T CD8+
vírgenes requieren para su activación,
proliferación y diferenciación de
señales por parte de APC o linfocitos

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T cooperadores CD4+. Estas células
efectoras reconocen péptidos
asociados a moléculas del MHC de
clase I, y su diferenciación implica el
desarrollo de gránulos citoplasmáticos
que contienen perforinas y granzimas,
que les permite destruir las células
diana, desencadenando el proceso de
apoptosis por activación de las
caspasas junto con otro mecanismo
alternativo de apoptosis dependiente
de Fas ligando-Fas. Además, de la
capacidad de estas células efectoras
de secretar citoquinas, tales como
IFN-γ, LTx y TNF que activan
fagocitos e inducen inflamación,
produciendo la expansión clonal de
linfocitos citotóxicos específicos para
el antígeno, generándose más
linfocitos efectores y células de
memoria.2,7
Subtipos de reacciones del tipo IV: se han
clasificado en cuatro subtipos de acuerdo a
observaciones de patrones clínico-
patológicos de las reacciones adversas a
fármacos.1,3
Tipo IVa: Las células implicadas son los
linfocitos TH1 activados, los cuales
producen grandes cantidades de INFγ,
principal citoquina activadora de
macrófagos, que liberan lisozimas, EROS,
ON, TNFα e IL1, dañando el tejido
localmente y atrayendo un infiltrado celular
de neutrófilos y monocitos, cuya reacción
crónica ocasiona el reemplazo de tejidos
dañados por tejido conectivo y áreas de
fibrosis. Es un patrón observado en
dermatitis de contacto y test de
tuberculina.1,3
Tipo IVb: Las células involucradas son los
linfocitos TH2, en cuya fase tardía de
reacción inmunitaria produce elevadas
cantidades de IL-5 que conduce a
inflamación eosinofílica, observada en
enfermedades como asma persistente con
eosinofilia y rinitis alérgicas, dermatitis
atópica y exantemas maculopapulares
inducidos por fármacos. Se suelen incluir
en este grupo a las mediadas por células T
como las Th1, Th17, y que causan daño
mediado por ANCA.1,3
Tipo IVc: En estas reacciones tantos
linfocitos CD4 como CD8 son los efectores
del daño, a través de mecanismos antes
explicados. Dichas reacciones se observan
en enfermedades ampollares, como la
necrólisis epidérmica tóxica por fármacos
(Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y
rechazo de trasplantes de órganos.1,3
Tipo IVd: Intervienen los linfocitos CD4+ y
CD8+ y los neutrófilos, son inflamaciones
observadas en las pustulosis
exantemáticas agudas inducidas por
fármacos, o la enfermedad de Behçet. En
estas los linfocitos producen la sustancia
quimiotáctica CXCL8 que atrae neutrófilos
y GM-CSF que evita su apoptosis,
perpetuando la reacción inflamatoria.1,3
Formas de Expresión Clínica de
Hipersensibilidad Tipo IV: Las reacciones
de HSR pueden constituir el mecanismo
patogénico primario de lesiones hísticas que
dan lugar a eventos clínicos, además de su
intervención en la génesis de muchas
enfermedades autoinmunitarias, como
Tiroiditis, esclerosis múltiple, enfermedad
inflamatoria intestinal, diabetes mellitus tipo
1.2,4,8,9
 Dermatitis de contacto alérgica: Es
epidérmica y resulta de la exposición tópica
a sustancias químicas y antígenos
ambientales. Su lesión característica es un
eczema en el sitio de contacto con el
alérgeno, para su sensibilización en la
mayoría de los casos se requiere un tiempo
prolongado por lo que es más frecuente en
la edad adulta que en la pediátrica, e incluso

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CELULAR (TIPO IV)
constituye una enfermedad profesional. Una
vez producida, la reacción se hace máxima
en 24-48 horas post exposición. Los
haptenos más comunes son el níquel,
cromo, cobalto, perfumes, cosméticos, hidra
y zumaque venenosos. Las células de
Langerhans captan el antígeno y 4 horas
después del estímulo, se produce un
infiltrado de linfocitos CD4 y CD8 en la
zona de contacto seguido de APC,
macrófagos y mastocitos. Los CD8
destruyen las células con Ag y los
macrófagos las retiran. Los queratinocitos
expresan MHC-II que perpetúa la respuesta
inmunitaria.8,9,10
 Tipo tuberculínica: Es de naturaleza
dérmica, que se produce por la inyección de
tuberculina (derivado proteico purificado de
Mycobacterium tuberculosis (PPD)). Fue
descrita por Koch, al observar que en una
persona a la que se le administró el
microorganismo sensibilizado se le
desencadenó una reacción de HSR entre las
12 a 48 horas después, manifestándose con
un infiltrado linfocitario perivascular,
macrófagos y luego se puede observar una
induración de la zona afectada. Intervienen
los linfocitos T, en su mayoría
cooperadores sobre citotóxicos, células de
Langerhans, células CD1+ similares a las
anteriores, y macrófagos que son las
principales APC, que secretan TNF e IL1
que activan a los LTCD4+.4,8,9
 Tipo Granulomatosa: tarda 21 a 28
días en manifestarse, es un ejemplo de HSR
crónica, que se caracteriza por la presencia
de granulomas formados por células
epitelioides y células gigantes
multinucleadas que resultan de la fusión de
las primeras con los linfocitos T, alrededor
de un agente persistente que la célula es
incapaz de destruir. Se pueden mencionar
microorganismos como M. tuberculosis,
circonio, talco. La gran injuria tisular causa
alteración funcional en los parénquimas
blancos de la enfermedad y en el caso de un
individuo sensibilizado, esta reacción se
muestra como necrosis central del
granuloma con diseminación bacteriana.4,8,9
 Síndrome de Stevens-Johnson: Es
una reacción de hipersensibilidad cutánea
grave, a fármacos como las sulfas,
anticonvulsivantes y antibióticos, que se
caracteriza por una erupción macular en
cara y tronco que evoluciona a formación de
ampollas y bulas como resultado de un
desacoplamiento de la epidermis y la dermis.
Se desconoce su mecanismo exacto, sin
embargo, una teoría propone que la
alteración en la eliminación de los fármacos,
hace que sus metabolitos actúen como
antígenos para los queratinocitos y
desencadena una reacción citotóxica
mediada por células T CD8+, que se han
identificado como mediadores importantes
en la formación de ampollas, donde la
gravedad de la enfermedad se correlaciona
con la granulolisina en el líquido de las
ampollas que es liberada por estas células y
que pueden participar en la muerte del
queratinocito.11,12
 Hipersensibilidad tipo IV en
autoinmunidad: en la diabetes mellitus tipo
I se ve implicado este mecanismo, las
teorías postulan que en la respuesta inmune
contra un antígeno exógeno que presenta
mimetismo molecular con algún componente
de las células beta de los islotes de
Langerhans del páncreas, los linfocitos T
CD4+ activan células B y células T
citotóxicas, estos últimos reconocen a los
autoantígenos presentados por moléculas
MHC clase I en la membrana de las células
beta, realizando su efecto citotóxico,
mientras los macrófagos aumentan la
respuesta por medio de la estimulación de

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CELULAR (TIPO IV)
los CD4+ mediante el aumento en la
expresión de moléculas MHC clase I y clase
II en islotes y macrófagos respectivamente,
perpetuando el daño.4,8
Pruebas: Para evaluar la hipersensibilidad
retardada se utilizan:
o Métodos epicutáneos (test del parche):
se utilizan los supuestos alérgenos
responsables sobre la piel utilizando
apósitos y manteniendo el contacto
durante 48 horas, luego se retiran y se
evalúa la respuesta entre media a 1 hora
y se reevalúa a las 72- 96 horas, siendo
positiva si aparece una reacción
eccematosa.1,2
o Métodos intracutáneos: consiste en la
inyección intradérmica de 0,05 a 0,10 ml
de solución antigénica utilizando aguja
con el bisel hacia arriba en ángulo de 15º
a 20º con respecto a la piel. La reacción
comienza en horas y alcanza su máximo
a las 48 horas, donde se realiza la
medición teniendo de la pápula y no del
eritema.1,2
CONCLUSIONES.
 La hipersensibilidad celular tipo IV,
está mediada por las células T, tanto
las CD4+ como las CD8+.
 Las reacciones de hipersensibilidad
retardada son mediadas
específicamente por las células T
CD4+ y deben presentar dos fases:
la sensibilización y el
desencadenamiento. Mientras que,
las reacciones de citotoxicidad son
mediadas por las células T CD8+.
 Existen 4 subclases de la
hipersensibilidad tipo IV (IVa, IVb,
IVc, IVd) mismas que necesitan de la
presencia de diferentes células T y
que van a producir distintas
patologías en base a esto.
 Las fallas en el control de las
respuestas inmunes fisiológicas o en
la mantención de la tolerancia a lo
propio, produce enfermedades en las
cuales el mecanismo patogénico
primario es inmunológico.
 El tratamiento para estas entidades
debe ser específico para cada una de
ellas, debido a su amplitud.
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