1. Esclerosis múltiple
BASILIO VAGNER
NEUROLOGO
CLINICA MEDELLIN POBLADO

2. Contenido
•
Definición
•
Genética y Etiopatogenia
•
Distribución geográfica
•
Prevalencia
•
Formas de presentación
•
Comunes y atípicas
•
Diagnostico
•
Esquemas terapéuticos modificadores de la
enfermedad aceptados actualmente
•
Complicaciones

3. Definición
La Esclerosis Múltiple (EM), es una enfermedad
desmielinizante del Sistema Nervioso, Central (SNC), de
comportamiento variable. Con manifestaciones clínicas
cuya expresión depende de la localización anatómica de
la lesión.

4. Causas de EM
Factor
ambiental
MS
Factor
Inmune

5. Genética y Etiopatogenia
Heterogeneidad Genética
CTLA4: Noruega 49A/G. A  4 veces R de progresión
 6p21-23 (CMH)
IL-1R: Norte Europa VNTR alelo 2
 Haplotipo HLA-II
TNF -376A  Españoles
DRB*1501-DQA1*0102-DQB1*0602
IL-10 -2849A/G: alelo A recaídas
(DR15 o DR2)
IL-6 alelo A5/A5: inicio temprano en Cerdeña.
CD95  -670A y 74C Norteamérica (mujeres).
Factor de riesgo:
 HLA-DR2

poblaciones
Europeas
(norte),
mujeres,
edad joven al diagnóstico.
 HLA-DR3 y DR4  Cerdeña,
España, Islas Canarias, Turquía.
Factor protector:
 Malteses  HLA-DRB1*11
 HLA-DRB1*11  Isla de Malta
 Australianos  CD58 (1p): es un ligando del CD2 de la
superficie cel. Parece inhibir la adhesión endotelial y altera la
diapédesis y la penetración de células inflamatorias al SNC.
 Europeos del norte  HLA-B*4402 - R 46%.

6. Serum IgG Level
MS Incidence Rate
Factores ambientales
Age
Deficiencia
de Vitamina D
Ascherio A and Munger K. Ann Neurol 2007;61:288–299

7. Distribución geográfica Prevalencia
Kurtske  La prevalencia se divide en regiones así:
 Frecuencia baja  <5/100.000 hab.
 Frecuencia media  5-30/100.000 hab.
 Frecuencia alta  >30/100.000 hab.

8. Distribución geográfica Prevalencia
Sanchez JL et al. Rev Neurol 2000;31:1101-03
Bogotá 4,4/100.000 hab
Criterios de McDonald
n = 296 (M70% - H30%)
Toro J et al. Neuroepid 2007;28:33-8

9. Presentaciones de EM
EDSS < 3X10AÑOS
Sayao Al Nenurology 2007;68:496-500

10. Presentaciones de EM
 Síndrome clínicamente aislado:
Primer episodio de desmielinización aguda clínico, con
signos de desmielinización subclínica previos en el cerebro o
médula espinal por RM.
 Síndrome radiológicamente aislado:
Anormalidades compatibles con EM sin síntomas clínicos y
con la exclusión de otras patologías como causas
responsables.
Frohman EM, et al. Neurology.
2003;61:602-611.
Okuda Neurology 2009 72: 780-781

11. Presentaciones de EM
¿Que caracteriza el CIS como primer ataque en
EM?
♜Síndrome característico:
♞ Neuritis óptica
♞ Lesión en tallo cerebral
♞ Mielitis
♞ Descartar otras causas
Frohman EM, et al. Neurology.
2003;61:602-611.

12. Clasificación Diagnostica
Definición de EM
 Schumacher: 1965 Clasificación Diagnostica
 Poser :1983 Clasificación Diagnostica
 McDonald: 2001 Clasificación Diagnostica

13. Clasificación Diagnostica
Criterios de diseminación en tiempo

McDonald 2001- Polman 2005 Clasificación Diagnostica

Swanton –Rovira 2005-2006 Clasificación

Criterios de Montalbán et al., 2010 clasificación

14. Clasificación Diagnostica
Criterios de diseminación en espacio
 Paty 1988 Criterios de Diseminación en espacio
 Fazekas 1988
 Barkoff 1997 Criterios de Diseminación en espacio
 McDonald 2001- Polman 2005
 Criterios de Swanton et al. (2006 y 2007) de DIS por RMN.
Criterios de McDonald. Revisión 2010 Criterios de
Diseminación en espacio

15. Clasificación Diagnostica

Examen neurológico que evidencie compromiso del sistema nervioso

Historia que indique compromiso de 2 o mas partes del SNC


Compromiso del sistema nervioso central siguiendo alguno de los
siguientes patrones:
Dos o más episodios de al menos 24 horas de duración y separados
al menos por 30 días.
o una lenta progresión de los síntomas y signos por al menos 6 meses

Inicio de los síntomas en edades comprendidas entre los 10 y 50 años

Los signos y los síntomas no deben ser mejor explicados por otra
enfermedad

Schumacher: 1965

16. Clasificación Diagnostica
 Definida clínicamente
 Definida apoyada por laboratorio
 Probable clínicamente
 Probable apoyada por laboratorio

17. Clasificación Diagnostica
Definida clínicamente
 Dos brotes y evidencia clínica de dos lesiones
separadas.
 Dos brotes y evidencia clínica de una lesión y
evidencia paraclínica de otra lesión.

18. Clasificación Diagnostica
Definida apoyada por laboratorio
 Dos brotes, evidencia de una lesión clínica o
paraclínica y LCR: BO/IgG.
 Un brote, evidencia clínica de dos lesiones
separadas y LCR: BO/IgG.
 Un brote, evidencia clínica de una lesión y
evidencia paraclínica de otra lesión
separada y LCR: BO/IgG.

19. Clasificación Diagnostica
Probable clínicamente
 Dos brotes, evidencia clínica de una lesión.
 Un brote, evidencia clínica de dos lesiones
separadas
 Un brote, evidencia clínica de una lesión y
evidencia paraclínica de otra lesión separada

20. Clasificación Diagnostica
Probable apoyada por laboratorio
 Dos brotes y LCR: BO/IgG Clasificación Diagnostica

21. Clasificación Diagnostica
Presentación Clínica
Datos adicionales necesarios
2 o más ataques (recaídas)
2 o más lesiones clínicas objetivas
Ninguno; la evidencia clínica es suficiente
(la evidencia adicional es deseable pero puede
ser consistente con EM)
2 o más ataques
1 lesión clínica objetiva
Diseminación en espacio, demostrada por:
RNM
o LCR positivo y 2 o más lesiones en la RNM
consistente con EM.
o un futuro ataque clínico que comprometa un
sitio diferente.
1 ataque
2 o más lesiones clínicas objetivas
Diseminación en tiempo, demostrada por:
RNM
o un segundo ataque clínico
1 ataque
1 lesión clínica objetiva
(presentación monosintomática)
Diseminación en espacio, demostrada por:
RNM
o LCR positivo y 2 o más lesiones en la RNM
compatibles con EM
y
Diseminación en tiempo demostrada por:
RNM
o un segundo ataque clínico
McDonald: 2001

22. Criterios de diseminación en el
tiempo
McDonald 2001
Polman 2005
Una lesión que realce
con Gd Hay dos formas de diseminación en
demostrada en un estudio realizado tiempo:
por lo menos 3 meses después del
comienzo del ataque clínico en un a) Detectar una lesión que realce
sitio diferente del ataque.
con Gd al menos 3 meses
después del evento clínico
O
inicial, en un lugar topográfico
diferente al ataque
En ausencia de lesiones que realcen
con Gd en el estudio a los 3 meses, b) Al menos, una lesión nueva en T2
el estudio después de 3 meses identificada en una resonancia
adicionales muestra lesiones con Gd magnética, obtenida en cualquier
o nuevas lesiones en T2.
momento tras una resonancia
magnética de referencia, realizada
al menos 30 días después del inicio
de los síntomas.
McDonald 2005.

23. Criterios de diseminación en el
tiempo
Swanton –Rovira 2005-2006
Criterios de diseminación
en el tiempo
Una
lesión
nueva
en
T2
independientemente del momento en
que se haya realizado la resonancia
magnética de referencia.
Swanton –Rovira 2005-2006

24. Criterios de Diseminación en
espacio
Criterios de Paty
Criterios de Fazekas
> 4 lesiones en T2
O 3 lesiones y una de ellas de
localización peri ventricular.
>3 lesiones en T2 con dos de las siguientes
características:
Una lesión infratentorial
Una lesión periventricular
Una lesión con un diámetro mayor o igual
a 6mm.
Criterios de diseminación en
espacio

25. Criterios de Diseminación en
espacio
Criterios de Barkhof et al
Criterios de McDonald 2001
Deben cumplirse al menos 3
Deben cumplirse al menos 3
de las siguientes 4 condiciones: de las siguientes 4 condiciones:
 9 Lesiones hiperintensas
 9 Lesiones hiperintensas
en T2 o una lesión que
en T2 o una lesión que
capte Gd
capte Gd
 1 lesión infratentorial
 1 lesión infratentorial
 1 lesión yuxtacortical
 1 lesión yuxtacortical
 3 lesiones
 3 lesiones
periventriculares
periventriculares
Una lesión espinal puede sustituir
una lesión cerebral
Una lesión en la medula espinal puede ser considerada
equivalente a una lesión infratentorial.
Polman 2005
Una lesión espinal que realce con gadolinio es equivalente a
una lesión cerebral que realce con gadolinio,
Una lesión espinal puede contribuir, junto con las lesiones
cerebrales, a alcanzar el número requerido de lesiones en T2.
Criterios de diseminación en
espacio

26. Criterios de Diseminación en
espacio
Swanton et al, Rovira et al
Diseminación en espacio
1 o más lesiones asintomáticas en al
menos dos de las cuatro topografías
consideradas características en la EM:
periventricular, yuxtacortical, infratentorial
y medular.
Nueva propuesta:
Una RM en la que se cumpliesen los
criterios de diseminación en espacio
(Barkhof o Swanton) y que además
presentase de forma simultánea lesiones
con y sin realce de gadolinio, cumpliría los
criterios de RM de diseminación en espacio
y tiempo, incluso dentro de los tres primeros
meses después del inicio de los síntomas,
con presentación típica.
Swanton –Rovira 2005-2006

27. Criterios de diseminación
en el tiempo
Criterios de Montalbán et al., 2010
Criterios de diseminación
en el tiempo
1. Una nueva lesión en T2 y/o al menos
una lesión Gd positiva en el seguimiento
por RMN, con referencia a un análisis
basal, independientemente de la fecha
de la RMN de referencia.
2. Presencia de lesiones asintomáticas Gd
positivas y no Gd positivas en cualquier
momento
Criterios de Montalban et
al., 2010

28. Criterios de Diseminación en
espacio
Criterios de Swanton et al. (2006 y 2007) de DIS
por RMN. Criterios de McDonald. Revisión 2010
Diseminación en espacio
Puede ser demostrada por al menos una lesión
en T2 en por lo menos 2 de las 4 áreas del SNC:
1. Periventricular.
2. Yuxtacortical.
El grupo MAGNIMS concluyó que los pacientes 3. Infratentorial.
con un evento inicial típico asociado a una 4. Médula espinal.
RMN que muestre DIS con al menos una lesión
asintomática que realce, o no , como Nota: no se requiere lesiones gadolinio (Gd)
evidencia de DIT, sería suficiente para el positivas para determinar DIS.
diagnóstico de EM clínicamente definida
(EMCD). Esto simplifica el proceso diagnóstico Si un paciente tiene un síndrome medular o de
de la EM disminuyendo los falsos positivos, tronco encefálico las lesiones sintomáticas
dado que los criterios están basados en la quedan excluidas de los criterios, y no
ubicación y no solo en el número de lesiones
contribuyen a alcanzar el número requerido de
lesiones en T2.
Criterios de Swanton et al.
(2006 y 2007) de DIS por RMN.
Criterios de McDonald.
Revisión 2010

29. Imágenes clásicas de EM

30. Magnetic Resonance Imaging in
Imágenes Resonance de EM in M
clásicas Imaging
Magnetic
Spinal cord
Spinal cord
Brain
Brain
Optic n
Optic nerve

31. Interventores en el proceso inmune
Diferenciación de las células T Hellper
TH0
TH0
IL-23s
TH1
TH2
TH17
T reg
IL 17
TGF-β
Actividad pro
inflamatoria
IL-4
IL-5
IL-10
IL-13
Actividad
reguladora
Actividad anti
inflamatoria/alergia

32. Expresión de la IL17 en la fase
aguda y crónica
Tzartos JS, et al. Am J Pathol. 2008;172:146-155.

33. iL17
• Induce citoquinas pro inflamatorias
• Incrementa la maduración de las
células dendríticas
• Promueve la función de los neutrófilos

34. Interleuquinas en Esclerosis
Múltiple
CD4+ Th1/Th2 – Th17, T reg, CD8+, DCs, células B. CD8+ CD25 +Foxp3 +
CITOQUINAS ANTIINFLAMATORIAS
o IL 4: síntesis de IL1, TNFα, IL6. Baja concentración en EM
o IL 10: Baja concentración en EM
CITOQUINAS PRO-INFLAMATORIAS
 IL 12 e IL 23: Maduración LT
 IL 17: Incrementa la producción de óxido nítrico.
 IL 1β: Activa LT, monocitos y neutrófilos.
 IL 2: Producción de IL1, TNFα y TNFβ.
 IFNγ: Prod. por LT y NK. Activación de Macrófagos.
 TNF: Proinflamatorio. Regulación Cell. Inmunes.
o TGFß: Controla la proliferación, diferenciación y apoptosis celular.
1. Valenzuela et al. Mult Scler. 2007 Jul;13(6):754-62. Epub 2007 Mar 15 . 2. Ozenci V et a. Scand J Immunol. 1999 May;49(5):554-61.
3.Frohman et al. Multiple Sclerosis — The Plaque and Its Pathogenesis. N Engl J Med 2006;354:942-55.

35. Mecanismos de respuesta
inmune

36. Presentación
antigénica

37. EM Respuesta
inmune
APC
Myelin
Protein
Activated
TH-1
Co-stimulatory
Molecules
APC
Microglial
Cell
MMP
TH-1
Activated
TH-1
TH-1
Activated
TH-1
IL-2
TCR
MHC-II
LFA-1
TNF-α
Antigen
Ifn-γ
Activated
TH-1
ICAM
B-cell
Periphery
MMP
CNS

38. EM Respuesta
inmune
BBB
APC
MMP
Activated
TH-1
Activated
TH-1
APC
TH-1
TH-1
Activated
TH-1
IL-2
MMP
TNF-α
Ifn-γ
Activated
TH-1
MMP
Periphery
CNS
B-cell

39. Guías terapéuticas
Medicación actualmente aprobada
Primera línea
 Acetato de glatiramero (Copaxone) 1 x dia
 Interferon B1a 3 x semana, 1 x semanal
 Interferon B1b interdiario
Segunda línea
 Fingolimod 1 tableta dia
 Natalizumab 1 x mes
 Farmacos a ingresar con nivel de evidencia terapeutica
Tercera Línea
 Inmunoglobulina
 plasmaferesis
 Metrotrexate

40. Terapia modificadora de la
enfermedad
Interferones
•
Aprobados por la FDA para el tratamiento de la EM RR
•
Terapia inmunomoduladora que reduce los procesos inflamatorios en
la desmielinización
•
IFN-beta reduces la presentación del antígeno a la célula T,
alterando la expresión de citoquinas.
•
•
•
IFN-beta 1a viable in 2 formulaciones 1 vez por semana o 3 veces por
semana.
Todos los interferones han mostrado eficacia en la reducción de
recaídas y lesiones en T2 en la resonancia, con disminución de la
discapacidad secundaria

41. INF
MΦ
Lymph node
APC
Th2
APC
MMP
Antigen
MHCII
TCR
T
VLA-4
S1P-R
IL-4, IL-5
T
T
Th1
Th17
CD52
 Altera reconocimiento
celular (MHCII y
antígeno)
TNF, NO
T
VCAM
CD25
S1P-R
IL-17
MΦ
NK
 Reduce activación de
linfocitos y proliferación
IFNγ
CD8
PC
B
CD20
 Inhibe migración al
CNS
 Reduce permeabilidad
de BHE a célulasTh1
• Regula negativamente
citoquinas
proinflamatorias
Periferia
• Promueve respuesta
Th2
BHE
CNS
• Reduce células activadas
en el sitio de la
inflamación
APC, antigen presenting cell; B, B lymphocyte; BBB, blood/brain barrier; CNS, central nervous system; IFN, interferon; IL, interleukin;
MΦ, monocytes/macrophages; MMP, matrix metalloproteases; NK, natural killer cell; PC, plasma cell; S1P-R, sphingosine 1-phosphate receptor;
T, T lymphocyte; Th, T lymphocyte helper cell; TNF, tumour necrosis factor
Chofflon M. Biodrugs 2005; Image adapted from: Linker RA et al. Trends Pharmacol Sci 2008

42. INF
Efectos adversos
 Flu-like
 Reacciones en el sitio de inyección con preparaciones
subcutáneas
 Elevación de enzimas hepáticas
 Leucopenia
 Cefalea
 Depresión

43. Acetato de Glatiramero
 Reduce la frecuencia de recaídas 62%
 Reducción de la discapacidad < 40% a 16 años (EDSS)
 Reducción de nuevas lesiones con GD en la Resonancia
 Inmunomodulador en varios niveles de la respuesta inmune
 Se une al complejo CMH – antígeno - célula presentadora
inhibiendo la activación y la respuesta patológica
 Efecto potencial en la neuroprotección y remielinzaciòn
 Disminución del deterioro cognitivo a 15 años (80%) sin
modificaciones en las escalas

44. Acetato de Glatiramero
Liblau Roland. Glatiramer acetate for the treatment of multiple sclerosis: evidence for a dual anti-inflammatory and
neuroprotective role. Journal of the Neurological Sciences 287 S1 (2009) S17–S23

45. Acetato de Glatiramero

46. Acetato de Glatiramero
Efectos adversos
•
Reacción en el lugar de inyección
•
Lipodistrofia
•
Flushing sistémico, sensación de molestia en tórax
•
Linfadenopatia

47. FINGOLIMOD
preparación oral
Fast Track designation from the U.S. Food and Drug
Administration (FDA).
•
Modulador del receptor de la Sphingosina1-phosphato
•
Reduces el ataque del sistema inmune en el SNC por medio del
secuestro de los linfocitos en los nódulos linfoides
•
Es eficaz en la reducción de las recaídas y la progresión de
discapacidad
Reducción de la actividad inmune en los estudios de resonancia
•

48. FINGOLIMOD
S1P
Fingolimod-P
S1P1 receptor
S1P
Internalisa y recicla
S1P1
Fingolimod-P
Internalisa y degrada
S1P1
S1P, sphingosine 1-phosphate; S1P1, sphingosine 1-phosphate receptor type 1
Model based on Brinkmann V et al. J Biol Chem 2002; Matloubian M et al. Nature 2004; Pham TH et al. Immunity
2008;
Oo ML et al. J Biol Chem 2007; Müllershausen F et al. Nat Chem Biol 2009

49. FINGOLIMOD
Cefalea
Dolor lumbar
Tos
Bronco constricción
Elevación de enzimas hepáticas
Disminución de la FC
bloqueo A-V
Elevación de la TA
Infecciones incluyendo activación de el virus de Herpes
Zoster
 Edema Macular
 Incremento de neoplasias
 muerte súbita del adulto










50. Natalizumab
 Monoclonal anti integrina α4β1 y anti Adressin (MADCAM1)
 Incrementan la expresión de CD34 (pico 72 hrs)
 Incrementa la expresión del gen VCAM-1 y osteopontin
 Muy potente efecto sobre migración linfocitaria
 Efecto máximo sobre RM (>80%)
 Reducción >60% brotes
 Reducción en la escalada de EDSS modificada 69%
 Reducción del riesgo relativo de progresión de la
discapacidad en 42-54%

51. Natalizumab
Natalizumab for
Multiple Sclerosis
Richard M. Ransohoff,
M.D.
N Engl J Med 2007;
356:2622-2629June
21, 2007

52. Natalizumab
 Reacciones de hipersensibilidad inmediatas y tardías.
 Incremento de infecciones oportunistas
 Faringitis
 Cefalea, nauseas, emesis, fiebre
 Toxicidad hepática
 Incrementa el riesgo de melanoma
 Inducción de auto anticuerpos

53. Nuevas terapias
♖ Cladribina: análogo sintético de base púrica.
Ejerce efecto sobre las células CD4 (Th1 y Th2), CD8
y células B
♖ Laquinimod: modificación respuesta Th1 a Th2
♖ Dimetil fumarato: inhibe la actividad de los
linfocitos T, desviando la respuesta Th1 a Th2 (BG 12)

54. Nuevas terapias
♖ Teriflunomida: inhibe la síntesis de las pirimidinas, disminuyendo la
proliferación de los linfocitos T y B
♖ Alentuzuman Monoclonal anti CD 52 (anti-CD52 Ab)
 Se presentan en el 95% de las celulas T y B no se observan en
plasmocitos, eosinofilos o monocitos.
 Disminución de CD 52 (48 hras)
 Disminución de CD 4 (61 meses)
 Disminución de CD 8 (30 meses)

55. Nuevas terapias
♖ Daclizumab (Zenapax) Anticuerpos monoclonales
contra la sub unidad alfa del receptor para la IL2.
♖ Ocrelizumsb
♖ Ofatumumab

56. Preguntas?
¿Preguntas?