Este capítulo describe datos experimentales que han mostrado la participación de una nueva vía metabólica en la acción analgésica de paracetamol y su relación con los sistemas ciclooxigenasa y serotoninergica. También explica como nuevos blancos y sistemas, como los sistemas de cannabinoide y vanilloide y el canal receptor de calcio Cav3.2, juegan un rol en la acción de paracetamol. Finalmente, sugiere cómo la investigación sobre el mecanismo de efectos clínicamente relevantes de este analgésico de larga data podría conducir a nuevas estrategias de tratamiento del dolor.

1. PARACETAMOL: ACTUALIZACION SOBRE SU MECANISMO DE ACCION
ANALGESICO
Christophe Mallet, Alain Eschalier y Laurence Daulhac
Información adicional está disponible al final del capítulo
http://dx.doi.org/10.5772/66649
Resumen
El paracetamol es el medicamento más ampliamente utilizado en el mundo. El
mecanismo de acción de su efecto analgésico fue a menudo basado en la movilización
de las ciclooxigenasas y, más recientemente, en vías serotoninergicas. Se ha identificado
recientemente una nueva vía metabólica que involucra la generación de un metabolito
activo en el cerebro, el AM404 (N-(4-Hydroxyphenyl)-5Z,8Z,11Z,14Z-
eicosatetraenamida) mediado por los amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH). Este
capítulo describe datos experimentales que han mostrado la participación de esta vía
metabólica en la acción analgésica de paracetamol y su relación con los sistemas
ciclooxigenasa y serotoninergica. También explica como nuevos blancos y sistemas,
como los sistemas de cannabinoide y vanilloide y el canal receptor de calcio Cav3.2,
juegan un rol en la acción de paracetamol. Finalmente, sugiere cómo la investigación
sobre el mecanismo de efectos clínicamente relevantes de este analgésico de larga data
podría conducir a nuevas estrategias de tratamiento del dolor.
Palabras clave: paracetamol, para-aminofenol, AM404, dolor, FAAH, CB1, TRPV1,
Cav3.2, serotonina.
1. Introducción
Más de un siglo después de su descubrimiento, el paracetamol (acetaminofén) es el
analgésico más recetado en el mundo. Aunque se utiliza, hace más de un siglo, para el
tratamiento del dolor moderado y la fiebre, los mecanismos de su acción analgésica son
poco conocidos y son tema de continuo debate. Este capítulo presenta y actualiza los
datos preclínicos sobre la farmacodinámica del paracetamol. Si bien los dos principales
mecanismos están basados en la inhibición de las ciclooxigenasas y/o la activación del
sistema serotoninérgico [1], demostramos que los sistemas endocannabinoide y
vanilloide y el canal de calcio de tipo T Cav3.2 están emergiendo como nuevos objetivos
de su acción a través de vías metabólicas y neuronales complejas.
2. Paracetamol, un profármaco del cual el AM404 es el metabolito activo
En 2005, Högestätt et al. [2] demostraron que el paracetamol, después de su
desacetilación hepática a p-aminofenol, es metabolizado en el cerebro por la enzima
amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) para formar AM404 (N-(4-hidroxifenil)-
5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenamida) (Figura 1).
Después de la administración de paracetamol marcado con deuterio, en ratas, detectaron
AM404 y p-aminofenol marcados con deuterio en sus cerebros. También
demostraron que la formación de p-aminofenol estaba presente en todos los tejidos, con

2. los niveles más altos en el hígado y que AM404 se encontraba principalmente en el
cerebro. Los últimos resultados se confirmaron en un reciente estudio [3].
Figura 1. Metabolización de paracetamol en AM404. AM404: N- (4-hidroxifenil) -5Z, 8Z, 11Z,
14Z-eicosatetraenamida. FAAH, amida hidrolasa de ácidos grasos.
La incubación in vitro de homogeneizado de cerebro con p-aminofenol pero no
con paracetamol (excepto en dosis altas) lleva a la formación de AM404 [2]. Esto
no ocurre si el homogeneizado de cerebro se hierve o se trata previamente con PMSF
(un inhibidor de proteasa, esterasa y amidasa de amplio espectro [4]) o si el
homogenizado de cerebro proviene de ratones FAAH -/-. La incubación de FAAH con
p-aminofenol y ácido araquidónico conduce a la formación de AM404. In vivo, el
paracetamol no produce AM404 en el cerebro de ratas pretratadas con PMSF o en
ratones FAAH -/-.
Suponemos que esta vía metabólica estaba involucrada en su acción analgésica y
decidimos, por lo tanto, investigar el efecto analgésico de los metabolitos del
paracetamol. La administración sistémica de p-aminofenol o la inyección
intracerebroventricular de AM404 produjo un efecto analgésico en los animales.
A continuación, investigamos la participación de FAAH en la acción del paracetamol
usando ratones delecionados para el gen FAAH (estrategia genética) y

3. administración sistémica de PMSF o URB597, inhibidores no específicos y
específicos de FAAH, respectivamente (estrategia farmacológica) para inhibir la
enzima FAAH. Ambas estrategias dieron como resultado la abolición de la síntesis
cerebral inducida por el paracetamol (1) síntesis cerebral de AM404 y (2) la acción
analgésica [5]. Del mismo modo, el efecto analgésico y la formación en el cerebro de
AM404 inducida por p-aminofenol se redujeron en ratones FAAH -/- y en ratas
pretratadas con PMSF [6].
La participación de FAAH en la acción del paracetamol se observó en diferentes test
de dolor (de presión de la pata, von Frey, inmersión de la cola y de formalina) y
modalidades (estímulos térmicos, mecánicos y químicos) [5-7]. Sin embargo los
experimentos se realizaron en animales en un contexto muy alejado del entorno
clínico donde el paracetamol se utiliza para el dolor patológico, especialmente el dolor
nociceptivo [8, 9]. Por lo tanto, la participación de FAAH en la acción de paracetamol
se estudió en un contexto clínico más relevante utilizando un modelo de ratón
inflamatorio sometido a estímulos térmicos y mecánicos para evaluar la alodinia y la
hiperalgesia. Los efectos anti-alodínicos y anti-hiperalgésicos del paracetamol
observados en este modelo se perdieron en ratones FAAH -/- [10], que dan más peso
a la participación de la FAAH en la inflamación.
Aunque ahora se reconoce generalmente que la acción del paracetamol es central
en lugar de periférica, las opiniones aún difieren [11, 12]. La FAAH es una enzima
ubicua [4]. Algunos autores detectaron AM404 en sangre después de la
administración de paracetamol [13]. Investigamos la participación periférica versus
central de FAAH en la acción de paracetamol estudiando su efecto con un inhibidor
FAAH que cruza fácilmente la barrera hematoencefálica, el URB597 y un inhibidor
FAAH periféricamente restringido, el URB937 [14, 15] (Figura 2A).
Figura 2. Estrategias farmacológicas para bloquear FAAH central y/o periférica. (A)
Se inhibió FAAH global o periférica mediante una inyección sistémica de URB597 (un
compuesto permeable al cerebro) o URB937 (un inhibidor FAAH restringido
periféricamente), respectivamente. (B) URB937 se inyectó supraespinalmente para
inhibir específicamente FAAH cerebral.
El hecho de que la acción analgésica del paracetamol se mantenga después de la
administración de URB937 y se pierda después del tratamiento con URB597 [10] muestra

4. que solo el FAAH cerebral y no el periférico están implicado y, por lo tanto,
confirma la acción central del paracetamol. Como contraprueba, el inhibidor FAAH
periféricamente restringido, URB937, fue inyectado intracerebroventricularmente y
enfrentado con paracetamol (Figura 2B). Una inyección supraespinal de URB937 en
ratones antes del paracetamol revirtió sus acciones analgésicas.
Todos estos resultados muestran que se requiere FAAH supraespinal para el efecto
deseado del paracetamol.
3. Diferentes objetivos moleculares de AM404
3.1. Enzima COX
La primera hipótesis histórica para la acción del paracetamol, propuesta por Flower y
Vane, fue la inhibición de la COX [16]. En cultivos celulares, la inhibición de COX por
paracetamol se observó en diferentes tipos de células, en cortes de cerebro, o
homogeneizados [16-18] con resultados contradictorios [19]. El paracetamol parece
tener solo un efecto inhibidor débil sobre la producción de prostaglandinas en
el cultivo celular, con valores de CI50 mayormente alrededor de 100 μM [20]. En
animales, el paracetamol redujo la prostaglandina en el líquido cefalorraquídeo
[21], la médula espinal [22] y el cerebro [23, 24]. Curiosamente, AM404 demostró
ser un inhibidor de COX sobre COX-1 y COX-2 aislados y en la formación de
prostaglandina E2 inducida por LPS en macrófagos RAW264.7 [2].
Sin embargo, una dosis analgésica administrada por vía oral de paracetamol (200
mg/kg) en ratones no afectó el contenido de prostaglandina E2 (PGE2) cerebral,
mientras que una dosis intraperitoneal alta (300 mg/kg), que alteraba la actividad
locomotora en ratones, redujo el contenido de niveles de prostanoides en el cerebro
(PGE2), riñones (PGE2) y sangre (tromboxano B2) [7]. El paracetamol tiene un perfil
farmacológico diferente al del inhibidor competitivo de la COX, ibuprofeno. En un
contexto de dolor no inflamatorio, el ibuprofeno no redujo el dolor, mientras que el
paracetamol lo hizo, como se observó en la primera fase de los tests de formalina,
inmersión de la cola y de Von Frey en ratones [7]. En conjunto, estos resultados
indican que la acción analgésica del paracetamol no puede atribuirse a la inhibición
de la COX. Además, el efecto inhibidor del paracetamol sobre la COX observado por
algunos autores parece estar más relacionado con sus efectos
hipotérmicos/antipiréticos que con su acción analgésica [21,23].
Se requieren más estudios antes de que la participación de COX se haya descartado
totalmente. Un estudio demostró que las PGs medidas en ratones después de la
administración de 200 mg de paracetamol no disminuyo [7]. En el contexto
neuroinflamatorio, tal como el dolor crónico, en que las PGs contribuyen en el
mantenimiento del proceso, es posible que la administración repetida de paracetamol
podría inducir una inhibición de COX y que tal mecanismo podría implicarse en la
acción analgésica del paracetamol.
3.2. Receptor CB1
El AM404 es capaz de activar indirectamente el receptor cannabinoide CB1 por
inhibición de la degradación [25] y recaptacion [26, 27] de anandamida (actuando
como un agonista directo en el receptor cannabinoide CB1). La participación de este
receptor en la acción del paracetamol fue confirmada por un estudio que demostró

5. que el ataque a CB1 de ratones y ratas pretratadas con un bloqueador selectivo
del receptor CB1 (AM-251) fue insensibles a paracetamol [5,28]. Corroborando
estos resultados, se demostró que el efecto analgésico de p-aminofenol fue también
suprimido por AM-251 [6]. Curiosamente, se ha demostrado en un modelo de dolor
neuropatico en rata que la antinocicepcion aditiva y sinérgica de paracetamol con
gabapentina, memantina o tramadol fue atenuado por el pretratamiento con AM-251
[29]. En el mismo estudio, el efecto analgésico intrínseco de gabapentina, memantina,
o tramadol no fue afectado por el bloqueador del receptor CB1.
La participación del receptor CB1 se observa independiente del potencial efecto
inhibidor de AM404 sobre la recaptacion de cannabinoide porque el contenido total en
el cerebro de los endocannabinoides (anandamida, 2-araquidonoilglicerol y
palmitoiletanolamida) no se vio afectada por la administración de paracetamol [7] o p-
aminofenol [6] en ratones o en ratas. Además, el paracetamol no se enlaza
directamente a los receptores CB1 [5]. Por lo tanto, la relación entre paracetamol y
CB1 permanece sin ser dilucidada.
3.3. Receptor TRPV1
Estudios posteriores han demostrado que AM404 también es un potente activador
del receptor vanilloide potencial transitorio 1 (TRPV1) (descrito originalmente
como un receptor de la capsaicina, el principio activo del pimiento picante), como se
reportó en las técnicas patch-clamp [30, 31]. Curiosamente, la inyección local de
AM404 en la pata de los ratones dio como resultado un comportamiento doloroso
(lamiendo y levantando la pata inyectada), un comportamiento que no se encuentra
en los ratones TRPV1 -/- [7].
La contribución de TRPV1 a la acción del paracetamol ha sido explorada, tratando de
inhibirla, tanto por abordajes genéticos como farmacológicos. Los resultados
mostraron que una inactivación genética de TRPV1 abolió los efectos
antinociceptivos del paracetamol en las pruebas en el ratón: formalina, Von Frey
e inmersión en la cola [7]. El bloqueo farmacológico de TRPV1 por la capsazepina en
ratas también suprimió el efecto analgésico del paracetamol [7]. Las observaciones
hechas con paracetamol pueden extenderse al p-aminofenol, ya que el pretratamiento
con capsazepina en ratas o la administración en ratones TRPV1 -/- evito el efecto
antinociceptivo del p-aminofenol [6]. Además, el efecto analgésico de la inyección
intracerebroventricular de AM404 se abolió en ratones TRPV1-/- [7]. En un
experimento de imágenes de calcio, las células de riñón embrionario humano (HEK),
que expresaban constitutivamente FAAH, se transfectaron con TRPV1. El AM404
inducia movilización de calcio intracelular [30]. No se observó esta respuesta en
células pretratadas con capsazepina o en células que no fueron transfectadas con
TRPV1. De acuerdo con los resultados anteriores, la aplicación de p-aminofenol en el
baño también indujo un aumento en el calcio intracelular, más pequeño y más lento
que el de AM404. El aumento de calcio inducido por p-aminofenol fue abolido en las
células ya sea pretratadas con capsazepina o no transfectadas con TRPV1 [30]. El
efecto del TRPV1 fue debido a la metabolización del p-aminofenol en AM404 porque
la movilización de calcio inducida por p-aminofenol se perdió en las células pretratadas
con un inhibidor de FAAH.
Para establecer con precisión la participación de TRPV1 en la acción de paracetamol,
se enfrentó la administración sistémica de paracetamol contra el bloqueo
selectivo de TRPV1 en el cerebro. La inyección de capsazepina en el ventrículo

6. lateral de ratones suprimió los efectos antinociceptivos del paracetamol [7]. Del mismo
modo, la actividad antinociceptiva de p-aminofenol también se abolió en ratones
preinyectados intraventricularmente con capsazepina [6]. Colectivamente, estos
hallazgos identifican al TRPV1 cerebral como un efector importante del
paracetamol.
3.4. Canal de calcio tipo T Cav3.2
Los compuestos relacionados con el ácido araquidónico tales como anandamida y 2-
araquidonilglicerol también interactúan con los canales de calcio de tipo T,
especialmente el subtipo Cav3.2, un efecto que media su propiedad analgésica [32].
El silenciamiento de Cav3.2 usando oligonucleótidos antisentido [33], ratones
knockout [34] o herramientas farmacológicas [35] provocaron una alteración del dolor
en varias pruebas de dolor, lo que confirma el fuerte papel de este canal de calcio en
la nocicepción. Debido a que AM404 es el metabolito del paracetamol relacionado con
el ácido araquidónico, se investigó el papel de Cav3.2 en la acción de paracetamol
[30].
Los ratones con deleción del gen Cav3.2 -/- no mostraron ningún efecto analgésico
después de la administración de paracetamol. Además, la inyección
intracerebroventricular de AM404 no indujo un efecto analgésico en estos ratones
knock-out.
Para determinar si Cav3.2 en el cerebro está involucrado en el efecto antinociceptivo
del paracetamol, inyectamos TTA-A2, un bloqueador de Cav3.2,
intracerebroventricular antes de la administración de paracetamol. Este tratamiento
previno el efecto del paracetamol. La afectación espinal de los receptores Cav3.2
también se estudió mediante la coadministración de paracetamol con una inyección
intratecal de TTA-A2. En contraste con los resultados previos, el bloqueo espinal de
Cav3.2 no alteró el efecto analgésico del paracetamol, lo que indica que el efecto
antinociceptivo del paracetamol depende de Cav3.2 localizado en el cerebro.
El AM404 parece tener una acción indirecta porque solo inhibió débilmente las
corrientes de Cav3.2 (IC50 = 13.7 μM) registradas en las neuronas DRG mediante
una técnica de pinzamiento de parche de células enteras [30]. Por comparación, en el
mismo ensayo, TTA-A2 tenía una CI50 de 9,0 nM. Como era de esperar, ni el
paracetamol ni el p-aminofenol inhibieron las corrientes de Cav3.2.
Así, abordamos el papel putativo de TRPV1, otro canal de calcio, en la movilización
de Cav3.2 en la acción analgésica del paracetamol. Para determinar si Cav3.2 estaba
involucrado de alguna manera en la acciónde TRPV1, evaluamos el efecto analgésico
de la inyección intracerebroventricular de cualquiera de los agonistas de TRPV1
(capsaicina) o antagonistas de Cav3.2 (TTA-A2) en ratones Cav3.2 -/- y TRPV1 -/-,
respectivamente. A diferencia de la acción de TTA-A2, que se mantiene en ratones
TRPV1 -/-, el efecto analgésico de la capsaicina se pierde en ratones Cav3.2 -/-. Estos
resultados muestran que la activación cerebral de TRPV1 necesita Cav3.2 para
mediar su acción y sugieren que el primer blanco de AM404 es TRPV1. Para analizar
más completamente la relación entre los canales TRPV1 y Cav3.2, realizamos
registros electrofisiológicos para estudiar la corriente de Cav3.2 en células HEK que
expresan de manera estable la secuencia de Cav3.2 humana. En estas células, la
corriente de Cav3.2 inducida por la despolarización no se vio afectada por la aplicación
de capsaicina. Sin embargo, cuando las células se transfectaron con TRPV1, la
aplicación de capsaicina suprimió la corriente de Cav3.2. En conjunto, estos hallazgos

7. conductuales y electrofisiológicos muestran que Cav3.2 y TRPV1 actúan
secuencialmente en concierto para apoyar la acción analgésica del paracetamol [30].
4. Implicación del sistema serotoninérgico
La implicación del sistema serotoninérgico en la acción del paracetamol fue descrita por
primera vez por Tjolsen et al. [37] en 1991 y por Pini et al. [38] en 1996. Demostraron
que el efecto analgésico del paracetamol se redujo después de la lesión de la vía
serotoninergica descendente bulboespinal por 5,6-dihidroxitriptamina o la
depleción total de la síntesis central de serotonina (5-HT) por la p-clorofenilalanina.
Estos resultados fueron confirmados por otro equipo utilizando 5,7-dihidroxitriptamina
[39]. Los estudios que muestran que el paracetamol no se une a los receptores de
serotonina [38, 40] impulsaron la investigación de la movilización del neurotransmisor de
la serotonina. Los resultados mostraron que el paracetamol aumentó de forma
dependiente de la dosis las concentraciones tisulares de 5-HT en la corteza, el
hipotálamo, el cuerpo estriado, el hipocampo y el tronco encefálico [38, 41].
Estudios posteriores mostraron que el papel espinal de los receptores 5-HT1A, 5-
HT2A, 5-HT2C y 5-HT7 de los receptores de la serotonina estaba involucrado en la
acción del paracetamol [39, 42-48]. Sin embargo, las investigaciones sobre la
participación de los receptores 5-HT3 arrojaron resultados contradictorios en los
animales [36, 42, 43, 47, 49, 50] y los humanos [51-54]. Curiosamente, algunos de estos
estudios mostraron que el tropisetrón, un antagonista del receptor 5-HT3 inespecífico,
bloqueó el efecto analgésico del paracetamol. Libert et al. [36] reportaron que el efecto
inhibidor del tropisetron sobre la acción del paracetamol no fue mediado por el receptor
5-HT3 porque (1) otros antagonistas de 5-HT3 (granisetrón y ondansetrón) o (2)
oligodesoxinucleótidos antisentido dirigidos contra los receptores 5-HT3 sí no revertir el
efecto antinociceptivo inducido por paracetamol, lo que sugiere la participación de un
receptor espinal sensible a tropisetrón que no es el receptor 5-HT3. Se necesita más
trabajo para identificar este receptor espinal.
Estos resultados deben tratarse con precaución. Los subtipos de receptores de
serotonina están involucrados de manera diferente en la acción del paracetamol,
dependiendo de la naturaleza del estímulo. Por ejemplo, la espinal 5-HT1A participa en
la acción analgésica del paracetamol evaluada en la prueba de formalina (estímulo
químico) [44] pero no en la prueba de presión de la pata (estímulo mecánico) [47]. Esta
discrepancia podría explicarse por la eficacia y el poder diferencial de la serotonina en
relación con las pruebas nocivas [55]. Además, la acción analgésica de la serotonina
administrada por vía espinal, como la del paracetamol, se suprime en la prueba de
formalina [44, 45] y se conserva en la prueba de presión de la pata [45, 56] después de
la inhibición de los receptores espinales 5-HT1A.
Al igual que el paracetamol, el p-aminofenol provocó la antinocicepción a través de la vía
bulboespinal serotoninérgica porque su efecto se revirtió después de la lesión de la vía
por la 5,7-dihidroxitriptamina [6]. Además, el pretratamiento espinal de ratas con WAY-
100,635, un antagonista del receptor 5-HT1A y tropisetron, un antagonista del receptor
5-HT3 / 4 inespecífico, redujo el efecto analgésico del p-aminofenol en la prueba de
formalina y la prueba de presión en la pata, respectivamente [6].
A la luz de la evidencia que muestra que paracetamol y p-aminofenol participan
receptores CB1 [5], investigamos las vías descendentes serotoninérgicas bulboespinales
y los receptores espinales 5-HT en el efecto antinociceptivo de la araquidonil-2'-
cloroetilamida (ACEA), un agonista del receptor CB1. Nuestros resultados mostraron que

8. la ACEAnecesitaba vías descendentes serotoninérgicas bulboespinales intactas. En otro
lugar, se demostró que la acción antinociceptiva de la ACEA se suprimió mediante la
inyección intratecal de WAY-100,635 y tropisetron en la prueba de formalina y la prueba
de presión de la pata, respectivamente [5]. Los perfiles serotoninérgicos similares de la
ACEA y el paracetamol sugieren que el receptor CB1 es un vínculo importante entre el
paracetamol y la serotonina en la producción de antinocicepción.
5. Nuevas estrategias para aliviar el dolor: vectorización farmacológica para
blancos receptores TRPV1 cerebral
La capsaicina es una sustancia que suele encontrarse en las guindillas, y es un
agonista selectivo del receptor de potencial transitorio vallinoide 1 (TRPV1). Ello
significa que estimula el TRPV1, que se encuentra en los nociceptores receptores
del dolor cutáneos. Una alta concentración de capsaicina, un parche al 8%
(Qutenza®) (que libera un medicamento en la piel) se usa clínicamente en Europa y EE.
UU. para aliviar el dolor neuropático. Se ha sugerido que su acción se debe a la
desfuncionalización del TRPV1 periférico [57]. Estas altas dosis de capsaicina que
se liberan rápidamente, sobrestimulan los receptores, los “desfuncionalizan” y los
incapacita para responder a los estímulos que normalmente provocan dolor en los
pacientes con dolor neuropático periférico. Su acción es transitoria y las
terminaciones nerviosas se recuperan en 2-3 meses. Se debe evitar el uso sistémico
de activadores TRPV1 debido a su alta toxicidad, que conlleva el riesgo de,
especialmente, efectos adversos cardiovasculares y pulmonares [58-60]. Los
metabolitos de la capsaicina también pueden ser mutagénicos a dosis muy altas [61].
Sobre la base del estudio del mecanismo de acción del paracetamol, proponemos que
el TRPV1 cerebral se debe dirigir específicamente al tratamiento farmacológico del dolor.
Nuevos sustratos de FAAH, análogos de paracetamol o p-aminofenol, pueden
sintetizarse con la idea de que los metabolitos conjugados con ácido araquidónico serían
potentes activadores de TRPV1.
Para validar esta estrategia, estudiamos, con E.D. Högestätt y P.M. Zygmunt, 4-hidroxi-
3-metoxibencilamina (HMBA), un análogo de amina primaria de p-aminofenol. HMBA
produjo arvanil y olvanil in vitro en cerebro homogeneizado e in vivo en cerebro de ratón
[6] (Figura 3). Administrado en ratones o en ratas, tenía un efecto analgésico. Tanto la
formación de arvanil y olvanil como el efecto analgésico inducido por HMBA fueron
dependientes de FAAH. Estos dos efectos fueron menores en ratones FAAH -/- que en
sus compañeros de camada FAAH +/+. Arvanil y olvanil son potentes activadores de
TRPV1 [6, 62]. Este mecanismo de acción contribuyó a la acción de HMBA porque, al
igual que paracetamol y p-aminofenol, su efecto analgésico se suprimió después de un
bloqueo de TRPV1 genético (ratones TRPV1 -/-) o farmacológico (ratas pretratadas con
capsazepina). Finalmente, como con paracetamol o p-aminofenol, la inyección
intracerebroventricular del bloqueador TRPV1 capsazepina evitó el efecto
antinociceptivo de HMBA [6]. Tomados en conjunto, estos datos proporcionan evidencia
del concepto para el uso de una estrategia de vectorización farmacológica dirigida
específicamente a activar TRPV1 supraespinal para aliviar el dolor.
6. Conclusión
Todos estos hallazgos recientes nos llevan a proponer una nueva visión del paracetamol
como un profármaco que necesita superar un metabolismo de dos pasos para formar

9. AM404, su metabolito activo, que media el efecto analgésico a través de diferentes
objetivos supraespinales para activar las vías serotoninérgicas bulboespinales (Figura
4).
Curiosamente, la participación de la vía metabólica FAAH y el sistema cannabinoide se
relaciona específicamente con su acción antinociceptiva y no con su acción
hipotérmica/antipirética [63, 64].
Se han expuesto varios otros conceptos del mecanismo de acción del paracetamol, que
incluyen la participación de los sistemas opioides [13, 65-68], adrenérgicos [69-71] y
colinérgicos [72, 73] y los de la óxido nítrico sintetasa [74]. -77], los receptores de
adenosina [48, 78, 79] y el canal de calcio TRPA1 [80]. Sin embargo, otros estudios han
arrojado resultados contradictorios, especialmente en relación con los sistemas opioide
[40, 81, 82], adrenérgico [37, 71, 83] y colinérgico [84].
El gran número de blancos putativos para la acción del paracetamol y la compleja
relación entre todos los diferentes sistemas neurológicos complican el estudio del
mecanismo molecular de su acción analgésica. La relación entre los blancos putativos
necesita más investigación para proporcionar una visión general de la acción del
paracetamol. La comprensión de las acciones neurológicas y moleculares de los
analgésicos utilizados clínicamente, como el paracetamol, podría allanar el camino para
el descubrimiento de nuevos compuestos analgésicos.
Figura 4. Mecanismos secuenciales propuestos para el efecto antinociceptivo de paracetamol.
(1) Desacetilación de paracetamol en p-aminofenol en el hígado. (2) metabolismo dependiente
de FAAH de p-aminofenol en AM404 en el cerebro. (3) Participación directa y/o indirecta de los
receptores CB1 supraespinales por este metabolito. (4) Refuerzo de las vías bulboespinales

10. serotoninérgicas y (5) Implicación de los receptores serotoninérgicos supresores del dolor
espinal. © Frédérique Koulkoff/Inserm de Mallet/UMR 1107 / Neuro-Dol Inserm.
https://www.intechopen.com/books/pain-relief-from-analgesics-to-
alternative-therapies/paracetamol-update-on-its-analgesic-mechanism-of-
action