Desde que inicio la comercialización del paracetamol intravenoso se han descrito casos de sobredosis secundarias hasta errores en su administración. En el presente artículo de revisión se expone el caso de un paciente pediátrico de un año y seis meses de vida, al cual se le administró de manera incidental 1050 mg de paracetamol intravenoso en el ámbito hospitalario, como parte de manejo para bajar la temperatura debido a un rotavirus del cual lo estaban tratando, con niveles de paracetamol en plasma sobre la línea del tratamiento del nomograma de Rumack-Matthew, desencadenándose una toxicidad hepática del cual desarrollo también complicaciones a nivel renal, por lo cual estudiaremos la reacción inmunológica que se dio en el presente caso clínico.
REACCIÓN INMUNOLÓGICA EN LA TOXICIDAD HEPÁTICA PROVOCADA POR UNA SOBREDOSIS MEDICAMENTOSA DE PARACETAMOL EN UN PACIENTE PEDIÁTRICO.
1. UNIVERSIDADA TÉCNICA DE MANABÍ 1
REVISIÓN
REACCIÓN INMUNOLÓGICA EN LA TOXICIDAD HEPÁTICA
PROVOCADA POR UNA SOBREDOSIS MEDICAMENTOSA DE
PARACETAMOL EN UN PACIENTE PEDIÁTRICO.
DR. JORGE ALBERTO CAÑARTE ALCÍVAR1
,Est.Med. JEFFERSONANDRES AGREDA TANDAZO2
.
Resumen: Desde que inicio la comercialización del
paracetamol intravenoso se han descrito casos de sobredosis
secundarias hasta errores en su administración. En el presente
artículo de revisión se expone elcasode un paciente pediátrico
de un año y seis meses de vida, al cual se le administró de
manera incidental 1050 mg de paracetamol intravenoso en el
ámbito hospitalario, como parte de manejo para bajar la
temperatura debido a un rotavirus del cuallo estaban tratando,
con niveles de paracetamol en plasma sobre la línea del
tratamiento del nomograma de Rumack-Matthew,
desencadenándose una toxicidad hepática del cual desarrollo
también complicaciones a nivel renal, por lo cualestudiaremos
la reacción inmunológica que se dio en el presente caso
clínico.
1. M.Sc. Investigación Clínica y
Epidemiológica
2. Estudiante de Pregrado de la Carrera
de Medicina
PALABRAS CLAVE
Analgésico:
Que alivia o reduce el dolor.
Antipirético:
Que reduce la fiebre.
Nomograma:
Es un instrumento gráfico de cálculo,
un diagrama bidimensional que
permite el cómputo gráfico y
aproximado de una función de
cualquier número de variables.
Sobredosificar:
Administrar un medicamento en dosis
superior a la normal.
Deletéreos:
Que causa o puede causar la muerte
por envenenamiento.
Abstract: Since the beginning of the commercialization of
intravenous paracetamol, cases of secondary overdose have
been described until errors in its administration. In the present
review article the case ofa pediatric patient of one yearand six
months of life is exposed, to which 1050 mg of intravenous
paracetamol was administered incidentally in the hospital
environment, as part of management to lower the temperature
due to to a rotavirus of which he was being treated, with
plasma levels of paracetamol over the treatment line of the
Rumack-Matthew nomogram, triggering a liver toxicity from
which he also developed complications at the renal level, for
which we will study the immunological reaction that occurred
in the present clinical case.
2. UNIVERSIDADA TÉCNICA DE MANABÍ 2
INTRODUCCIÓN
El paracetamol es un analgésico antipirético de amplio
uso a nivel mundial por su efectividad y seguridad. Sin
embargo, su ingestión es también una de las causas de
intoxicación medicamentosa más común en el mundo
(1)
. En los Estados Unidos de Norteamérica esla primera
causa de falla hepática aguda en adultos, con una
incidencia en aumento (2)
, en Ecuador aún no existe un
registro con el número de cosos de este tipo lo cual
preocupa ya que no se sabe si Ecuador puede tener un
serio problema por la mala administración del mismo,
dicho medicamento fue administrado en un paciente
pediátrico de un año y seis meses de vida, debido a que
se encontraba en tratamiento de rehidratación por
rotavirus y su temperatura se subió a niveles fuera de los
normales para lo cual el medico encargado de caso
ordeno administrar 15 mg/kg de paracetamolcada ocho
horas, pero el total administrado fue de 1.015 mg/kg en
el día, medicamento que fue administrado por parte de
la enfermera en turno, provocando una sobredosis
medicamentosa inducida por paracetamolsobrepasando
los niveles de paracetamol en plasma sobre la línea del
tratamiento del nomograma de Rumack-Matthew (3)
,
debido a esto el paciente es trasladado a la ciudad de
Loja con toxicidad hepática, donde no se puede
desintoxicar al paciente por lo cual se lo deriva a la
ciudad de Cuenca donde el tratamiento tuvo una
respuesta satisfactoria.
METABOLISMO Y TOXICIDAD DEL
PARACETAMOL
Este tipo de medicamento es metabolizado en el
hígado tras su ingestión primariamente mediante
conjugación de su grupo parahidroxilo con sulfatos y
ácido glucurónico hasta en un 90 % del total del
fármaco. Sin embargo, ni el acetaminofen ni sus
conjugados presentan toxicidad y no poseen ninguna
actividad farmacológica. Por esta razón el paracetamol
es un fármaco muy seguro cuando es consumido en las
dosis terapéuticas adecuadas (4)
.
En adultos, la vía de conjugación principal es la
glucuronización, mientras que en niños hasta los 12
años es la sulfatación. Las formas conjugadas,
finalmente, son eliminadas por la orina. Un 5 % del total
consumido es convertido en metabolito activo por el
sistema de oxidación del citocromo P-450 que se
encuentra presente en las células hepáticas, dando lugar
a la N-acetil-para-benzoquinoneimina (NAPBQ) (5)
.
En dosis normales de paracetamol, la pequeña cantidad
de metabolito activo producido esdestoxicada mediante
conjugación preferente con glutation reducido y
eliminada en la orina como conjugados no tóxicos de
cisteína y ácido mercaptúrico (5)
.
En el paciente sobredosificado, la cantidad de
metabolito activo formada por la vía del citocromo P-
450 se ve incrementada por las grandes cantidades
totales de fármaco ofrecidas al hígado. Cuando el
aumento es lo suficientemente importante como para
disminuir el glutation un 70 % o más, y éste no es
adecuadamente regenerado, la NAPBQ no podrá ser
destoxicada totalmente por esta vía, produciéndose el
enlace covalente entre el tóxico y las proteínas
macromoleculares de la célula, por lo que aromatiza a
los elementos donadores de electrones celulares,
produciendo necrosis hepatocelular. Otra pequeña
fracción del 5 % del acetaminofeno es eliminada
directamente por vía renal sin sufrir cambio alguno, ni
conjugación ni oxidación (4) (5)
.
La dosis requerida para producir toxicidad es
desconocida, pues ésta varía en función de la actividad
del citocromo P-450 (variable entre personas), cantidad
de glutation, y su capacidad de regeneración. Sin
embargo, en varios estudios retrospectivos se sugiere
que puede existir toxicidad con dosis únicas superiores
a 250 mg/Kg de peso, pero se prefiere aceptar una dosis
3. UNIVERSIDADA TÉCNICA DE MANABÍ 3
menor para definir el riesgo de toxicidad, quedando ésta
en una sola dosis de 7,5 g o más en adultos o, 140-150
mg/Kg en niños (6)
.
La toxicidad hepática suele presentarse, aunque ya de
forma muy poco frecuente durante la ingestión crónica
de dosis terapéuticasde paracetamol, pero esimportante
aclarar que está afirmación está muy discutida y se
desconoce qué cantidad y que frecuencia en la dosis
podría dar lugar a este tipo de toxicidad (5).
También parece ser que, tratamientos previos con
productos y enzimas inductores del citocromo P-450,
como pueden ser los barbitúricos y la difenhidramina
entre otros, pueden incrementar la formación del
metabolito activo NAPBQ (6) (4)
.
Existen otros tipos de toxicidad, mucho menos
frecuentes y/o banales, cuyo mecanismo de producción
es desconocido en la mayoría de los casos e incluso es
dudoso que puedan estar relacionados con la toxicidad
directa que pueda producir el acetaminofén(7)
.
Éstas son las formas atípicas:
Reacciones de hipersensibilidad como urticaria
u otros tipos de erupción cutánea, angioedema,
edema laríngeo o broncoconstricción son
extremadamente raros.
La insuficiencia renal crónica asociada a altas
dosis del fármaco es cuestionable.
La hepatotoxicidad no dosis-dependiente
(idiosincrasia) ha sido descrita en dos ocasiones
en la literatura médica.
También raro, el fracaso renal agudo tras una
sobredosis del fármaco sin aparecer fracaso
hepático, aunque suele recuperarse en pocas
semanas.
Asimismo, puede aparecer pancreatitis,incluso
necrohemorrágica.
Necrosis miocárdica difusa, en casos fatales.
Arritmias. Miocardiopatías. Anormalidades en
el ECG.
Coma no hepático.
Acidosis metabólica.
Fallo multisistémico (Síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica).
Metahemoglobinemia.
Anemia hemolítica.
NOMOGRAMA
DE RUMACK-MATTHEW
En 1971, Prescott y cols. describieron la farmacociné
tica de la sobredosis de paracetamol en 30 pacientes de
un centro toxicológico en Escocia en la década de los
60, en esa época no se había identificado el antídoto del
paracetamol, por lo que los pacientes sólo recibieron
tratamiento sintomático. Detectaron que
concentraciones en plasma de 300 mg/L cuatro horas
posteriores a la ingesta se asociaban siempre a daño
hepático severo, mientras que niveles menores de 120
mg/L no presentaban daño hepático. 60% de los
pacientes sobre la línea de tratamiento desarrollaron
hepatotoxicidad y 5% murieron. (3)
En 1975, Rumack y
Matthew sugirieron un nomograma para determinar qué
casos de sobredosis de paracetamol pueden resultar en
hepatotoxicidad con base en los niveles de paracetamol
en plasma y establecer la “línea de tratamiento”,
basándose en los estudios de Prescott y cols(8) (9)
.
TOXICIDAD HEPÁTICA
La hepatotoxicidad (HTX) se define como la lesión o
daño hepático causado por la exposición a un
medicamento u otros agentesno farmacológicos. Con el
término reacción medicamentosa adversa se designa a
la aparición de efectos deletéreos no intencionales que
se producen con dosis farmacológicas utilizadas con
fines profilácticos y terapéuticos (10)
. Estas reacciones
adversas que afectan al hígado son más difíciles de
definir, por lo que dicho concepto ha sido establecido
por reuniones de consenso e incluye, al menos, una de
las siguientes alteraciones de los análisis bioquímicos
hepáticos (11)
:
1. Aumento de alanino aminotransferasa
superior a dos veces el límite alto de la
normalidad
2. Aumento de la concentración de bilirrubina
directaséricamásde dosveces ellímitealtode
la normalidad
3. Aumento de aspartato aminotransferasa
(AST),fosfatasaalcalina(FA) ylaconcentración
total de bilirrubina, siempre que uno de ellos
supere más de dos veces el límite alto de la
normalidad2.
4. UNIVERSIDADA TÉCNICA DE MANABÍ 4
Los avances científicos y tecnológicos conllevan la
mejoría del diagnóstico y tratamiento de muchas
patologías, pero también están aumentando la
incidencia de enfermedades yatrogénicas. Dado que el
hígado es el principal órgano implicado en el
metabolismo de nutrientes, fármacos y otros
xenobióticos potencialmente tóxicos que deben
atravesarlo antes de alcanzar el torrente sanguíneo y
otros tejidos, lo hace particularmente susceptible a los
fenómenos de toxicidad química. Es más, el número de
sustancias ajenas al organismo con actividad biológica
capaces de inducir enfermedad hepática es muy amplio,
habiendo sido incriminados en la actualidad más de
1.100 fármacos en episodios de hepatotoxicidad,
excluyendo drogas de abuso y remedios de herboristería
(12)
. Aunque las reacciones adversas hepáticas (RAH) se
consideren relativamente raras en el conjunto de las
reacciones adversas (4-10%), tienen una especial
trascendencia clínica debido a su potencial gravedad
(hasta un 5% de mortalidad según las series) (13)
. La
hepatotoxicidad representa un problema sanitario de
primer orden en aumento en las últimas décadas, dado
que es una de las principales causas de muerte
secundaria a medicamentos y supone la principal causa
de retirada, suspensión de comercialización y
restricción de las indicaciones de productos
farmacológicos del mercado farmacéutico en Europa y
en Estados Unidos (14)
. Un ejemplo reciente de la
importancia de las reacciones adversas hepáticas es el
caso de la troglitazona, nuevo antidiabético oral que fue
retirado del mercado a los tres años de su
comercialización debido a casos de lesión hepática
severa con resultado de transplante hepático e incluso
muerte en algunos pacientes. Otros ejemplos de
fármacos retirados recientemente del mercado por su
potencial hepatotóxico son:
Ebrotidina
Tolcapona
Nefazodona,
Tetrabamato
Nimesulida
Trovafloxacino
Lumiracoxib.
RESPUESTAINMUNOLÓGICAEN
LA TOXICIDAD HEPÁTICA
La acción fisiológica o tóxica de los distintos
compuestos xenobióticos lipofílicos perdura en función
del tiempo de permanencia en el organismo, el cual
depende de las enzimas hepáticas que catalizan su
conversión en derivados hidrofílicos. El principal
sistema enzimático es el citocromo P450 (CYP) por su
capacidad para actuar como una oxidasa incorporando
oxígeno a los sustratos lipofílicos(oxidación),
presentando una especificidad de sustrato que reside en
su región apoproteica. La metabolización de algunos
medicamentos precisa de varios pasos, cada uno
mediado por un CYP diferente, hasta convertirse en una
molécula terapéuticamente inactiva. Sin embargo, el
metabolismo de numerosos fármacos origina
intermediarios biológicamente activos que son
responsables de las acciones farmacológicas o tóxicas;
estas reacciones se denominan de fase I o toxificadora,
ya que liberan radicales químicamente activos. Cuando
dichos metabolitos no son inactivados mediante
reacciones de fase II (ya sea por conjugación con ácido
glucurónico o sulfúrico, por acetilación o acoplándose
al glutatión), tienen la capacidad de dañar directamente
a macromoléculas (proteínas o ácidos nucleicos)
celulares (15) (16)
.
Porlo tanto, la eliminación de un medicamento depende
de una familia de enzimas y, cuando éstas son
deficientes o están saturadas, se derivan consecuencias
tóxicas. Los metabolitos originados en la fase I pueden
actuara su vez como haptenos y darlugar a una reacción
inmunoalérgica expresada como una respuesta humoral
(anticuerpos), celular (linfocitos T) o mixta. La reacción
inmune puede ir dirigida contra el fármaco, la proteína
transportadora (determinantes autoantigénicos) o
neoantígenos originados por la combinación de ambos.
Por último, el metabolito reactivo puede inducir un
trastorno de la inmunorregulación causante de una
hepatitis autoinmune típica, con positividad sérica para
autoanticuerpos no específicos de órgano (como en la
hepatitis por halotano) o específicos de órgano como los
anti-LKM que reaccionan contra distintas enzimas
microsomales (15) (16)
.
Los determinados factores relacionados con el huésped
como pueden ser: predisposición genética, edad,
inducción enzimática o enfermedades asociadas,
favorecen un desequilibrio entre la generación de
metabolitos tóxicos en la fase I y la tasa de su posterior
inactivación. No siempre es posible identificar las
5. UNIVERSIDADA TÉCNICA DE MANABÍ 5
causas específicas que alteran este equilibrio, por lo que
las reacciones hepatotóxicas por ahora son inevitables.
CONCLUSIÓN
El paracetamoldebería ser mejor regulado y controlado
al momento de su administración por parte del médico
y enfermeras, ya que puede ocasionar severos daños a
nivel fisiológico y anatómico en el ser humano. El
paracetamol es un medicamento muy usado
frecuentementeparatratar dolory fiebre enniños,sin
embargo, es importante saber que una sobredosis de
paracetamol en un niño pequeño puede ser una
cuestióngrave,yesmásfrecuentede loque pensamos.
Una sobredosis de paracetamol recarga el hígado de
un niño pequeño y afecta su capacidad de procesar el
remedio, y puede generar una toxicidad hepática. La
mejor forma de actuar en estos casos según la
literatura de manuales para intoxicaciones pediátricas
eslaadministración de carbónactivadosilasobredosis
tiene pocotiempode iniciada,pero si laconcentración
de paracetamol (acetaminofén) en sangre aparece
elevada,se administrageneralmente acetilcisteínapor
vía oral o intravenosa para reducir la toxicidad del
paracetamol. Este medicamento (acetilcisteína) se lo
considera el antídoto por excelencia y se administra
repetidamenteduranteunoovariosdías.Este antídoto
ayudaa evitarla lesiónhepáticaperonocurala que ya
se ha producido. Por lo tanto, la acetilcisteína debe
administrarse antesde que aparezcalalesiónhepática.
También habrá que establecer, si es necesario, un
tratamiento, o realizar un trasplante en caso de
insuficienciahepática. Tenemosque recalcarque,si la
toxicidad se deriva de varias dosis más pequeñas
tomadas a lo largo del tiempo,la prediccióndel curso
de la lesión hepática es difícil. Se administra
acetilcisteínasi laspruebasindicanposibilidadde daño
hepático y a veces si el daño hepático ya existe.
REFERENCIAS
1. Gunnell D, Murray V, Hawton K. Biblioteca
Nacional de Medicina de EE. UU. Institutos
Nacionales de Salud.[Online].; 2016 [cited 2018
Febrero 01. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11210057.
2. Larson A, Polson J, Fontana R, Davern T.
Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
Institutos Nacionalesde Salud. [Online].; 2015
[cited 2018 Febrero 1. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16317692.
3. Stewart M, Simpson E. SAGE JOURNALS.
[Online].; 2016 [cited 2018 Febrero 01. Available
from:
http://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/0004
56327301000161.
4. Cheston M, Berlin J. Manual MDS. [Online].;
2016 [cited 2018 Febrero 5. Available from:
http://www.msdmanuals.com/es/professional/pedia
tr%C3%ADa/principios-de-tratamiento-
farmacol%C3%B3gico-en-
ni%C3%B1os/farmacocin%C3%A9tica-en-
ni%C3%B1os.
5. Heubi J, Barbacci M, Zimmerman H. Biblioteca
Nacional de Medicina de EE. UU. Institutos
Nacionales de Salud.[Online].; 2015 [cited 2018
Febrero 5. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9469995.
6. Diana KR. Universidad de Belgrano.[Online].;
2016 [cited 2018 Febrero 5. Available from:
http://v.ub.edu.ar/revistas_digitales/Ciencias/Vol8
Numero5/Articulo.pdf.
7. Antonio C. Neonatos.[Online].; 2014 [cited 2018
Febrero 5. Available from:
http://www.neonatos.org/DOCUMENTOS/Intoxica
cion_por_Paracetamol.pdf.
8. KhairumN, Imti C. El manejo del envenenamiento
por paracetamol. Paediatricsand Child Health.
2016 Noviembre; 19(11).
9. Rumack B. Acetaminophen hepatotoxicity: the first
35 years. US National Library of Medicine
National Institutes of Health.2014 Octubre; 40(1).
6. UNIVERSIDADA TÉCNICA DE MANABÍ 6
1
0.
Feldman , Sleisenger. Hepatopatía causada por
fármacos,anestésicos y toxinas. In Farrel G,
editor. Enfermedadesgastrointestinalesy
hepáticas: Fisiopatología diagnóstico y
tratamiento. 7a ed. Buenos Aires: Panamericana;
2015. p. 1486-1537.
1
1.
Bénichou C. Criterios de trastornos hepáticos
inducidos por fármacos. Informe de una reunión de
consenso internacional. Biblioteca Nacional de
Medicina de EE. UU. Institutos Nacionales de
Salud. 2015 Septiembre; 11(2).
1
2.
Quinton A, Latry P, BiourM. Hepatox: base de
datos sobre medicamentos hepatotóxicos.
Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
Institutos Nacionalesde Salud. 2015 Noviembre;
12(5).
1
3.
Kshirsagar A, Vetal Y, Ashok P, Bhosle P, Ingawa
D. Hepatotoxicidad inducida por medicamentos.
The Internet Journal of Pharmacology.2016
Marzo; 7(1).
1
4.
Templo R, Himmel M. Seguridad de los
medicamentos recientemente aprobados:
implicaciones para la prescripción.Biblioteca
Nacional de Medicina de EE. UU. Institutos
Nacionales de Salud.2012 Noviembre; 287(17).
1
5.
Lee W. Hepatotoxicidad inducida por
medicamentos. Biblioteca Nacional de Medicina de
EE. UU. Institutos Nacionales de Salud.1925
Octubre; 333(17).
1
6.
Willis C. Maddrey M.D..Hepatotoxicidad: los
efectos adversos de los medicamentos y otros
productos químicosen el hígado.ScienceDirect.
2000 Mayo; 118(5).