Enfermedades en el ser humano causadas por Herpes, Varicela, Herpes I y II, Citomegalovirus (CMV), Virus Epstein Barr (VEB), KSHHV-8 Human Herpesviruses, Chickenpox, HSV-I y HSV-II, Cytomegalovirus (CMV), Epstein Barr Virus (EBV), KSHHV-8

1. Infecciones por herpes virus
Dr. Jorge O. García Méndez
Instituto Nacional de Cancerología

2. HERPES VIRUS
▪ Del griego herpein → erupción con
sensación de “hormigueo”
▪ Lesiones del tejido epitelial por virus
herpes simples (VHS)

3. HERPES VIRUS
▪ Virus ADN
▪ Son virus grandes
▪ Se ensamblan en el núcleo de la célula
huésped
▪ Originan la formación de una inclusión
intranuclear eosinófila

4. Herpes virus humanos
•Más de 100 especies
•8 afectan al ser humano
•Familia: herpesviridae

5. Herpes Virus
•Producen infecciones latentes
•Tienen simetría cuboidal
•Presentan cápside icosahédrica, 100 nm de
diámetro
•162 capsómeros

6. Herpes Virus
▪ Capsómeros miden 9 nm. de ancho y
12.5 nm. de largo
▪ Cavidad central mide 75 nm. de
diámetro y contiene ADN de doble
hebra

7. ▪ El prototipo de la familia HV es herpes simple
con un genoma de aproximadamente 152
kbp

8. – Subfamilias:
• Alfaherpesvirinae
–Virus herpes humano 1
» Herpes simple 1
–Virus herpes humano 2
» Herpes simple 2
–Virus herpes humano 3
» Virus Varicella-zoster

9. • Betaherpevirinae
–Virus herpes humano 5
» CMV
–Virus herpes humano 6
–Virus herpes humano 7
• Gammaherpesvirinae
–Virus herpes humano 4
» Virus Epstein-Barr (VEB)
–Virus herpes humano 8

10. Herpes virus humanos
▪ Latencia
▪ Asociación celular
▪ Capacidad oncogénica
▪ Inmunosupresión
▪ Multiplicación nuclear

11. Herpes virus humanos
▪ Replicación secuencial (α, , ):
– Proteínas precoces inmediatas
– Proteínas precoces
– Proteínas tardías
▪ Infecciones
– Líticas
– Latentes
– Persistentes
– Inmortalizantes

12. Alfa herpes virus
▪ α herpes viridae:
▪ Herpes simple tipo 1 y 2 (HSV-1, HSV-
2)
▪ Varicela virus o herpes simple tipo 3
“humano” (VZV)

13. Características Generales
▪ Partículas virales grandes (150-250
nm).
▪ Forma icosaédrica (162 capsómeros).
▪ Virus de ADN lineal
▪ Envoltura lipídica con peplómeros

14. Características Generales
▪ Gran variedad de solventes orgánicos
desestabilizan al virus
▪ Amplio rango de hospedadores
animales
▪ 8 herpes virus humanos

15. Características Generales
▪ Todos inducen infecciones latentes en
sus huéspedes, por lo que existen
portadores y reactivación viral

16. Características Generales
▪ Predilección por piel y mucosa, sobre
todo mucosa bucal, conjuntiva y
aparato genitourinario, tracto
respiratorio y torrente sanguíneo
▪ Replicación nuclear (36 horas)

17. Características Generales
▪ Entra mediante fusión de membranas
▪ Son frágiles a condiciones ambientales,
por lo que la adquisición de estos virus
es por contacto directo

18. Patogénesis
▪ Depende del tipo de virus
▪ Destrucción tisular
– Infecciones tisulares
• Encefalitis
• Neumonitis
• Hepatitis
• Infecciones mucocutáneas en general

19. Patogénesis
▪ Tipo 1: mucosa y conjuntiva
▪ Tipo 2: “cinturón hacia abajo” (herpes
genital), enfermedad de transmisión sexual y
transmisión vertical (canal del parto)

20. ▪ Inducen respuesta inmunológica
patológica:
– Eritema multiforme
– Anemia hemolítica
– Trombocitopenia
– Complicaciones neurológicas y
hematológicas

21. Patogénesis
▪ Facilitan la transformación neoplásica
– Linfomas de células B (VEB)
– Carcinoma nasofaríngeo

23. Infección viral
celular por
herpes virus

24. Evasión del sistema inmune
▪ 1. codifican proteínas similares a IL10
humano (usan al mismo receptor)
▪ 2. desregulan al CMH II en las céulas
infectadas
▪ 3. incrementan la expresión de HLA-G
(inmunotolerancia)

25. Evasión del sistema inmune
▪ 4. las funciones de cmvIL-10 a través
de la proteína Stat3
▪ 5.mecanismo propuesto cmvIL-10
activa PI3K ---) activa PKB ----) activa
mTOR que a su vez fosforila Stat3
▪ 6. Pérdida de la regulación de CMH I-II

26. ▪ 7. codificación de proteínas virales que
detienen al CMH en citoplasma y así no
activar la respuesta celular T
▪ 8. Puede (el CMH) ser blanco de
destrucción en el proteosoma o
lisosoma
▪ 9. la proteína TAP

27. Herpes Simple Labial
▪ ¿Qué es?
– Una infección viral causada por una familia
de virus llamada Herpesveridae (CMV,
Epstein-Barr virus, VSH-1 y VSH-2)
– Hay una infección inicial con síntomas
seguido de largos períodos de latencia con
oportunidad de reactivación

29. ▪ Gingivoestomatitis
causado por Herpes
simple primario en
un niño
▪ Involucra la mejilla,
la mandíbula y la
piel periocular

30. ▪ Herpes labial
hemorrágico severo
en paciente con
neutropenia tras
quimioterapia para
leucemia mieloide
aguda
▪ El herpes progresó
rápidamente sin
tratamiento

31. ¿HSL quién lo tiene?
▪ Estudios seroepidemiológicos muestran que
> 80% de la población tiene VHS
▪ De ellos ~ 50% tendrá reactivación del virus
al menos una vez en su vida
▪ La infección primaria ocurre generalmente en
la infancia

32. ▪ ¿Cómo se contrae?
– Vía contacto directo
▪ ¿Fisiopatología?
– El virus entra al huésped a través de una ruptura
en la piel o la membrana íntegra mucosa
– El virus invade las neuronas sensoriales y se
transporta al ganglio sensorial donde permanece
“durmiente”

33. Datos Clínicos
▪ En primer lugar, hay una sensación
quemante, pruriginosa en el área de la donde
se formará la lesión
▪ Puede haber dolor, fiebre, linfadenopatías y
debilidad
▪ La lesión aparece como pequeñas pápulas
rojas (vesículas) con líquido en su interior de
1-3mm de diámetro

34. Datos Clínicos
▪ El borde alrededor de la vesículas puede
estar rojo e inflamado
▪ las lesiones plenamente desarrolladas tienen
una costra y si hay pus bajo la costra puede
indicar sobreinfección bacteriana
▪ Todo el período sintomático dura
típicamente entre 10-14 días y sana sin
cicatrización

35. ¿Qué reactiva al virus?
▪ Radiación UV
▪ Stress
▪ Fatiga
▪ Quemadura por frío
▪ Quemadura por
viento
▪ Fiebre
▪ Lesión directa
▪ Menstruación
▪ Procedimientos
dentales
▪ Enfermedades
infecciosas
▪ Inmunosupresión

36. ▪ Se debe prevenir la autoinoculación o
diseminación del virus
▪ ¿Tratamiento?
▪ Las lesiones deben ser gentilmente lavadas
con jabón suave y las manos lavadas
frecuentemente
▪ Las lesiones deben permanecer húmedas
para evitar que se sequen o se agrieten

37. ▪ 2 tipos antigénicos: VHH-1 y el VHH-2,
comparten reacción antigénica cruzada pero
diferentes patrones de neutralización; tienden
a producir síntomas y signos clínicos
diferentes
▪ Se cree que el hombre es el reservorio
natural, pero el virus es capaz de infectar
varios animales incluyendo roedores
▪ La infección en humanos es común, cerca
del 50% de adultos en GB son seropositivos
al 1 (< para 2)

38. ▪ Luego de dos semanas
de tratamiento con
aciclovir y la resolución
de la neutropenia, la
lesión hemorrágica del
labio había mejorado
significativamente.

39. ▪ Lesiones
hemorrágicas en la
lengua causadas
por virus herpes
simple en una
paciente con
neutropenia tras
quimioterapia para
leucemia mieloide
aguda

40. ▪ Mucositis
hemorrágica difusa
por virus resistente
a aciclovir, que
desarrolló durante el
tratamiento con
aciclovir IV la
paciente anterior

41. ▪ Lesión hemorrágica
gingival, en un
paciente con
anemia aplásica,
causada por
Capnocytophaga
ochraceus;
fácilmente
confundida con
herpes simple

42. Meningoencefalitis por VHS
▪ 1-7% de todos los casos de meningitis
aséptica
▪ VHS-2 >> VHS-1
▪ 50% de casos primario (pts
seronegativos) y 50% de casos
secundarios (pts ya seropositivos)
▪ 20%-45% con meningitis tienen
episodios recurrentes

43. Meningitis por Herpes Genital VHS-2
▪ Complicación de herpes genital primario:
– En ~13% hombres, ~36% mujeres
▪ 85% con 1er episodio meningitis por VHS
tienen lesiones asociadas gentiales que
preceden a la meningitis
– Rango 2-14 días promedio 9 d
– Rango 3-27 días promedio 7.5 ± 5.9 d
▪ ~30-60% con meningitis por VHS con
VHS recurrente tienen historia de herpes
genital

44. Diagnóstico
▪ Pleocitosis linfocitaria y proteínas elevadas,
glucosa normal
▪ PCR + de VHS en LCR en ~85-100%
▪ Cultivo LCR
– ~80% + en el primer ataque
– 0% con episodios recurrentes
▪ Detección antigénica de VHS en LCR?
– 70% con el primer ataque
– 0% con recurrencias
▪ IgG Intratecal (LCR) VHS?
– ? sensibilidad (40-85%+)

45. LCR Encefalitis vs Meningitis de
VHS
▪ GBC/mm3 202 (2-667) 484 (58-1888)*
▪ <10 células/mm3 19% 12%
▪ % Linfocitos 76 (16-97) 87 (43-100) ns
▪ Eritrocitos/mm3 2518 (0-27,566) 54 (0-711) ns
▪ Proteínas mg/dL 73 (22-146) 129 (75-281)*
Encefalitis Meningitis
Simko et al., CID 35:417, 2002

46. Complicaciones en Meningitis
por VHS-2 (27 casos)
▪ Ninguno 37%
▪ Meningitis recurrente 19%
▪ Retención urinaria 15%
▪ Cefaleas recurrentes 15%
▪ Parestesia/Disestesia 15%
▪ Neuralgia 11%
▪ Debilidad/Paraparesia 11%
▪ Concentración difícil 7%
▪ Sordera 4%
▪ Secuelas a los 6 meses 0%
Bergstrom et al. JID 162:322,1990

47. Meningitis Morbilidad en VHS
▪ Meningitis recurrente (20-45%)
▪ Mielitis o radiculitis recurrente (5-10%)
– Problemas intestinales o vesicales más
debilidad de piernas y/o parestesias
– Piernas: dolor radicular, debilidad,
parestesias
▪ Cefalea (5-10%)
▪ Fatiga, concentración difícil (5-10%)
Aurelius et al. Scand JID 34:278, 2002

48. Causas de Meningitis
recurrente “aséptica”
▪ Infecciosa
▪ ‘Hipersensibilidad’ relacionada a medicamentos
▪ Trastornos reumatológicos
▪ Enfermedad inflamatoria recurrente
▪ Síndromes uveomeningíticos
▪ Tumores y quistes intracraneanos/intraspinales
▪ Cefalea y déficits neurológicos con linfocitosis
de LCR
▪ Mollaret (Idiopático)
DeBiasi y Tyler, 2000

49. Definición de Meningitis Recurrente
▪ >2 episodios de meningitis
▪ Intervalos libre de síntomas
▪ LCR normal entre episodios
▪ Debe diferenciarse de meningitis
crónica
▪ Cultivo + versus “aséptica”

50. Betaherpevirinae
▪ Ciclo replicativo prolongado
▪ No efecto citopático (lento)
▪ Rango de huéspedes restringido
▪ Células diana: monocitos, linfocitos y
epiteliales
▪ Latencia en monocitos y linfocitos
– Virus herpes humano 5 (CMV)
– Virus herpes humano 6
– Virus herpes humano 7

51. Gammaherpesvirinae
▪ No efecto citopático
▪ Transformación de linfocitos
▪ Rango de huéspedes restringido
▪ Células diana: Linfocitos B y epiteliales
▪ Latencia en linfocitos B
– Virusherpes humano 4 (VEB)
– Virus herpes humano 8

52. Latencia de los herpes virus
▪ Todos pueden establecer latencia
▪ Se establece en células específicas
▪ Transcripción asociada a la latencia
▪ Pueden estar extracromosómicamente
o en el cromosoma

53. CITOMEGALOVIRUS (CMV)

54. ▪ Pertenece a los Betaherpes virus,
subfamilia de herpes virus
▪ Virus ADN doble hebra, envuelto
▪ Nucleocápside 105 nm de diámetro,
162 capsómeros

55. ▪ La estructura del genoma de CMV es similar
a los otros herpes virus, consistente de
largos y pequeños segmentos que pueden
estar orientados en cualquier dirección,
dando un total de cuatro isómeros
▪ Un número grande de proteínas están
codificadas por CMV, sin embargo el #
preciso aún es desconocido

56. ▪ CMV es uno de los patógenos humanos más
exitososo
▪ Puede transmitirse vertical u horizontalmente
usualmente con poco efecto en el huésped
▪ La transmisión puede ocurrir in utero,
perinatal o postnatal
▪ Una vez infectada, la persona acarrea al
virus de por vida, durante el cual viriones
infecciosos aparecen en orina y saliva

57. ▪ La reactivación también puede llevar a transmisión
vertical
▪ Es posible que en pacientes quienes han tenido una
infección primaria ser reinfectados con otra cepa de
CMV
▪ Esta reinfección no difiere clínicamente de la
reactivación
▪ En países desarrollados, 40% de adolescentes están
infectados y al último el 70% de la población se
infecta
▪ En países en desarrollo, más del 90% estarán
infectados

58. ▪ Una vez infectada, la persona tendrá al
virus de por vida y podrá reactivarse
especialmente en
inmunocomprometidos
▪ La transmisión puede ocurrir in utero,
perinatal o postnatal

59. ▪ La infección perinatal, se adquiere a través de
secreción genital, leche materna
▪ Cerca del 2 - 10% se infectan para los 6 meses a
nivel mundial
▪ La infección perinatal se cree que es 10 veces +
común que la infección congénita
▪ La infección postnatal principalmente ocurre por la
saliva
▪ La transmisión sexual ocurre también, como puede
ser a través de sangre y órganos transplantados

60. Patogénesis de CMV
▪ Recién nacido:
–Transmisión trasplacentaria
–Infección intrauterina
–Secreciones cervicales
▪ Lactante/niño:
–Leche materna
–Saliva
–Lagrimas
–Orina

61. ▪ Adulto:
–Semen (T.S)
–Transfusiones
–Trasplante de órganos
–Neoplasias

62. Clínica de CMV
▪ Inmunocompetente:
– Primoinfección
• Infección inaparente
• Síndrome mononucleósido
▪ Inmunodeprimido:
– Primoinfección/Reactivación
• Sindrome febril
• Neumonitis
• Enfermedad gastrointestinal
• Enfermedad hepatobiliar
• Retinitis
• Encefalitis
• Enfermedad diseminada

63. ▪ Infección congénita y perinatal
– Enfermedad de inclusión citomegálica
• (Primoinfección materna)
– Infección perinatal
• Asintomática
• Prematuros: hepatitis y neumonitis

64. CMV:Inmunosuprimidos/Incidencia
▪ 60 – 90% Renal
▪ 59% Hepático
▪ 65 -93% Cardíaco
▪ 20% Médula ósea
▪ 100% VIH-SIDA
– 50% Viremia
– 90% Diseminada (necropsia)

65. CMV:Trasplante Renal
▪ 80 – 90% Infección
– 30% asintomáticos
▪ 25% Fallo de injerto
▪ 20% Muerte
▪ Clínica
– Mononucleosis
– Neumonitis
– Hepatitis
– Enfermedad gastrointestinal

66. Citomegalovirus y embarazo
▪ > 90 % de la población adulta posee Ac
▪ 50% de embarazadas poseen Ac que protegen al
embrión pero no totalmente
▪ Riesgo de transmisión intrauterina en infección
primaria 30-40% (> secuelas)
▪ Seroconversión en embarazadas 1-4%
▪ Riesgo de transmisión intrauterina en
reactivaciones 0.2-1.8% (+ frecuentes)

67. Citomegalovirus: infección primaria
40% neonatos infectados
90% asintomáticos 10% sintomáticos
5-10% pérdida
audición 20-30 % mortalidad 90% secuelas neurológicas

68. Infecciones por CMV:
Métodos diagnósticos
▪ Tinciones: Giemsa, Papanicolaou, IFD
▪ Aislamiento viral
– Muestras: Sangre, orina, secreciones respiratorias,
semen (según cuadro clínico)
– Shell-vial
▪ Detección de antígenos: Antigenemia cuantitativa
▪ Amplificación de ácidos nucleicos: DNAemia
cuantitativa
▪ Serología:
– Primoinfección
– Clasificación de pacientes

69. Examen de antigenemia para
CMV pp65
(Laboratorio de Virología, Hospital New-Yale Haven)

70. Efecto citopático de CMV

71. Infecciones por CMV: Epidemiología
▪ Reservorio:
– Humano
– Seroprevalencia muy alta, relación socio-
económica
▪ Transmisión:
– Contacto directo
• Oral/Respiratoria
• Sexual
• Trasfusiones
• Trasplantes
• Vertical

72. Infecciones por CMV: Prevención
▪ Prevención: Primoinfección
– Trasplantados
– Embarazadas
▪ Tratamiento supresor ganciclovir/foscarnet
▪ Inmunoglobulina específica
▪ No vacunas

73. Virus Epstein Barr
▪ Pertenece a los gamaherpesvirus
subfamilia de los herpes virus
▪ Nucleocápside de 100 nm de diámetro,
con 162 capsómeros
▪ La membrana se deriva de la gemación
de partícular inmaduras a través de la
membrana celular y se requiere para la
infectividad

74. ▪ El genoma es linear, doble hebra, ADN con
172 kbp
▪ El genoma viral normalmente no se integra
en el ADN celular, sino que forma episomas
circulares donde reside el núcleo
▪ El genoma es lo suficientemente largo para
codificar de 100 a 200 proteínas, pero sólo
unas cuantas han sido identicados

75. Virus Epstein- Barr (VEB)
▪ Tropismo tisular en linfocitos B
▪ Receptor del complemento C3d
(CR2/CD21)
▪ Resultado de la infección:
– Replicación viral en linfocitos B y cel. epiteliales
permisivas
– Infección latente de linfocitos B en presencia de
linfocitos T competentes
– Inmortalización linfocitos B (semipermisivos)

76. Virus Epstein- Barr: Antígenos
▪ Infección productiva
– Ag. Precoz (AE-R y AE-D)
– Ag de cápside viral (VCA)
– Ag de membrana (AM)
▪ Infección no permisiva
– Ag Nucleares de Epstein-Barr (EBNA)
– Proteínas latentes de membrana (PLM)

77. ▪ Resultado de la infección:
– Replicación viral en linfocitos B y cel.
epiteliales permisivas
– Infección latente de linfocitos B en
presencia de linfocitos T competentes
– Inmortalización linfocitos B
(semipermisivos)

78. Virus Epstein- Barr: Clínica
▪ Mononucleosis infecciosa [Ac heterófilos (+)]
▪ Linfoma endémico de Burkitt
▪ Enfermedad de Hodgkin
▪ Carcinoma nasofaríngeo
▪ Leucoplaquia vellosa oral (VIH-SIDA)
▪ Enfermedad linfoproliferativa y linfoma en el
inmunocomprometido

79. VEB: Patogenia

80. VEB:
Clínica y
Diagnóstico

82. Herpes virus humanos:6,7 y 8
▪ Virus herpes humano 6:
– Exantema súbito (roséola)
– Síndrome mononucleósido
– Linfadenopatía
▪ Virus herpes humano 7: No enfermedad
▪ Virus herpes humano 8:
– Sarcoma de Kaposi
– Linfoma primario de efusión (derrame)
(Linfocitos B)
– Enfermedad multicéntrica de Castleman

83. ▪ Pertenece a los Beta
herpes virus subfamilia
de los herpes virus
▪ Genoma ADN doble
hebra de 170 kbp
▪ La principal célula
blanco es el linfocito T
aunque el linfocito B
también puede estar
infectado

84. ▪ VHH-6 y VHH-7 comparten homología
nucleotídica limitada y reactividad
antigénica cruzada
▪ Se cree que VHH-6 y VHH-7 están
relacionados el uno al otro de la misma
forma que VHS-1 y VHS-2

85. ▪ VHH-6 y VHH-7 son ubicuos y se encuentran
a nivel mundial
▪ Son transmitidos principalmente por contacto
con saliva y a través de la leche materna
▪ La infección por VHH-6 y VHH-7 es adquirida
rápidamente luego de 4 meses de edad,
cuando desaparece el efecto de los Ac
maternos

86. ▪ Al momento de la vida adulta, del 90-
99% de la población han sido
infectados por los dos virus
▪ Como los otros herpes virus, VHH-6 y
VHH-7 permanece latente luego de la
infección primaria, reactivándose de
cuando en cuando

87. ▪ La infección primaria por el VHH-6 está
asociada con la “roseola infantum”, que
es una entidad clásica de la niñez
▪ La mayoría de casos ocurre en infantes
entre los 4 meses y 2 años

88. ▪ Un pico de fiebre por dos días, seguido
por un exantema leve
▪ La fiebre es lo suficientemente alta para
causar convulsiones febriles
▪ Hay reportes que esta enfermedad
puede complicarse con encefalitis

89. VHH-6 Exantema Súbito

90. ▪ Rosela Infantum tiene una presentación
característica y el diagnóstico puede ser
hecho, únicamente con la presentación
clínica
▪ Por ello, escasos laboratorios de
virología ofrecen el diagnóstico para la
infección por VHH-6 y VHH-7

91. ▪ No hay una firme asociación con VHH-7
al momento
▪ Aunque ambos virus pueden
reactivarse en pacientes
inmunocomprometidos; todavía no
todavía es incierto si pueden causar
enfermedad significativa ya que CMV
invariablemente está presente

92. ▪ Si la infección primaria se retrasa hasta
la etapa adulta, hay una pequeña
posibilidad de una enfermedad
mononucleósida que puede ser
semejante a VEB y CMV
▪ No hay evidencia consistente uniendo
VHH-6 a linfomas u otros procesos
linfoproliferativos

93. ▪ La técnica para el aislamiento viral es
complicada y no apta como un
procedimiento de rutina en el
diagnóstico
▪ Por ello, la serología es mandatoria en
el diagnóstico donde Ac específicos IgM
e IgG son detectados
▪ No hay tratamiento antiviral específico
para la infección por VHH-6

94. Virus Herpes Humano 8
▪ Pertenece a la familia gamma herpes virus
subfamilia de los herpes virus
▪ Originalmente aislada de células de Sarcoma
de Kaposi (SK)
▪ Ahora parece estar firmemente asociado con
SK, así como también a malignidades menos
conocidas como Enfermedad de Castleman y
linfomas primarios de derrame

95. Lesiones de Sarcoma de Kaposi
en paciente VIH-1

96. ▪ ADN de VHH-8 se encuentra en casi el
100% de casos de Sarcoma de Kaposi
▪ > pacientes con SK tienen Ac contra
VHH-8
▪ Baja seroprevalencia de VHH-8 en la
población general; pero alta en grupos
susceptibles a SK
▪ A diferencia de otros herpes virus,
VHH-8 no tiene una distribución ubicua

98. ▪ Virus grandes envueltos
▪ Cápside icosaédrica
▪ ADN bicatenario
▪ Replicación y ensamblaje en núcleo
Herpesvirus: características generales
ADN
Cápside
Tegumento
Envoltura

99. Ciclo de Multiplicación (Ciclo Lítico)
Salida por gemación del núcleo
Adsorción y fusión con la membrana celular
Exterior
celular
Liberación de la cápside en el citoplasma celular
Migración hacia núcleo celular y decapsidación con
liberación del ADN viral
Traducción a proteínas virales
reguladoras y estructurales
Replicación de ADN viral
Ensamblaje de nucleocápside
Transcripción ARNm
Retículo
endoplásmico

100. Ciclo de multiplicación

104. Virus Epstein- Barr: Patogenia