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1. Revisio´ n
Regulacio´ n del apetito: bases neuroendocrinas e implicaciones clı´nicas
Jose´-Alberto Palma a,b,
* y Jorge Iriarte b,c
a
Departamento de Neurologı´a y Neurocirugı´a, Clı´nica Universidad de Navarra, Pamplona, Navarra, Espan˜a
b
Laboratorio de Neurofisiologı´a Clı´nica, A´rea de Neurociencias, Centro de Investigacio´n Me´dica Aplicada, Universidad de Navarra, Pamplona, Navarra, Espan˜a
c
Servicio de Neurofisiologı´a. Clı´nica Universidad de Navarra. Pamplona, Espan˜a
Introduccio´ n
La alimentacio´n es la funcio´n biolo´gica esencial mediante
la cual los seres vivos obtienen energı´a y subsisten. El control de la
ingesta y del metabolismo energe´tico es el resultado de una
compleja interaccio´n de numerosos factores sociales, ambientales,
neurobiolo´gicos y neuroendocrinolo´gicos. La importancia de estas
interacciones se ve reflejada en la diversidad de las estructuras
neuroanato´micas implicadas, que se distribuyen desde la corteza
cerebral hasta el troncoence´falo, ası´ como en la variedad de sen˜ales
quı´micas y hormonales necesarias para su adecuado funciona-
miento. La estructura cerebral fundamental en el control del
apetito es el hipota´lamo, que contiene numerosos nu´ cleos que
ejercen un control homeosta´tico bidireccional de la conducta
alimentaria y del metabolismo energe´tico en respuesta a las
sen˜ales perife´ricas que reflejan la situacio´n de la absorcio´n de
nutrientes y la reserva energe´tica. Otras estructuras cerebrales,
como la ı´nsula, la corteza orbitofrontal, el nu´ cleo accumbens, la
amı´gdala y las neuronas dopamine´rgicas del a´rea tegmental
ventral tienen tambie´n una funcio´n clave en el control de la
Med Clin (Barc). 2012;139(2):70–75
I N F O R M A C I O´ N D E L A R T I´ C U L O
Historia del artı´culo:
Recibido el 27 de septiembre de 2011
Aceptado el 17 de noviembre de 2011
On-line el 16 de enero de 2012
Palabras clave:
Hipota´lamo
Obesidad
Apetito
Conducta alimentaria
Saciedad
Sistema de recompensa
R E S U M E N
El control de la ingesta y del metabolismo energe´tico depende de complejas interacciones entre los
sistemas que regulan la homeostasis energe´tica, el control hedonista de la ingesta y las sen˜ales que
provienen de los sentidos. Gracias a estudios experimentales en animales y a la observacio´n de pacientes
con trastornos de la conducta alimentaria, se esta´ avanzando significativamente en el conocimiento de la
regulacio´ n del apetito. El hipota´lamo es la regio´n cerebral clave en el control de la alimentacio´ n. Las
mu´ ltiples regiones hipotala´micas envı´an y reciben sen˜ales procedentes de la ı´nsula, la corteza
orbitofrontal, el nu´ cleo accumbens y el sistema de recompensa dopamine´rgico, ası´ como sen˜ales
quı´micas, incluyendo pe´ptidos y hormonas gastrointestinales, para regular la conducta alimentaria.
Investigaciones recientes muestran la compleja interaccio´n entre los mecanismos homeosta´ticos y
hedonistas de la ingesta, compartiendo mecanismos neurobiolo´ gicos con las adicciones. La identificacio´ n
de dianas terape´uticas hara´ posible el desarrollo de fa´rmacos eficaces para el tratamiento de los
trastornos de la conducta alimentaria, como la obesidad.
ß 2011 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Appetite regulation: neuroendocrine basis and clinical approaches
Keywords:
Hypothalamus
Obesity
Appetite
Feeding behavior
Satiety
Reward system
A B S T R A C T
The control of food intake and energy metabolism depends on the complex interaction between energy
homeostasis, hedonic control of feeding, and environmental cues. Experimental research in animal
models and also the clinical observation of patients with feeding disorders have led to an increased
knowledge of the mechanisms that regulate appetite. The hypothalamus is the key component of this
network. Hypothalamic nuclei send to and receive signals from the insula, orbitofrontal cortex, nucleus
accumbens, dopaminergic reward system, and multiple chemical signals, including peptides and
gastrointestinal hormones, to regulate feeding behavior. Recent studies have provided insight into the
complex interactions between the homeostatic and hedonic control of feeding behavior, sharing some
neurobiological mechanisms with addictions. Identification of potential therapeutic targets will allow
the development of useful drugs to treat feeding behavior disorders, such as obesity.
ß 2011 Elsevier Espan˜a, S.L. All rights reserved.
* Autor para correspondencia.
Correo electro´nico: jpalmaca@alumni.unav.es (J.-A. Palma).
www.elsevier.es/medicinaclinica
0025-7753/$ – see front matter ß 2011 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.medcli.2011.11.024

2. conducta alimentaria y en los aspectos hedonistas de la ingesta
(fig. 1). En los u´ ltimos an˜os tambie´n se ha conocido la relevancia
de numerosos pe´ptidos, neurotransmisores y hormonas en
la regulacio´n del apetito y la saciedad, entre ellas la leptina, la
ghrelina, las orexinas o la insulina1
. Los estudios realizados en
animales de experimentacio´n, ası´ como la observacio´n clı´nica y el
estudio de pacientes con trastornos de la conducta alimentaria
(que padecen demencia frontotemporal o lesiones hipotala´micas)
han permitido conocer mejor la fisiopatologı´a del apetito. Algunas
de estas investigaciones han identificado potenciales dianas
terape´uticas para el tratamiento de la obesidad y podrı´an ser de
gran utilidad en el desarrollo de nuevos fa´rmacos.
El hipota´lamo: estructura fundamental en el control del apetito
Durante mucho tiempo se ha admitido que el sistema
fisiolo´gico de regulacio´n del apetito se encontraba en el
hipota´lamo. En efecto, hace an˜os se observo´ que las lesiones
bilaterales del hipota´lamo ventromedial producı´an hiperfagia y
obesidad, mientras que las lesiones laterales se traducı´an en afagia
y pe´rdida de peso, establecie´ndose la existencia de un «centro de la
saciedad» (en el nu´ cleo ventromedial [NVM]) y un «centro del
apetito» (en el hipota´lamo lateral). Sin embargo, estudios recientes
desmienten esta visio´ n simplista y otorgan mayor protagonismo al
resto de estructuras hipotala´micas y a la gran variedad de
neurope´ptidos que regulan la conducta alimentaria2-5
. El hipota´-
lamo esta´ formado por varios grupos de neuronas interconectadas
entre sı´. Estas neuronas se localizan en el nu´ cleo arcuato (ARC,
llamado nu´ cleo infundibular en el ser humano), el NVM, el nu´ cleo
paraventricular (NPV), el nu´ cleo dorsomedial (NDM) y el
hipota´lamo lateral. Estos nu´ cleos reciben e integran multitud de
sen˜ales perife´ricas anorexige´nicas (inhibidoras del apetito) y
orexige´nicas (activadoras del apetito), incluyendo las sen˜ales
circulantes en sangre (como glucosa o a´cidos grasos), hormonas
(como leptina o ghrelina) y pe´ptidos gastrointestinales (como
neurope´ptido Y [NPY] o colecistoquinina)6
(tabla 1).
De una manera descriptiva, los nu´ cleos hipotala´micos pueden
agruparse en un hipota´lamo medial y un hipota´lamo lateral. El
hipota´lamo medial lo constituyen los nu´ cleos ARC, NPV, NVM y
NDM; aunque todos son componentes clave en el control
homeosta´tico del apetito y del metabolismo energe´tico, cumplen
diferentes funciones.
El ARC integra las sen˜ales que proporcionan informacio´ n acerca
del balance energe´tico y, a su vez, emite informacio´n hacia otras
a´reas cerebrales. Contiene 2 grupos separados de neuronas que
ejercen funciones opuestas7
. El primer grupo, localizado en
la porcio´n lateral del ARC, sintetiza pe´ptidos derivados de la
proopiomelanocortina (POMC), incluyendo las formas a y b de
la hormona estimuladora de melanocitos. Estas neuronas son
activadas por la leptina y por la glucosa y ejercen efectos
anorexige´nicos tras su activacio´ n. Tanto la forma a como la b
de la hormona estimuladora de melanocitos actu´ an a trave´s de los
receptores de melanocortina-4 (MC4R), que se distribuyen en el
NPV, NVM y en el hipota´lamo lateral para reducir la ingesta de
comida y aumentar el gasto energe´tico8
. De manera experimental
se ha comprobado que las mutaciones que afectan a la leptina, a su
receptor, a los pe´ptidos derivados de la POMC o al receptor MC4R se
asocian a obesidad tanto en roedores como en seres humanos9,10
,
por lo que todas estas mole´culas constituyen potenciales dianas
terape´uticas. El segundo grupo de neuronas del ARC se encuentra
en su porcio´ n medial y sintetiza NPY y proteı´na relacionada con el
Agouti (AgrP)6
. El NPY es considerado en la actualidad como el ma´s
potente inductor del apetito. La inyeccio´ n de este neurope´ptido en
los ventrı´culos cerebrales o en el hipota´lamo de la rata estimula la
ingesta, disminuye el gasto energe´tico e incrementa la actividad de
las enzimas lipoge´nicas del hı´gado y del tejido adiposo, produ-
ciendo obesidad6
. La AgrP es un potente antagonista de los
receptores de melanocortina, afectando la regulacio´n del compor-
tamiento alimentario y el peso corporal. Sus valores esta´n elevados
en los sujetos obesos, como han demostrado algunos estudios en
roedores, en los que la administracio´n de esta sustancia aumenta
notablemente la ingesta y el peso de los animales. Igualmente, los
ratones transge´nicos que expresan AgrP en cantidades excesivas
desarrollan obesidad. Las neuronas del ARC que expresan NPY y
AgrP son mediadoras de los efectos orexige´nicos de la ghrelina y se
Figura 1. Esquema de las principales a´reas del sistema nervioso central y de las
sen˜ales perife´ricas implicadas en la regulacio´ n del apetito.
ARC: nu´ cleo arcuato; NDM: nu´ cleo dorsomedial; NVM: nu´ cleo ventromedial.
Tabla 1
Sen˜ales que regulan el apetito
Efecto Sen˜ales de origen
perife´rico
Sen˜ales de origen central
Anorexige´nico
(inhibidor
del apetito)
Colecistocinina Pe´ptidos derivados de la
proopiomelanocortina
Pe´ptido YY Transcriptasa relacionada
con la cocaı´na-anfetamina
Oxintomodulina Hormona liberadora
de corticotropina
Pe´ptido similar al
glucago´ n-1
Hormona liberadora
de tirotropina
Leptina Oxitocina
Adiponectina Factor neurotro´fico
derivado del cerebro
Insulina Serotonina
Glucosa Norepinefrina
A´ cidos grasos Histamina
Amilina
Pramlintida
Orexige´nico
(activador
del apetito)
Ghrelina Neurope´ptido Y
Pe´ptido relacionado
con Agouti
Ghrelina
Orexina (hipocretina)
Hormona concentradora
de melanina
Galanina
Endocannabinoides
Opioides
J.-A. Palma, J. Iriarte / Med Clin (Barc). 2012;139(2):70–75 71

3. inhiben, a su vez, por las sen˜ales anorexige´nicas de la leptina, la
glucosa y la insulina11
.
El NPV contiene neuronas que regulan los efectos tanto
orexige´nicos como anorexige´nicos de las sen˜ales que provienen
del ARC y de otras a´reas hipotala´micas. Las neuronas del NPV
sintetizan hormona liberadora de corticotropina, hormona libera-
dora de tirotropina y oxitocina. Estas 3 hormonas reducen la
ingesta de alimentos y aumentan el metabolismo energe´tico a
trave´s de sus efectos en la hipo´fisis anterior (con la subsiguiente
liberacio´n de CSH, TSH, etc.) o mediante proyecciones a otros
nu´ cleos hipotala´micos o troncoencefa´licos que controlan la
actividad del sistema nervioso autono´mico12
. El NPV contiene
un gran nu´ mero de neuronas que responden a la glucosa y que
sintetizan factor neurotro´fico derivado del cerebro. Estas neuronas
son activadas por la leptina, inhibiendo de este modo la ingesta de
alimentos y estimulando el gasto energe´tico13
, y reciben, a su vez,
sen˜ales desde neuronas que sintetizan POMC en el ARC. Estudios
experimentales muestran que el factor neurotro´fico derivado del
cerebro es un mediador esencial en la anorexia inducida por la
leptina, en parte debido a los efectos del NPV13
.
El NDM se encuentra interconectado con otras a´reas hipota-
la´micas que controlan el apetito y recibe conexiones del nu´ cleo
supraquiasma´tico, el marcapasos fundamental del ritmo circa-
diano14
. El NDM contiene neuronas que expresan genes circadia-
nos que son sensibles a los horarios de las comidas a lo largo del
dı´a14
. A su vez, envı´a conexiones al a´rea preo´ ptica medial, al NPV y
al hipota´lamo lateral. Esta disposicio´n neuroanato´mica sugiere que
en el NDM confluyen las influencias circadianas de la vigilia, la
funcio´ n endocrina y el apetito15
, si bien existen investigaciones que
no apoyan esta visio´ n14
.
El hipota´lamo lateral contiene 2 tipos de neuronas que se
encuentran interconectadas. Un grupo sintetiza orexina y el otro
sintetiza hormona concentradora de melanina. Ambas poblaciones
neuronales se inhiben por la leptina, se activan por la ghrelina y
promueven la ingesta. Para ejercer su funcio´ n presentan conexio-
nes con neuronas en el nu´ cleo ARC y con otras a´reas hipotala´micas
implicadas en el control de la homeostasis, y emiten proyecciones
hacia el a´rea tegmental ventral16
, un grupo de neuronas localizadas
en la lı´nea media del suelo del mesence´falo. En el mesence´falo
tambie´n se encuentran las neuronas dopamine´rgicas del sistema
de recompensa mesolı´mbico, crucial en conductas adictivas, en la
motivacio´n y en la cognicio´n y, por tanto, en el aspecto ma´s
hedonista de la conducta alimentaria.
Finalmente, existen 2 sistemas de sen˜alizacio´n adicionales
recientemente descritos. El primero es el mediado por la
transcriptasa relacionada con la cocaı´na-anfetamina. Este pe´ptido
tiene un efecto supresor del apetito. Se sabe que en los animales en
ayunas existe una marcada reduccio´ n de la sı´ntesis de este pe´ptido
en el nu´ cleo ARC, y que su inyeccio´n disminuye la ingesta de
alimentos, aunque su mecanismo de accio´n no esta´ todavı´a bien
caracterizado17
. El segundo sistema es el de los endocannabinoi-
des18
, que promueve la ingesta y proporciona sen˜ales que activan
el anabolismo a trave´s de mu´ ltiples niveles. Estos efectos esta´n
mediados por receptores CB1, que se encuentran predominante-
mente en las terminales presina´pticas e inhiben la liberacio´ n de
neurotransmisores excitatorios e inhibitorios.
Sen˜ales perife´ricas que controlan el apetito
El hipota´lamo no solo integra sen˜ales provenientes del sistema
nervioso, sino tambie´n de origen perife´rico. En la tabla 2 se
resumen las caracterı´sticas de algunos de los mecanismos que
controlan la ingesta. De acuerdo con el «modelo glucosta´tico», una
disminucio´ n de glucosa en la sangre durante las ayunas
desencadena el apetito y la ingesta, mientras que un aumento
en la glucosa sanguı´nea hace que dejemos de comer19
. A pesar de
lo atractiva que resulta esta teorı´a, la idea de la glucosa como sen˜al
casi u´ nica del metabolismo energe´tico es inconsistente con la
experiencia, dado que si realmente el mecanismo fuese este no
existirı´a la obesidad. Dado que en los mamı´feros es el tejido
adiposo el que proporciona el mayor almacenamiento de energı´a,
se desarrollo´ otra teorı´a llamada «modelo adiposta´tico», en el que
son los factores liberados por el tejido adiposo los que modifican la
actividad cerebral para controlar la alimentacio´ n y mantener el
peso corporal20
. Este modelo se sustenta en modelos de
experimentacio´ n en los que se unı´an los vasos sanguı´neos de 2
ratas; cuando la sangre de una rata obesa que tenı´a una lesio´ n en el
NVM pasaba a una rata normal, la segunda dejaba de comer y
perdı´a peso, sugiriendo que existı´a una sen˜al que inhibı´a la
ingesta21
. Este modelo gano´ credibilidad cuando se descubrio´ un
gen (ob) que codificaba para un «factor que producı´a saciedad»22
.
Las ratas que eran deficientes del factor codificado por ob
presentaban hiperfagia, obesidad temprana y alteraciones hor-
monales. Estos resultados se confirmaron cuando, an˜os despue´s,
se identifico´ finalmente la leptina como el «factor de la
saciedad»23,24
.
Tabla 2
Mecanismos que controlan la conducta alimentaria
Sen˜al Origen Sitio de actuacio´ n Efectos
CKK; PYY Esto´ mago Nervio vago a trave´s del nu´ cleo
del tracto solitario y del nu´ cleo
parabraquial
Disminuye la ingesta
Leptina Tejido adiposo ARC, hipota´lamo lateral, a´rea
tegmental ventral
Disminuye la ingesta y aumenta el metabolismo
Insulina Pa´ncreas ARC, NVM Disminuye la ingesta y aumenta el metabolismo
a y b-MSH ARC NPV, hipota´lamo lateral Disminuye la ingesta
BDNF NVM NPV Disminuye la ingesta
CART ARC, hipota´lamo lateral Hipota´lamo lateral. Nu´ cleo
accumbens
Disminuye la ingesta
Ghrelina Esto´ mago, ARC ARC, a´rea tegmental ventral Aumenta la ingesta
NPY ARC NPV Aumenta la ingesta y disminuye el metabolismo energe´tico
AgrP ARC NPV Aumenta la ingesta y disminuye el metabolismo energe´tico
Orexina/hipocretina Hipota´lamo lateral NPV, a´rea tegmental ventral Aumenta la ingesta a corto plazo
MCH Hipota´lamo lateral Hipota´lamo lateral, a´rea
tegmental ventral
Aumenta la ingesta y disminuye el metabolismo energe´tico
Endocannabinoides Produccio´n local Hipota´lamo lateral, nu´ cleo
accumbens
Aumenta la ingesta y disminuye el metabolismo energe´tico
AgrP: pe´ptido relacionado con el Agouti; ARC: nu´ cleo arcuato; BDNF: factor neurotro´ fico derivado del cerebro; CART: transcriptasa relacionada con la cocaı´na-anfetamina;
CCK: colecistocinina; NPV: nu´ cleo paraventricular; NPY: neurope´ptido Y; MCH: hormona concentradora de melanina; MSH: hormona estimuladora de melanocitos; NVM:
nu´ cleo ventromedial; PYY: pe´ptido YY.
J.-A. Palma, J. Iriarte / Med Clin (Barc). 2012;139(2):70–7572

4. La conexio´n entre el esto´mago y el cerebro: hormonas
gastrointestinales
Son numerosas las sustancias que, liberadas en el sistema
gastrointestinal en respuesta a la entrada de alimentos en el
esto´mago, como colecistocinina (CCK) y pe´ptido YY (PYY) entre
otras muchas, proporcionan sen˜ales de saciedad al cerebro para
limitar la cantidad de comida ingerida. Todas estas sen˜ales actu´ an
vı´a aferentes vagales que terminan en el nu´ cleo del tracto solitario
que, a su vez, envı´a sen˜ales activadoras de la saciedad hacia el
hipota´lamo y otras regiones de los hemisferios cerebrales.
La CCK fue el primer pe´ptido ga´strico que fue identificado como
un factor de la saciedad. La liberacio´n de CCK disminuye la
ingesta25
. Las acciones de la CCK esta´n mediadas por los receptores
CCK1 que se encuentran en el nervio vago. Cuando se realiza una
vagotomı´a quı´mica o quiru´ rgica en ratones, se eliminan los efectos
saciantes de la CCK26
. Los ratones que carecen de los receptores
CCK1 sobreingieren una dieta rica en grasa, origina´ndose obesidad
y diabetes27
, ası´ como un aumento del NPY en el NDM del
hipota´lamo.
El glucagon-like peptide-1 (GLP-1, « pe´ptido similar al glucago´n-
1») se obtiene del proglucago´n y se libera de las ce´lulas-L del
intestino en respuesta a la ingesta28
. Los ratones a los que se les
inyecta GLP-1 en el cerebro disminuyen dra´sticamente su ingesta
de alimentos29
. La oxintomodulina tambie´n se deriva del
proglucago´ n y es cosecretada con el GLP-1 por las ce´lulas-L del
intestino despue´s de la ingestio´ n de alimentos. La oxintomodulina
induce saciedad, incrementa el gasto energe´tico y disminuye el
peso corporal29
.
El PYY3-36 es cosecretado con el GLP-1 y con la oxintomodulina.
El PYY disminuye la ingesta de alimentos mediante la inhibicio´n de
las neuronas que producen NPY y AgrP en el ARC30,31
. La amilina es
cosecretada con la insulina en las ce´lulas beta del pa´ncreas y
produce un potente efecto antidiabe´tico, disminuyendo el azu´ car
en sangre29
.
De entre las sen˜ales gastrointestinales destacan 2 hormonas
clave en el control de la ingesta. Una es la hormona anorexige´nica
leptina y la otra es la hormona orexige´nica ghrelina. Esta es un
pe´ptido de 28 aminoa´cidos que se sintetiza en el esto´mago durante
el ayuno y es la u´ nica hormona perife´rica identificada hasta ahora
que promueve la ingesta. Tambie´n existe un pequen˜o nu´ mero de
neuronas en el ARC que sintetizan ghrelina. La funcio´n orexige´nica
de la ghrelina esta´ mediada por la activacio´n de las neuronas del
ARC que sintetizan NPY y AgrP, desencadenando la sensacio´n de
hambre y el inicio de la ingesta11
.
La conexio´n entre la leptina y el cerebro
El descubrimiento de la leptina supuso un avance clave para
descifrar la relacio´n entre el cerebro y el metabolismo energe´tico.
La leptina no se sintetiza en el sistema gastrointestinal, sino que es
una de las muchas adipocinas sintetizadas en el tejido adiposo en
respuesta al contenido graso (y no tanto en respuesta a las
fluctuaciones del almacenamiento de energı´a a corto plazo). La
concentracio´n de leptina en el tejido adiposo y en el plasma es
directamente proporcional a la masa de tejido adiposo y a su
contenido en triglice´ridos. Por tanto, la leptina se incrementa
durante la obesidad y disminuye con la pe´rdida de peso. La leptina
cruza la barrera hematoencefa´lica a trave´s de un transporte
mediado por receptor y actu´ a a trave´s de diferentes receptores en
el hipota´lamo y en a´reas extrahipotala´micas. La activacio´ n de los
receptores de la leptina en el ARC promueve la expresio´ n de
pe´ptidos derivados de la POMC y de transcriptasa relacionada con
la cocaı´na-anfetamina e inhibe, a su vez, la expresio´ n de NPY y de
AgrP9,10
. En otras a´reas del hipota´lamo, la leptina promueve la
cascada de sen˜alizacio´ n desencadenada por el factor neurotro´fico
derivado del cerebro. Los efectos anorexige´nicos de la leptina son
tambie´n consecuencia de la inhibicio´n del hipota´lamo lateral y de
las neuronas dopamine´rgicas mesolı´mbicas. Los individuos obesos
suelen ser hiperleptine´micos. Dado que la leptina presenta un
efecto anorexige´nico (inhibidor del apetito) y los sujetos obesos
presentan un elevado nivel de leptina en sangre, se ha postulado
que existe una «resistencia a la leptina»32
. Este hecho se ha
confirmado en ratones obesos, en los que existe un aumento de
leptina en sangre, pero una disminucio´n de su transporte a trave´s
de la barrera hematoencefa´lica y de las cascadas de sen˜alizacio´n
inducidas por la leptina en el hipota´lamo33
. Los nin˜os que nacen
con deficiencia conge´nita de leptina presentan una actividad
cerebral disminuida en las regiones implicadas en la sensacio´n de
hambre, presentando una mayor actividad en las a´reas relacio-
nadas con la sensacio´n de saciedad34
.
Mecanismos hedonistas de la conducta alimentaria
Si la conducta alimentaria estuviera u´ nicamente regulada por
los mecanismos homeosta´ticos que hemos revisado, la mayorı´a de
las personas se mantendrı´a en su peso ideal y comer se
considerarı´a una actividad similar a respirar o a defecar, una
funcio´ n necesaria pero simple y mono´ tona. Sin embargo, los
humanos podemos llegar a pagar grandes sumas de dinero por una
excelente comida, lo que indica que esta genera satisfaccio´ n por sı´
misma, y casi cualquier mamı´fero puede llegar a comer mucho
ma´s de lo que le indican sus necesidades homeosta´ticas si se le
presentan alimentos apetecibles35
. Ası´, generalmente tendemos
a comer alimentos dulces y salados de gusto agradable, y
consumimos menos alimentos que son amargos o a´cidos. Tambie´n
la textura y el olor de la comida pueden alterar profundamente
nuestra actitud. Una gran variedad de receptores del sentido del
gusto, incluyendo los 5 sabores cla´sicos (dulce, salado, a´cido,
amargo, umami), se expresan en la lengua y en la cavidad oral,
llevando la informacio´ n a los nu´ cleos del tracto solitario y
parabraquiales del troncoence´falo. La informacio´ n del sabor es
despue´s procesada por el ta´lamo y por la corteza frontal lateral, la
amı´gdala y el hipota´lamo lateral. Estas sen˜ales se integran en la
ı´nsula y en la corteza orbitofrontal. La ı´nsula posterior es el a´rea
primaria cortical interoceptiva (la interocepcio´ n se define como el
sentido del estado fisiolo´ gico del cuerpo y nos permite saber de
que´ humor estamos, si tenemos hambre, frı´o, suen˜o, la vejiga
llena, etc.36
) y recibe, a trave´s del ta´lamo, las sen˜ales del gusto y de
hormonas gastrointestinales37
. La informacio´ n interoceptiva es
entonces procesada en la ı´nsula anterior derecha y, a su vez,
enviada a las cortezas orbitofrontal y cingular anterior38
. La
corteza orbitofrontal responde a las cualidades hedonistas de las
sen˜ales olfativas, gustativas y visuales relacionadas con la comida
y, junto con la corteza cingular anterior, participa en la toma de
decisiones y el impulso a la actuacio´ n en respuesta a las
sensaciones de hambre, saciedad y a los estı´mulos visuales39
.
Estudios de neuroimagen funcional indican que la ı´nsula y las
cortezas orbitofrontal y cingular anterior se activan en relacio´ n
con este tipo de estı´mulos y participan de los aspectos
motivacionales y conductuales de la conducta alimentaria de
los humanos39
.
El sistema de recompensa en la alimentacio´ n
Cuando ingerimos una comida que nos resulta agradable
(y tambie´n cuando llevamos a cabo cualquier otra actividad
placentera) se activa en nuestro cerebro el sistema de recompensa,
una compleja estructura de la que forman parte el sistema
dopamine´rgico del a´rea tegmental ventral, el nu´ cleo accumbens, el
pa´lido ventral y la amı´gdala40
, y que ha sido estudiado
principalmente en el contexto de la drogadiccio´n. En estudios
J.-A. Palma, J. Iriarte / Med Clin (Barc). 2012;139(2):70–75 73

5. experimentales realizados en animales, la presentacio´n de
alimentos con un sabor agradable (predominantemente ricos en
glucosa) desencadena una potente liberacio´n de dopamina en el
nu´ cleo accumbens41
, mediando los aspectos ma´s volicionales
(«lo quiero») de la conducta alimentaria. El nu´ cleo accumbens
integra las sen˜ales homeosta´ticas, hedonistas y volicionales, ası´
como los aspectos cognitivos de la conducta alimentaria a trave´s de
sus mu´ ltiples conexiones con la corteza prefrontal, la amı´gdala y el
hipocampo lateral37
. Los endocannabinoides (a trave´s de los
receptores CB1) y los opioides (a trave´s de receptores m) que
actu´ an en el nu´ cleo accumbens amplifican la cualidad hedonista de
la comida. La influencia de los endocannabinoides y de los opioides
adquiere relevancia teniendo en cuenta los resultados de algunos
estudios en los que la activacio´n del sistema mesolı´mbico
en respuesta a comidas agradables es similar a la que sucede en
respuesta a las drogas de abuso (incluyendo, por supuesto, los
derivados del cannabis y los opioides)41
.
Interaccio´ n entre los mecanismos hedonistas y homeosta´ticos
Las sen˜ales de recompensa de la comida esta´n intensamente
reguladas por los mecanismos homeosta´ticos. Ası´, sen˜ales perife´-
ricas, como la leptina y la ghrelina, regulan el funcionamiento de las
a´reas cerebrales implicadas en las conductas hedonistas, como el
a´rea tegmental ventral, el nu´ cleo accumbens y la amı´gdala39
. La
leptina inhibe la activacio´n de las neuronas dopamine´rgicas del
nu´ cleo accumbens, mientras que la ghrelina activa la liberacio´n de
dopamina y la alimentacio´n42
. Tambie´n existen conexiones
funcionales entre circuitos hipotala´micos, corticales y mesolı´mbi-
cos43
. Las neuronas anorexige´nicas que sintetizan POMC en el ARC
proyectan hacia la ı´nsula y a la corteza cingular anterior a trave´s de
los nu´ cleos tala´micos mediales, mientras que la orexina y las
neuronas que sintetizan MHC en el hipota´lamo lateral proyectan
hacia el nu´ cleo accumbens y la corteza cerebral43
. Las investiga-
ciones con neuroimagen funcional confirman la interaccio´n entre
estos sistemas en el control de la ingesta en humanos44
. Adema´s, los
pacientes con deficiencia conge´nita de leptina tienen una mayor
activacio´n del estriado despue´s de ver ima´genes de comida; esta
activacio´n se normalizaba tras la administracio´n de leptina
exo´gena45
. En sujetos sanos, la administracio´n intravenosa de
ghrelina aumentaba la activacio´n de la corteza orbitofrontal, la
ı´nsula anterior y la amı´gdala en respuesta a ima´genes de comida46
.
Implicaciones clı´nicas y perspectivas de futuro
El dan˜o estructural hipotala´mico (debido principalmente a
lesiones ocupantes de espacio, como craneofaringiomas y macro-
adenomas hipofisarios con extensio´n supraselar) puede ocasionar
obesidad47
. La ganancia de peso en estos pacientes suele ser un
sı´ntoma infravalorado porque es un proceso lentamente progre-
sivo. Las mutaciones que afectan al sistema anorexige´nico de la
leptina, la POMC y el receptor MC4R son causas raras de obesidad
en humanos; de estas, la ma´s comu´ n es la mutacio´n en el gen del
receptor MC4R13
.
El sı´ndrome de Prader-Willi es un trastorno del neurodesarrollo
causado por la ausencia de la copia paterna del fragmento
cromoso´mico 15q11-q139
. Clı´nicamente se caracteriza por un
apetito insaciable, obesidad temprana desde la infancia, dificultad
para el aprendizaje, alteraciones conductuales, sı´ntomas similares
a la narcolepsia, estatura corta, de´ficit de hormona del crecimiento
e hipogonadismo hipogonadotro´ pico. Los estudios en autopsias no
han mostrado alteraciones en las neuronas que secretan NPY y
AgrP del nu´ cleo ARC, ni tampoco en las del hipota´lamo lateral que
secretan orexina48
. Los estudios de resonancia magne´tica funcional
sugieren que podrı´a existir un de´ficit en el control conductual del
apetito, es decir, en a´reas cerebrales superiores9
.
Los pacientes con demencia frontotemporal, en la forma clı´nica
en la que se afectan predominantemente las funciones conduc-
tuales, pueden presentar alteraciones de la conducta alimentaria,
incluyendo hiperfagia, bu´ squeda compulsiva de comida y nece-
sidad de alimentos dulces. Un estudio de resonancia magne´tica
funcional mostro´ que la bu´ squeda compulsiva de alimentos dulces
se asociaba con una pe´rdida de sustancia gris en la ı´nsula anterior
derecha y en la corteza orbitofrontal posterolateral, ası´ como en la
corteza prefrontal dorsolateral bilateral; la hiperfagia se asociaba
con pe´rdida de sustancia gris en las porciones ma´s anteromediales
de la corteza orbitofrontal49
. Otros estudios confirman la
importancia de estas regiones cerebrales en la obesidad humana.
Mujeres obesas a las que se les mostraban ima´genes de comidas
ricas en calorı´as presentaban una mayor activacio´n de las cortezas
orbitofrontal, prefrontal, cingular anterior, ı´nsula, amı´gdala y
estriado ventral en comparacio´n con mujeres no obesas50
.
El estudio y el conocimiento de los circuitos y las vı´as
implicadas en la regulacio´n del apetito proporcionan mu´ ltiples
dianas terape´uticas potenciales para el tratamiento de la obesidad.
Por ejemplo, la estimulacio´n cerebral profunda (te´cnica ya
utilizada con e´xito en determinados pacientes con ciertos
trastornos del movimiento, depresio´n, trastorno obesivo compul-
sivo y cefalea en racimos51
) de las regiones hipotala´micas y del
nu´ cleo accumbens podrı´a ser de utilidad para el tratamiento de la
obesidad52
. Las hormonas gastrointestinales tambie´n son mole´-
culas potencialmente u´ tiles como tratamiento, dado que tienen la
capacidad de inducir la sensacio´n de saciedad y de limitar la
cantidad de comida ingerida. Sin embargo, las hormonas gas-
trointestinales tienen una vida media muy corta, por lo que serı´a
necesario sintetizar ana´logos ma´s estables. Adema´s, las hormonas
gastrointestinales, como GLP-1 y CCK, inducen na´useas y otros
efectos adversos gastrointestinales que limitan su uso terape´utico.
En cualquier caso, es poco probable que modificando la concen-
tracio´n de uno solo de los pe´ptidos gastrointestinales se consiga un
efecto terape´utico significativo; de hecho, la manipulacio´n
gene´tica de estas hormonas en modelos animales rara vez causa
cambios en la alimentacio´n, en el peso o en el metabolismo
energe´tico53-55
. Sin embargo, la alteracio´n de las concentraciones
de las hormonas gastrointestinales podrı´a explicar los efectos tan
ra´pidos que se producen en los pacientes que se han sometido a
operaciones de bypass ga´strico, sobre todo en Y-de-Roux, en los que
el peso disminuye y la diabetes puede mejorar o incluso
desaparecer56,57
. Las concentraciones de GLP-1 se incrementan
despue´s de las operaciones de bypass ga´strico y puede que sean el
origen de la disminucio´ n del apetito y del aumento de insulina.
Tambie´n se esta´n haciendo esfuerzos para entender el papel de la
ghrelina en el tratamiento de la anorexia nerviosa y ya se esta´n
realizando ensayos clı´nicos para administrarla en pacientes con
ca´ncer y mejorar la caquexia58
. Del mismo modo, mole´culas
antagonistas de la ghrelina podrı´an ser u´ tiles en el tratamiento de
la obesidad y la diabetes. En cualquier caso, dada la complejidad de
los mecanismos que controlan la conducta alimentaria humana,
deben realizarse ensayos clı´nicos bien disen˜ados para seleccionar
adecuadamente a los pacientes que puedan beneficiarse de estas
nuevas terapias59
.
Conclusiones
La ingesta, lejos de ser un mecanismo reflejo, se encuentra
regulada por diversos sistemas. Aunque estamos lejos de
comprender perfectamente la complejidad de la conducta ali-
mentaria, muchos de sus mecanismos son cada vez mejor
entendidos. Las neuronas implicadas en la regulacio´n de la
homeostasis energe´tica y la ingesta se encuentran principalmente
en el hipota´lamo. La relacio´n entre el sistema gastrointestinal y el
cerebro media en el control del apetito y la saciedad a trave´s de
J.-A. Palma, J. Iriarte / Med Clin (Barc). 2012;139(2):70–7574

6. sen˜ales neuroendocrinas. Adema´s, los circuitos neurales del
sistema lı´mbico regulan los aspectos motivacionales y hedonistas
de la alimentacio´n. De este modo, el mecanismo clave del control
de la ingesta lo constituye la integracio´n de las sen˜ales de las
hormonas perife´ricas con la funcio´n del hipocampo y de las
a´reas que controlan los aspectos ma´s cognitivos y hedonistas de
la alimentacio´ n. Un mejor conocimiento de los mecanismos de la
ingesta, ası´ como del gasto energe´tico y de los sistemas
neuroendocrinolo´gicos implicados, nos permitira´ tratar mejor
enfermedades devastadoras como la anorexia nerviosa o la
obesidad, uno de los trastornos ma´s prevalentes tanto en el
mundo desarrollado como en los paı´ses en desarrollo.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningu´ n conflicto de intereses.
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