Estudios clínicos con EPA +DHA vs EPA, ¿son iguales?

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Reducción del riesgo cardiovascular
global, estrategias combinadas más allá
del LDL. Estudios clínicos con EPA+ DHA
vs. EPA; ¿son iguales?
Xavier Garcia-Moll Marimon, FESC, FACC
Cardiología
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Barcelona

Xavier Garcia-Moll Marimon
Reducción del riesgo cardiovascular global,
estrategias combinadas más allá del LDL
Los tratamientos para reducir los niveles de TG de generaciones anteriores
NO han demostrado un beneficio CV
CV: cardiovascular; DHA: ácido docosahexaenoico; EPA: ácido eicosapentaenoico; TG: triglicéridos
1. ACCORD Study Group. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010;362(17):1575-85. 2. FIELD Study Investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial.Lancet.
2005;366(9500):1849-61. 3. Pradhan AD, et al. Rationale and design of the Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Outcomes by Reducing Triglycerides in Patients with Diabetes (PROMINENT) study. Am Heart J. 2018;206:80-93. 4. AIM-HIGH Investigators. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin
therapy. N Engl J Med. 2011;365(24) :2255-67. 5. HPS2-THRIVE Collaborative Group. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N Engl J Med. 2014;371(3):203-12. 6. Risk and Prevention Study Collaborative Group. n-3 fatty acids in patients with multiple cardiovascular risk factors. N Engl J Med.
2013;368(19):1800-8. 7. ORIGIN Trial Investigators. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med. 2012;367(4):319-28. 8. OMEGA Study Group. OMEGA, a randomized, placebo-controlled trial to test the effect of highly purified omega-3 fatty acids on top of modern guideline-adjusted therapy after
myocardial infarction. Circulation. 2010;122(21):2152-9. 9. ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018;379(16):1529-1539. 10. Manson JE, et al. Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. N Engl J Med.
2019;380(1):33-44. 11. Nicholls SJ, el al. Effect of High-Dose Omega-3 Fatty Acids vs Corn Oil on Major Adverse Cardiovascular Events in Patients at High Cardiovascular Risk: The STRENGTH Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(22):2268-2280
Tratamiento Ensayos clínicos fundamentales*
¿Beneficio cardiovascular
demostrado?
Fibratos
ACCORD1
FIELD2
PROMINENT3
Niacina
AIM-HIGH4
HPS2-THRIVE5
Prescripción y suplementos,
combinaciones de EPA + DHA
RISK & PREVENTION,6
ORIGIN,7 OMEGA,8
ASCEND, VITAL,10 STRENGTH11
*ACCORD: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes; AIM-HIGH: Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes; ASCEND: A
Study of Cardiovascular Events in Diabetes; FIELD: Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes; HPS2-THRIVE: Heart Protection Study 2–Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular
Events; OMEGA: Effect of Omega 3-Fatty Acids on the Reduction of Sudden Cardiac Death After Myocardial Infarction; ORIGIN: Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention; PROMINENT Pemafibrate to
Reduce Cardiovascular Outcomes by Reducing Triglycerides in Patients with Diabetes; STRENGTH: Statin Residual Risk with Epanova in High Cardiovascular Risk Patients with Hypertriglyceridemia; VITAL:
Vitamin D and Omega-3 Trial.

Estudios recientes con ácidos grasos omega-3 en dosis altas
Yokoyama M, et al. Lancet. 2007;369:1090-1098. Nicholls SJ, el al. JAMA. 2020;324(22):2268-2280
Bhatt DL, et al. NEJM 2019;380:11-22

Estudio OMEMI
Kalstad AA, et al. Circ 2021;143:528-539.

Cambios de EPA y riesgo de episodios cardiovasculares y
fibrilación auricular: análisis secundario del estudio OMEMI
Myhre PL, et al. J Intern Med 2022;291:637-47.

ESTUDIO JELIS
• Estudio multicéntrico, aleatorio, con 18.645 pacientes japoneses hipercolesterolémicos
reclutados entre 1996 y 1999
Yokoyama M, et al. Lancet. 2007;369:1090-1098.
• Grupos del estudio:
• EPA 1800 mg al día junto con estatina (grupo EPA; n=9326)
• Solo estatina (controles; n=9319). Estatinas usadas: pravastatina 10mg/día, simvastatina 5mg/día
• Seguimiento medio de 4,6 años
• Colesterol total medio pre: 6,5 mmol/L
• Objetivo principal: compuesto de cualquier episodio coronario (incluyendo muerte súbita, IAM fatal y no fatal, angina
inestable, revascularización percutánea revascularización quirúrgica).

Estudio JELIS: resultados
• Reducción de cholesterol LDL al final del studio igual en ambos grupos de tratamiento
(reducción 25% en LDL)
• 262 episodios (2,8%) en grupo EPA y 324 (3,5%) en grupo control: RRR 19%, p=0,011
Población total
Yokoyama M, et al. Lancet. 2007;369:1090-1098.
Curvas de Kaplan-Meier de incidencia de episodios coronarios
Cohorte prevención secundaria
Cohorte prevención primaria
7478 7204 7103 6841 6678 6508
7503 7210 7020 6823 6649 6482
1841 1727 1658 1592 1514 1450
1823 1719 1638 1566 1504 1442
Hazard ratio: 0.81 (0.657–0.998)
p=0.048
Hazard ratio: 0.82 (0.63–1.06)
p=0.132
9319 8931 8671 8433 8192 7958
9326 8929 8658 8389 8153 7924
Números en riesgo
Grupo control
Grupo tratamiento
Major
coronary
events
(%)
Hazard ratio: 0.81 (0.69–0.95)
p=0.011
Years
Control
1
2
3
4
0
1 5
0 2 3 4 Years
0.5
1.0
1.5
2.0
0
1 5
0 2 3 4
4.0
8.0
0
1 5
0 2 3 4
Years
EPA*
Control
EPA*
Control
EPA*
*1.8 g/día
8,7%
10,7%
1,4%
1,7%

21
90
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
EPA en plasma
Mediana
de
EPA
en
plasma
(ug/ml)
97
170
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
EPA en plasma
Mediana
de
EPA
en
plasma
(ug/ml)
Basal
13-34
Año 1
47-132
Basal
SD ± 55
Fin del estudio
Mediana 4,6 años
IQR ug/ml
Fármaco
850 mg omega-3 mezclados
carboxylic acid/1g cápsula
>980 mg EPA etil ester /
1g cápsula
Dosis 4 g/d 1.8 g/d
Población Internacional Japon
IQR ug/ml
STRENGTH1 JELIS2
Niveles de EPA en estudio con omega-3
1. Nicholls SJ, el al. The STRENGTH Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(22):2268-
2280.
2. Itakura H, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(2):99-107.
Los niveles de EPA en plasma y suero se correlacionaron estrechamente,
siendo los niveles plasmáticos ligeramente superiores a los niveles en suero.

ESTUDIO EVAPORATE: Diseño del estudio
C: placa calcificada; c-LDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; F: placa fibrosa; FF: placa fibrograsa; LAP: placa de baja atenuación; MDCTA: angiografía tomográfica computarizada
multidetector; TG: triglicéridos; TNCP: placas no calcificadas totales; TP: placas totals; Tto: tratamiento.
Selección
Criterios de inclusión fundamentales1
•Hombres y mujeres de 30-85 años de edad, en
tratamiento estable con estatinas, con o sin ezetimiba
•Aterosclerosis coronaria con estenosis ≥20% en una
arteria coronaria, por angiografía invasiva o por MDCTA
•Niveles de TG en ayunas persistentemente elevados
(135-499 mg/dl)
•Niveles de c-LDL entre ≥40 y ≤115 mg/dl
•Dieta baja en colesterol
Aleatorización 1:1
Continuación de la
terapia con
estatinas estable
(N = 80)
Análisis
intermedio a
los 9 meses
Análisis a
los 18
mesesa
Período de selección Tto. con doble enmascaramiento/período de seguimiento
Visita basal y MDCTA
Criterio de valoración principal
Cambio en LAP determinado
mediante MDCTA (TP, TNCP, FF, F y
C).
Visita a los 3
meses
Visita a los 9 meses y
MDCTA
Visita a los 18 meses y
MDCTAa
Tipo de estudio: doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo1
Objetivo del estudio: El objetivo del estudio EVAPORATE fue evaluar los efectos de la administración de 4g de icosapento de etilo al día como tratamiento añadido a la dieta y la terapia con
estatinas en pacientes con niveles altos de TG en ayunas y volúmenes de la placa en la angiografía coronaria con tomografía computarizada a lo largo de 18 meses de tratamiento.1
Budoff M, et al. Eur Heart J. 2020;41(40):3925-3932. Budoff M, et al. Clin Cardiol. 2018;41(1):13-19.
Icosapento de etilo
4 g/día
(n ~ 40)
Placebo
(n ~ 40)

EVAPORATE – CAMBIO EN EL VOLUMEN DE PLACA EN FUNCIÓN DEL
GRUPO DE TRATAMIENTO
-17%
-34%
-20%
-1%
-19%
-9%
109%
32%
1%
15%
9% 11%
-50%
-30%
-10%
10%
30%
50%
70%
90%
110%
130%
Cambio
porcentual
medio
en
las
placas
desde
imagen
1
a
imagen
3
Icosapento de etilo Placebo
Baja atenuación
P = 0,0061
Fibrosa-Grasa
P = 0,0002
Fibrosa
P = 0,0028
Calcificación
P = 0,0531
Total no calcificado
P = 0,0005
Placas totales
P = 0,0019
Budoff M, et al. Eur Heart J. 2020;41(40):3925-3932.

LAD: arteria descendente anterior izquierda; LAP: placa de baja atenuación.
EVAPORATE
Paciente varón de 54 años de edad
con antecedentes de diabetes,
hipertensión arterial e hiperlipidemia, tratado con terapia
óptima de estatinas. Se aleatoriza a icosapento de etilo y es
objeto de seguimiento durante 18 meses.
A B
C D
Las Figuras (C y D) demuestran una regresión significativa de la LAP (en rojo) en
comparación con la situación basal (A y B).
(A, B) Modelo de segmentación coronaria de la porción proximal descendente anterior y
determinación cuantitativa de distintos tipos de placas en la situación basal.
(C, D) Modelo de segmentación coronaria del mismo segmento de la LAD proximal y
determinación cuantitativa de distintos tipos de placas a los 18 meses de seguimiento.
Densidad de calcio: blanco; placa con núcleo necrótico o baja atenuación: rojo;
Fibrosa-grasa: verde claro; Fibrosa: verde oscuro.
Budoff M, et al. Eur Heart J. 2020;41(40):3925-3932.

CV: cardiovascular; IPE: Icosapento de etilo; LAP: placa de baja atenuación; MDCTA: angiografía tomográfica computarizada multidetector; TG: triglicéridos.
EVAPORATE: Conclusiones
El estudio EVAPORATE demuestra una reducción significativa del criterio de valoración principal,
puesto que IPE disminuyó el volumen de las placas LAP un 17%, mientras que en el grupo de placebo
el volumen de las placas LAP se incrementó un +109% (P = 0,0061).
A pesar de la reducción de las placas ateroscleróticas, la terapia con estatinas incrementa la
calcificación coronaria. En este estudio no hubo ningún aumento del volumen de calcio de las
arterias coronarias con el tratamiento con el IPE, observándose una tendencia hacia la
disminución de la calcificación en comparación con placebo (P = 0,053). En el grupo de IPE, los
volúmenes de otros tipos de placas se redujeron, mientras que en el grupo de placebo
progresaron (P<0,01 para todas).
En los pacientes con aterosclerosis significativa, el IPE puede añadirse a la terapia actual con
estatinas dada la considerable reducción de los eventos CV en los ensayos clínicos con IPE y la
disminución del volumen de la placa, demostrando tener efectos antiarrítmicos, antioxidantes,
antiinflamatorios y pro-resolución de la placa. Todo ello podría tener un efecto favorable en
múltiples niveles de la vía de desarrollo de la aterosclerosis.
Budoff M, et al.. Eur Heart J. 2020;41(40):3925-3932.

Resumiendo

Estudios clínicos con EPA + DHA vs EPA

ESTUDIO REDUCE-IT

Estudios recientes con ácidos grasos omega-3 en dosis altas
Yokoyama M, et al. Lancet. 2007;369:1090-1098. Nicholls SJ, el al. JAMA. 2020;324(22):2268-2280
Bhatt DL, et al. NEJM 2019;380:11-22
NNT 14 en prevención 2ª

To be continued…

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