Webinar 21/7/2020

2. • Temas:
• 1.- Introduccion.
• 2.- Metabolismo del Hierro.
• 3.- ¿Es el eritrocito una celula del Sistema Inmune?
• 4.- Hierro en la Inmunidad Innata.
• 5.- Hierro en la Inmunidad Adaptativa.
• 6.- Hierro en el COVID19. ¿Un efecto domino?

4. La deficiencia de hierro afecta:
El desarrollo del
cerebro
El rendimiento
cognitivo El crecimiento
físico
El sistema
inmunológico
Consecuencias de la anemia en la primera
infancia

5. Microcitosis con
marcada
hipocromasia

6. ¿Qué es la anemia
ferropenica?
Es la disminución de la hemoglobina en la
sangre por deficiencia de hierro en el
organismo, debido a alimentación pobre en
hierro, infecciones crónicas y agudas, y
alteraciones congénitas.
Niño
normal
Niño
anémico
¿Por qué es importante
combatir la anemia en los
primeros 1,000 días de
vida?
El hierro en la primera infancia es esencial
para facilitar la conectividad neuronal, que
forma circuitos de aprendizaje.
Consecuenciasde
laanemia
Consecuencias de la anemia
en el desarrollo neuronal del cerebro del niño.

7. Loreto
Ucayali
Madre de Dios
Amazonas
San Martín
Huánuco
Pasco
Junín
Cusco
Tumbes
Piura
CajamarcaLambayeque
La Libertad
Ancash
Lima
Ica
Arequipa
Moquegua
Apurímac
Ayacucho
Huancavelica
Porcentaje de anemia en niños menores de 36 meses y
Número de casos según región
Las regiones más afectadas:
• Lima: más de 149 mil casos(41%)
• Puno: más de 66 mil casos(76%)
• Junín: más de 46 mil casos (56%)
• Cusco: más de 38 mil casos (57%)
• Loreto: más de 36 mil casos (61%)
• Huancavelica: más de 21 mil casos (58%)
• Ucayali: más de 14 mil casos (57%)
• Pasco: más de 10 mil casos (60%)
+40% +50% +60%+30%
Fuente: ENDES 2016

8. ► NIL-12, /iños de menores de 2 años
Inmadurez transitoria:
↓ Quimiotaxis de neutrófilos.
↓ Fagocitosis PMN y producción de iRO2.
Leve ↓ Linfocitos CD4+, CD8+, CD19+ , CD21 y NK
↓ Producción de INF-γ, ↑IL-4, ↑IL-10.
↓ Síntesis de IgM, IgG, IgA, MBL y respuesta a Ag.
Defecto en la remoción de PMN apoptóticos x Φ
alveoares.
Defecto en FcγRIII (CD16) en NK.
Defecto en el IRAK4
Defecto en la producción de Acs post-infeccion
específicos.
Mutaciones de TLR4
Polimorfismos: CCR2, CCR5.
www.intechopen.com/books/bronchitis/recurrent-respiratory-infections-in-children-definition-diagnostic-approach-treatment-and-prevention 2011

9. Metabolismo del Hierro

10. Distribución del Hierro
En el hombre
adulto hay ~4g
de Hierro en
Total en el
cuerpo.
Andrew NEJM, Dec 23, Vol. 341:26 (1999)
Un eritrocito puede tener
hasta 280 millones de
moléculas de Hemoglobina
y estas como 1 billón de
átomos de Hierro.

11. Antes ser transportado dentro de los
enterocitos duodenales, el hierro
férrico de la dieta es reducido
mediante reductasas férricas
presentes en el borde del cepillo
apical del enterocito. El hierro
ferroso es transportado a la celula
por DMT1, después de lo cual puede
usarse para procesos celulares,
almacenarse unido a ferritina o salir
de la célula a través del trransporte
de la ferroportina (FPN). El hierro
extracelular está unido con alta
afinidad por transferrina (TF)
Homeostasis del Hierro
Cassat, JE. ; SkaarIron E
Iron in Infection and Immunity
Cell Host Microbe. 2013 May 15; 13(5): 509–519

12. Los precursores eritroides
adquieren hierro a través del
receptor de transferrina (TFR)
mediante endocitosis de la
holo-TF, y el hierro es
transportado al citoplasma por
DMT1. El hierro citoplasmático
posteriormente se trasladará a
las mitocondrias para su uso en
la biosíntesis de hemo.
Homeostasis del Hierro
Cassat, JE. ; SkaarIron E
Iron in Infection and Immunity
Cell Host Microbe. 2013 May 15; 13(5): 509–519

13. Los macrófagos adquieren hierro a través
de la endocitosis mediada por TFR de la
holo-TF o el reciclaje de eritrocitos
senescentes. Las hemoxigenasas catalizan
la degradación del Heme a hierro,
produciendo CO y biliverdina, después de
lo cual DMT1 transporta el hierro al
citoplasma. El hierro citoplasmático
puede usarse para procesos celulares,
almacenarse en ferritina o transportarse
fuera del macrófago mediante FPN.
Homeostasis del Hierro
Cassat, JE. ; SkaarIron E
Iron in Infection and Immunity
Cell Host Microbe. 2013 May 15; 13(5): 509–519
1
2
DMT1= Transportador Metal Divalente1 o
NRAMP-2=Proteina del Macrofago 2
asociada a la Resistencia natural

14. La hemoglobina o el
Heme liberado en la lisis
de eritrocitos se eliminan
con avidez por la
haptoglobina (HPT) o la
hemopexina (HPX),
respectivamente
Homeostasis del Hierro
Cassat, JE. ; SkaarIron E
Iron in Infection and Immunity
Cell Host Microbe. 2013 May 15; 13(5): 509–519
Un eritrocito puede tener hasta 280
millones de moléculas de
Hemoglobina y estas como 1 billón
de áátomos de Hierro.

15. Coloracion Azul de Prusia en
Medula normal.
Coloracion Azul de Prusia en
Medula deficiente de Hierro.

16. ¿Es el Eritrocito una célula
del Sistema Inmune?

17. Nelson RA Jr: The immune-adherence phenomenon; an immunologically specific reaction between microorganisms and erythrocytes leading to
enhanced phagocytosis. Science 1953, 118:733-737.

18. Nelson RA Jr: The immune-adherence phenomenon; an immunologically specific reaction between microorganisms and erythrocytes leading to
enhanced phagocytosis. Science 1953, 118:733-737.

19. Int Clin Pathol J. 2016;2(5):104‒106.

24. REMOSION DE INMUNOCOMPLEJOS SOLUBLES
C1q
PEQUEÑOS COMPLEJOS
ANTIGENO-ANTICUERPO SE FORMAN EN LA
CIRCULACION Y ACTIVAN COMPLEMENTO

25. REMOSION DE INMUNOCOMPLEJOS SOLUBLES
MUCHAS MOLECULAS DE C3b SE UNEN
COVALENTEMENTE AL COMPLEJO
C3b
C4b2a3b

26. REMOSION DE INMUNOCOMPLEJOS SOLUBLES
C3b SE UNE AL RECEPTOR CR1
SOBRE LA SUPERFICIE DEL
ERITROCITO
CR1

27. REMOSION DE INMUNOCOMPLEJOS SOLUBLES
HIGADO
EN EL HIGADO O EN EL BAZO
FAGOCITOS REMUEVEN LOS IC

28. Hierro en la
Inmunidad Innata

30. Limitación del Hierro como mecanismo
Inmune Innato de Defensa
Deficiencia de Hierro
Hipoxia
Aumento de
Eritropoyesis
Aumento de Hierro.
Respuesta a proteinas
no plegadas en el RE.
Activación de TLR.
Citocinas
proinflamatorias.
Hepcidina
Cassat, JE. ; SkaarIron E
Iron in Infection and Immunity
Cell Host Microbe. 2013 May 15; 13(5): 509–519
Regulación de la síntesis de Hepcidina
durante la infección y la inflamación.

31. Limitación del Hierro como mecanismo
Inmune Innato de Defensa
Cassat, JE. ; SkaarIron E
Iron in Infection and Immunity
Cell Host Microbe. 2013 May 15; 13(5): 509–519
Las citocinas proinflamatorias fortalecen
las defensas de retención de hierro
mediante la represión de la absorción de
hierro mediada por Transportador metal
divalente (DMT1) y la activación de la
síntesis de ferritina. La hepcidina induce la
internalización y degradación de FPN,
limitando aún más la salida de hierro.

32. Limitación del Hierro como mecanismo
Inmune Innato de Defensa
Cassat, JE. ; SkaarIron E
Iron in Infection and Immunity
Cell Host Microbe. 2013 May 15; 13(5): 509–519
En respuesta a las señales inflamatorias,
los macrófagos regulan negativamente la
TFR, limitando la absorción de hierro. El
hierro se elimina activamente del
fagosoma a través de Nramp1, una
actividad estimulada por IFN-γ, TNF-α e
IL-1. Estas acciones culminan en una
menor disponibilidad de hierro para los
patógenos intracelulares como Mtb
(representada en rojo).
DMT1= Transportador Metal Divalente1 o
NRAMP-2=Proteina del Macrofago 2 asociada a la
Resistencia natural

33. Limitación del Hierro como mecanismo
Inmune Innato de Defensa
Cassat, JE. ; SkaarIron E
Iron in Infection and Immunity
Cell Host Microbe. 2013 May 15; 13(5): 509–519
Los efectores inmunes innatos limitan aún más
la disponibilidad de hierro en el foco infeccioso
a través de la producción local de lactoferrina
(LF), Hepcidina y Siderocalina/Lipocalina-2
(Lcn2). Los patógenos (representados en
verde) evitan el secuestro de hierro mediante la
producción de sideróforos.

34. Mieloperoxidasa (MPO) convierte el peróxido de
hidrógeno (H2O2) en Acido Hipocloroso (HOCl)
principalmente en neutrófilos.
Reaccion de Fenton genera hidróxido (OH-)
desde el peróxido de hidrógeno (H2O2) usando
hierro.
Cassat JE, Skaar EP. Iron in infection and immunity. Cell Host Microbe. 2013;13(5):509–519
Hierro en la reacciones enzimáticas en la Inmunidad
Innata
Enzimas en la generación de Radicales Libres
MIELOPEROXIDASA

35. Archives de Pédiatrie 24(5):5S14-5S17 · May 2017
El hierro es esencial para el buen funcionamiento del sistema inmunitario del huésped, así como un nutriente
esencial para el crecimiento de diversos agentes patógenos. La deficiencia de hierro aumenta la susceptibilidad a
las infecciones, especialmente las debidas a patógenos intracelulares. Por el contrario, el exceso de reservas de
hierro podría aumentar la virulencia de algunos patógenos. La síntesis de hepcidina aumenta durante la fase de
inflamación aguda; que conduce a la disminución de la absorción intestinal de hierro y la retención del metal
dentro de los macrófagos. Se considera que esto es el resultado de un mecanismo de defensa del niño para limitar
la disponibilidad de hierro para patógenos extracelulares. Por otro lado, el hierro afecta las respuestas inmunes
innatas al influir en las vías IFN-γ o NF-kB en los macrófagos. En consecuencia, el hierro aumenta la resistencia del
huésped a los patógenos intracelulares, pero el exceso de hierro puede alterar el sistema inmunológico.

36. Los principales efectos observados son:
1).- Disminución en la actividad mieloperoxidasa de los neutrófilos
polimorfonucleares y su función fagocítica;
2).- Actividad alterada de las células Natural Killer (NK).
3).- Alteración de la función de los linfocitos T (alteración de las pruebas de
proliferación de linfocitos en presencia de antígenos);
4).- Reducción en el número de linfocitos T por atrofia tímica;
Sin embargo, debe quedar claro que las deficiencias de la inmunidad
celular siguen siendo mínimas y de ninguna manera proporcionales a las de las
inmunodeficiencias hereditarias. La inmunidad humoral no parece verse afectada.
Archives de Pédiatrie 24(5):5S14-5S17 · May 2017
Los efectos de la deficiencia de hierro afectan
tanto la inmunidad innata como la adaptativa.

38. INTERLEUQUINA-6 (IL-6)
26 KD SE SINTETIZA EN RPTA A IL-1 ( < TNF)
INDUCE AL HEPATOCITO A PRODUCIR
PROTEINAS DE FASE AGUDA.

39. INFECCION
IL-6
HEPCIDINA
FPN
Fe Intracelular Fe Extracelular
Activación NF-kB
Citocinas
Inflamatorias
Defensas
Antimicrobianas
J Innate Immun. 2009 Aug; 1(5): 455–464.
Inhibicion del
Crecimiento
Bacteriano
Extracelular
FPN Heme
oxigenasa
Fe Intracelular
Siderocalia
Inhibicion del
NF-kB
Inhibicion del
Crecimiento
Bacteriano
Intracelular
Sideroforos
Bacterianos
HIF-1alfa
Citocinas Inflamatorias
Defensas Antimicrobianas

40. mBio. 2015 Jan-Feb; 6(1): e02452-14.

41.  Atrapa a m-organismos / toxinas
 Favorece destrucción patógenos
 Ayuda a reparación de tejidos
Neutrófilos: NETosis
Neutrophil
Extracellular
Traps

42. NETosis por supresión de la Oxidación del Neutrófilo
mBio. 2015 Jan-Feb; 6(1): e02452-14.

43. Medicine (2016) 95:47(e5395)

44. Medicine (2016) 95:47(e5395)

45. Hierro en la Inmunidad
Adaptativa

46. Componentes del sistema
inmunológico
• Muchas moléculas y células eficientemente
coordinadas en 2 formas de respuesta:

47. IL-12
(+) IFN-
Th0Thp’Thp
Th1
Precursor
CD4+
IL-2 IL-2
IL-2
LT
IFN-
IL-4*
IL-5*
IL-6
IL-9
IL-10
IL-13*
IL-25
IL-31
IL-2,IL-4
(IFN-)
(-) IFN-
(-) IL-4
(+) IL-4
Th3
TGF-b
Suprimer Th1
y Th2
Linfocitos CD4+
TCR /b
iTreg
CD4+
CD25+
FOXP3+
IL-10
TGF-b
Th17
Auto
Inmunidad,
Inflamacion,
Micosis.
Th9
Th2
Hipers.
Alergica
Th22
Inflamacion

48. Th17
Th22
Una nueva regulación Th1/Th2 x
TregxTh17?

49. Resultados: se observaron niveles significativamente más bajos (P <0.05) de células T CD4 + y
disminución de las relaciones CD4: CD8 en los niños con deficiencia de hierro. La suplementación
con hierro mejoró significativamente los recuentos de células CD4 + y las relaciones CD4: CD8. Sin
embargo, los niveles de inmunoglobulina no fueron diferentes entre los dos grupos.
Conclusiones: aunque la Anemia por déficit de Hierro no influyó en el INM-H, sí perjudicó
significativamente el INM-C, que mejoró después de la suplementación con hierro durante 3 meses.
Journal of Natural Science, Biology and Medicine | January 2014 | Vol 5 | Issue 1

50. Journal of Natural Science, Biology and Medicine | January 2014 | Vol 5 | Issue 1

51. Journal of Natural Science, Biology and Medicine | January 2014 | Vol 5 | Issue 1

52. Hierro en el COVID19
¿Un efecto domino?

53. L
ON THE IMMUNITY

54. Rev. Perú. Med. Exp. salud publica vol.32 no.4 Lima Oct. 2015

55. Rev. Perú. Med. Exp. salud publica vol.32 no.4 Lima Oct. 2015
Los departamentos con mayor prevalencia de anemia fueron Ayacucho (57,6%),
Ancash (40,1%), Lambayeque (37,7%) y Apurímac (36,9%).

56. Lima
Iquitos,
Lambayeque
Arequipa
Cusco
INFECCIONES POR COVID19
Número de casos según región

57. Open Forum Infectious Diseases, Volume 7, Issue 7, July 2020

59. Medicine (2016) 95:47(e5395)
40 anemia
20 controles

60. Medicine (2016) 95:47(e5395)

61. Journal of the American College of Cardiology
Volume 70, Issue 18, 31 October 2017, Pages 2278-2289

62. TORMENTA DE CITOCINAS

63. Muchas gracias estimados colegas…….
Dr. Juan Rodríguez-Tafur
jrodriguezt@unmsm.edu.pe
rodrigueztafur@gmail.com
Facebook: Juan Manuel Rodríguez-Tafur Dávila