Genes, programación fetal, adaptación ambiental: el mapa genómico-metabólico de la población mexicana  Dra. Ma. Teresa Tus...
Impacto epidemiológico de la DT2 y distintos rasgos metabólicos relacionados <ul><li>171 millones de diab é ticos en el 20...
DM Ayuno≥126 mg/dL 2 hrs≥200 mg/dL Casual≥200 mg/dL + síntomas ADA, 2007 Stumvoll, 2008 Mecanismos implicados en la fisiop...
Riesgo al desarrollo de la DT2 Factores Genéticos O% 100% O% 100% Paciente 1 paciente 2 Riesgo Riesgo Riesgo
Distintos  genes de susceptibilidad cada uno con un efecto aditivo  Individuos no afectados Individuos afectados SNP 1 Ale...
Estructura y compactación del DNA
700 nm 10 x 10 6  pb 300 nm 1 x 10 6  pb 30 nm 6000 pb 11 n 500 pb 2 nm 50 pb 1400 nm 100 x 10 6  pb La estructura de la c...
 
La metilación sólo ocurre en la posición 5’ de algunas citocinas seguidas de una guanina: CpG La metilación se observa en ...
Las islas CpG se encuentran distribuidas a lo largo de todo el genoma En células somáticas hay un alto grado de metilación...
El estado global de metilación es dinámico y varía a lo largo del desarrollo Las células germinales presentan el DNA con m...
Cambios epigenéticos en el desarrollo de la DT2 y el Síndrome metabólico -Programación fetal:  Productos de madres diabéti...
Estudios de asociación al genoma completo (GWAS) Análisis de 500,000-1000,000 SNPs AGAGC A GTCGACA G GTATAG C CTACATGAGATC...
Estrategias para la identificación de genes relacionados a la DT2 Interacciones génicas Análisis de Ligamiento (linkage) G...
La mayoría de los genes identificados afectan la secreción de insulina a través de distintos mecanismos
Asociación de variantes genéticas identificadas a través de GWAS
Los genes KCNJ11, HHEX/IDE, CDKN2A/2B y ARHGEF11 se asocian a la DT2 en mestizos mexicanos  f alelo de riesgo Casos n=997 ...
Análisis de asociación estratificando por edad de inicio, origen de la muestra o presencia de obesidad
Los genes identificados como de riesgo para la DT2 en mestizos mexicanos afectan la función de la célula  β
Las variantes genéticas comunes tienen un efecto  modesto sobre el riesgo a la DT2 <ul><li>Variantes comunes efecto modest...
Arg230Cys en Individuos Mexicanos con niveles altos y bajos de HDL < percentila 10 > percentila 90 Niveles plasmáticos de ...
Asociación de la variante R230C del gen ABCA1 a distintos rasgos del síndrome metabólico  Villarreal-Molina et al, Diabete...
 45 años  >45 años (n=221)  (n=223)  (n=402) Frecuencia (%) 33.1 16.3 11.4 Asociación de la Variante R230C a la Diabetes ...
Asociación de la Variante R230C con la Obesidad Frecuencia (%) *Ajustada por edad, género, DT2, HDL-C  y ApoA-I OR= 2.527;...
Frecuencia (%) Asociación de la Variante R230C con el Síndrome Metabólico (Criterios ATP-III) *Ajustada por edad y género ...
Célula   -pancreática Brunham et al, Nature Med, 2007 La disminución del eflujo de colesterol causa su acumulación en la ...
Evidencia de selección positiva del alelo C230 del gen ABCA1 en poblaciones nativas de América 29/36 grupos indígenas de A...
ABCA1 en el Síndrome Metabólico Célula   Hepatocito Célula intestinal Adipocito Macrófago    HDL-C    Secreción de Insu...
Riesgo para DT2 de acuerdo al número de variantes presentes Cauchi et al, PLoS ONE, 2008 Sensibilidad (a/m 1 ):  Probabili...
Conclusiones <ul><li>La DT2 es una entidad heterogénea donde participan distintas combinaciones de genes de susceptibilida...
Participantes <ul><li>Marco Gamboa </li></ul><ul><li>Alicia Huerta </li></ul><ul><li>Paola Vázquez </li></ul><ul><li>Laura...
 
Complementariedad de estrategias Lusis, 2008 RNAm Integración Genética de la expresión Modelaje de causalidad Marcador  ->...
Ejemplo de análisis de expresión génica Datos: Población: mexicana Enfermedad: HLFC Biopsias: tejido adiposo N= 38 casos, ...
Sobreexpresión de CDKN2A en ratones ↓  proliferación de los islotes pancreáticos Susceptibilidad a diabetes Rs Cambio f Po...
ARHGEF11  <ul><li>Activador de las Rho GTPasas </li></ul><ul><li>Cromosoma 1q21 </li></ul><ul><li>Señalización de la insul...
CDKN2A/2B ( Cyclin dependent kinase 2A/2B ) <ul><li>Proteínas supresoras de tumores: p16 INK4A, p15 INK4B </li></ul><ul><l...
No obesos   Variaciones comunes en el riesgo a DT2 en la población Mestiza mexicana  Población general Población abierta I...
ADIPOCITOS/CÉLULAS ENDOTELIALES HUMANAS 1 2 3 4 100 Perfiles de expresión >>> ACGTCATTGGACTATGTTC ACGTCATTGAACTATGTTC Anál...
Conclusiones y perspectivas <ul><li>La variante R230C del gen ABCA1 es un determinante importante de la disminución de los...
Sensibilidad (a/m 1 ):  Probabilidad de obtener un resultado positivo en los individuos que tienen la enfermedad =  Positi...
Las variantes genéticas comunes tienen un efecto  modesto sobre el riesgo a la DT2 <ul><li>Variantes comunes efecto modest...
Asociación de variantes genéticas identificadas a través de GWAS
Análisis de asociación para las variantes estudiadas
Las variantes genéticas comunes tienen un efecto  modesto sobre el riesgo a la DT2 <ul><li>Variantes comunes efecto modest...
<ul><li>Niveles de HDL < 40 mg/dl (NCEP 2002). </li></ul><ul><li>Estudios epidemiológicos han mostrado que niveles bajos d...
Arg230Cys en Individuos Mexicanos con niveles altos y bajos de HDL < percentila 10 > percentila 90 Niveles plasmáticos de ...
Asociación de la variante R230C del gen ABCA1 a distintos rasgos del síndrome metabólico  Villarreal-Molina et al, Diabete...
 45 años  >45 años (n=221)  (n=223)  (n=402) Frecuencia (%) 33.1 16.3 11.4 Asociación de la Variante R230C a la Diabetes ...
La disminución del eflujo de colesterol causa su acumulación en la célula   -pancreática lo que resulta en la disminución...
Presencia del alelo C230 del gen ABCA1 en distintas poblaciones humanas 4469 individuos de 36 grupos indígenas (Pimas (0.0...
ABCA1 en el Síndrome Metabólico Célula   Hepatocito Célula intestinal Adipocito Macrófago    HDL-C    Secreción de Insu...
ABCA1 en el   Adipocito No forma HDLs en el  adipocito Participa en vías de señalización en el adipocito? Le Lay et al., 2...
Análisis de asociación estratificando por la presencia o no de obesidad
 
Algunos de los genes identificados afectan la secreción de insulina
Modelos animales de inactivación de ABCA1 <ul><li>Inactivación de ABCA1 en ratón (animal completo), intolerancia a la gluc...
Kraft et al, Nat Rev Genet, 2009  AUC = 0.57
Nature Methods 1:109-111,2004
TCF7L2 <ul><li>Locus 10q25 </li></ul><ul><li>Regulador transcripcional del gen del péptido 1 parecido al glucagon (GLP-1) ...
Mol Endo E-pub July 3, 2008 Vía de señalización Wnt Inhibición Activación
CDKAL1 (CDK5 regulatory subunit associated protein 1-like 1) <ul><li>Proteína regulatoria </li></ul><ul><li>Cromosoma 6p22...
<ul><li>Sobreexpresión génica: </li></ul><ul><li>↑  la secreción de insulina estimulada por glucosa. </li></ul><ul><li>rs1...
<ul><li>rs7756992 </li></ul><ul><li>↓  la secreción de insulina en homocigotos. </li></ul>Estudios de asociación con la va...
CDKN2A/2B ( Cyclin dependent kinase 2A/2B ) <ul><li>Cromosoma 9p21.3 </li></ul><ul><li>3 exones, 1.2 Kb, 156 aa; 2 exones,...
SLC30A8 ( Solute Carrier Family 30 zinc transporter , miembro 8) <ul><li>Transportador de zinc </li></ul><ul><li>Cromosoma...
<ul><li>Una asociaci ó n de magnitud moderada o extraordinaria entre un perfil gen é tico y una enfermedad (alto RR, OR, R...
Ejemplos c á ncer de pr ó stata y DT2 Casos: 1048  Controles: 1120 Casos: 1196 Controles: 1337 Los perfiles asumen que el ...
<ul><li>OR (  alto riesgo /   bajo riesgo) </li></ul><ul><ul><li>Ca Pr ó stata OR = 4 </li></ul></ul><ul><ul><li>DT2  OR...
AUC = 0.60 p<10 -13 p<10 -10 AUC = 0.57 AUC 0.5-0.7    pobre AUC 0.7-0.8    aceptable AUC 0.8-0.9    excelente Hosmer-L...
<ul><li>Ser í an necesarios entre 23 y 320 marcadores similares a los considerados en el an á lisis (MAF= 5%-30% y OR=1.25...
Aplicaci ó n Prueba genética Ca Próstata    Riesgo    > 8 alelos de riesgo    Riesgo       8 alelos de riesgo <ul><li...
Valores predictivos Valor predictivo positivo (a/n 1 ):  Probabilidad de que un individuo que presenta un resultado positi...
Riesgos específicos por edad para el desarrollo de cáncer de próstata y DT2 en intervalos subsecuentes de 5 años -  Poblac...
 
 
Tablas de Cauchi, 2008
 
 
Resultados genes no asociados
Asociación de variantes en los genes HHEX, CDKN2A/2B y THADA
Variantes genéticas que no mostraron asociación en la población mexicana Gen Cr SNP Alelos f alelo de riesgo OR P Població...
Asociación de variantes en los genes KCNJ11, TCF7L2 y SLC30A8
Impacto epidemiológico de la DT2 <ul><li>171 millones de diab é ticos en el 2000, alrededor de 366 en el 2030 ( Diabetes C...
Mecanismos fisiopatológicos en la DT2 Stumboll, Lancet 365, 2005 Stumvoll, M., Goldstein, B. J., and van Haeften, T. W., L...
    Mutación P379H en HNF-1   en una familia mexicana
Subtipos de diabetes: etiología genética <ul><li>Monogénica </li></ul><ul><li>Desórdenes genéticos que afectan la función ...
MODY <ul><li>Diabetes monogénica, autosómico dominante </li></ul><ul><li>Diagnóstico usualmente antes de los 40 años </li>...
Red de factores transcripcionales pancreáticos HNF-3  HNF-4  Nkx2.2 IPF-1 HNF-1  Nkx2.6 Ngn3 Beta2/NeuroD1 HNF-1  Meta...
Conservación de la variante C230 ¿Eficiencia en el consumo o la utilización de energía? (ahora traducido en obesidad) ¿Pro...
Acuña-Alonzo et al, enviado a publicación, 2009 Estudio funcional de la mutante R230C de ABCA1
Síndrome Metabólico - Diagnóstico ATP III, 2001; Grundy et al. 2004 Criterios ATP III (S índrome metabólico, al menos 3 de...
Genes candidatos asociados a la DT2 en distintas poblaciones
Poblaciones ancestrales mexicanas estudiadas Muestras sin datos antropométricos y de laboratorio Población Edo. N° indiv. ...
Riesgo agregado para DT2 de acuerdo al número de variantes de presentes Cauchi et al, PLoS ONE, 2008
Características de la muestra de población mestiza mexicana Media ± DS Prueba t de Student o U de Mann Whitney cuando los ...
 
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  1. 1. Genes, programación fetal, adaptación ambiental: el mapa genómico-metabólico de la población mexicana Dra. Ma. Teresa Tusié Luna Unidad de Biología Molecular y Medicina Genómica, IIB-UNAM/INCMNSZ 2a Conferencia Científica Anual sobre Síndrome Metabólico Agosto 12 , 2010
  2. 2. Impacto epidemiológico de la DT2 y distintos rasgos metabólicos relacionados <ul><li>171 millones de diab é ticos en el 2000, 285 en el 2010 y alrededor de 439 millones en el 2030 </li></ul><ul><li>5-10% del gasto total en salud (1.3% del PIB de E.U)(Nature Medicine 12:75-80, 2006) </li></ul><ul><li>En M é xico el número de individuos diabéticos se duplico en 6 años (prevalencia 7.5 a 14.4%) </li></ul><ul><li>ENSA 2000, 6.5 millones con DT2, 35% no lo sabía </li></ul><ul><li>Uno de cada 5 pacientes son diagnosticados antes de los 40 años </li></ul><ul><li>55% cursan con daño renal </li></ul><ul><li>Coexiste con otras patolog í as (obesidad, HTA, dislipidemias </li></ul>
  3. 3. DM Ayuno≥126 mg/dL 2 hrs≥200 mg/dL Casual≥200 mg/dL + síntomas ADA, 2007 Stumvoll, 2008 Mecanismos implicados en la fisiopatología de la DT2 Insulina Páncreas Grasa Hígado Músculo Producción de glucosa Lipólisis Incorporación de glucosa Disfunción célula β DIABETES MELLITUS Resistencia a la insulina Ácidos grasos Glucosa sanguínea
  4. 4. Riesgo al desarrollo de la DT2 Factores Genéticos O% 100% O% 100% Paciente 1 paciente 2 Riesgo Riesgo Riesgo
  5. 5. Distintos genes de susceptibilidad cada uno con un efecto aditivo Individuos no afectados Individuos afectados SNP 1 Alelo G SNP 1 Alelo G < A T C T C T T G A G G G G G G G G G G G G T T A C A C A C A C C A C A C A
  6. 6. Estructura y compactación del DNA
  7. 7. 700 nm 10 x 10 6 pb 300 nm 1 x 10 6 pb 30 nm 6000 pb 11 n 500 pb 2 nm 50 pb 1400 nm 100 x 10 6 pb La estructura de la cromatina juega un papel central en el control de la expresión génica
  8. 9. La metilación sólo ocurre en la posición 5’ de algunas citocinas seguidas de una guanina: CpG La metilación se observa en zonas de alta densidad de CpGs (aprox 50% en 200 pb) : Isla CpG El 40 % de las islas CpG se encuentran en o cerca de regiones reguladoras EL 60% restante se asocia a regiones inter-génicas con secuencias repetidas DNA metil- transferasa DNA metilado DNA desmetilado Transcripción Metilación Acetilación DNA normal DNA en cáncer Sitio CpG no metilado Sitio CpG metilado O OH OH Aceptor Aceptor Donador O OH Aceptor Aceptor Donador OH Citocina 5´-CpTpApGpCpGpApApTpGpCpTpGpCpGpG-3´ CH3 Guanina Citocina Surco Mayor 1 2 3 4 5 6 5´-metil-citocina
  9. 10. Las islas CpG se encuentran distribuidas a lo largo de todo el genoma En células somáticas hay un alto grado de metilación global en secuencias intergénicas
  10. 11. El estado global de metilación es dinámico y varía a lo largo del desarrollo Las células germinales presentan el DNA con menor estado de metilación global Las células somáticas diferenciadas presentan el mayor estado de metilación global En cáncer el estado de metilación global se asocia al grado histológico: - Células bien diferenciadas: alto grado de metilación y poca expresión de genes embrionarios - Células des-diferenciadas: bajo grado de metilación y elevada expresión de genes embrionarios Cancer Cells Well differentiated Undifferentiated
  11. 12. Cambios epigenéticos en el desarrollo de la DT2 y el Síndrome metabólico -Programación fetal: Productos de madres diabéticas tienen mayor riesgo de desarrollar DT2 en la vida adulta. El consumo de dietas altas en grasa durante el embarazo condiciona un riesgo mayor de desarrollar dislipidemias y obesidad en el producto durante la vida adulta. Algunos cambios epigenéticos son reversibles. -Efectos transgeneracionales Attig et al, Proc. Nutr. Soc. 2010
  12. 13. Estudios de asociación al genoma completo (GWAS) Análisis de 500,000-1000,000 SNPs AGAGC A GTCGACA G GTATAG C CTACATGAGATC G ACATGAGATC G GTAGAGC C GTGAGATC G ACATGATAG C C AGAGC C GTCGACA T GTATAG T CTACATGAGATC G ACATGAGATC G GTAGAGC A GTGAGATC G ACATGATAG T C AGAGC A GTCGACA G GTATAG T CTACATGAGATC G ACATGAGATC T GTAGAGC C GTGAGATC G ACATGATAG C C AGAGC A GTCGACA G GTATAG C CTACATGAGATC A ACATGAGATC G GTAGAGC A GTGAGATC G ACATGATAG C C AGAGC C GTCGACA T GTATAG C CTACATGAGATC G ACATGAGATC G GTAGAGC C GTGAGATC A ACATGATAG C C AGAGC C GTCGACA T GTATAG C CTACATGAGATC G ACATGAGATC G GTAGAGC A GTGAGATC A ACATGATAG C C AGAGC C GTCGACA G GTATAG C CTACATGAGATC G ACATGAGATC G GTAGAGC A GTGAGATC A ACATGATAG T C AGAGC A GTCGACA G GTATAG C CTACATGAGATC G ACATGAGATC T GTAGAGC C GTGAGATC G ACATGATAG C C AGAGC A GTCGACA T GTATAG T CTACATGAGATC G ACATGAGATC G GTAGAGC A GTGAGATC A ACATGATAG C C AGAGC A GTCGACA T GTATAG T CTACATGAGATC A ACATGAGATC T GTAGAGC C GTGAGATC G ACATGATAG C C AGAGC A GTCGACA T GTATAG C CTACATGAGATC G ACATGAGATC T GTAGAGC C GTGAGATC A ACATGATAG C C AGAGC C GTCGACA G GTATAG C CTACATGAGATC G ACATGAGATC G GTAGAGC C GTGAGATC G ACATGATAG T C AGAGC C GTCGACA G GTATAG T CTACATGAGATC G ACATGAGATC T GTAGAGC C GTGAGATC A ACATGATAG C C AGAGC A GTCGACA G GTATAG T CTACATGAGATC G ACATGAGATC T GTAGAGC A GTGAGATC G ACATGATAG C C AGAGC C GTCGACA G GTATAG C CTACATGAGATC G ACATGAGATC T GTAGAGC C GTGAGATC G ACATGATAG C C AGAGC C GTCGACA G GTATAG T CTACATGAGATC A ACATGAGATC T GTAGAGC A GTGAGATC G ACATGATAG T C Casos: (Individuos diabéticos) Controles: (Individuos no diabéticos) SNP asociado
  13. 14. Estrategias para la identificación de genes relacionados a la DT2 Interacciones génicas Análisis de Ligamiento (linkage) Genes candidatos (vías metabólicas/ modelos animales) GWAS (Estudios de asociación al genoma completo) 2000 PPARG 2003 KCNJ11 2006 HNF1  WFS1 2006 TCF7L2 * 2007 FTO HHEX SLC30A8 CDKAL1 CDKN2A/2B IGF2BP2 JAZF1 CDC123 TSPN8 THADA ADAMTS9 NOTCH2 KCNQ1 Asociación caso-control Prokopenko, Cell, 2008. Salonen et al, AJHG, 2007 GWAS- eQTL Modelaje de redes biológicas Generación de animales TG/KO OR
  14. 15. La mayoría de los genes identificados afectan la secreción de insulina a través de distintos mecanismos
  15. 16. Asociación de variantes genéticas identificadas a través de GWAS
  16. 17. Los genes KCNJ11, HHEX/IDE, CDKN2A/2B y ARHGEF11 se asocian a la DT2 en mestizos mexicanos f alelo de riesgo Casos n=997 Gen SNP Alelo riesgo Controles Casos OR (95% CI) p KCNJ11 rs5219 T 0.335 0.394 * 1.33 (1.08-1.64) 0.008 SLC30A8 rs13266634 C 0.719 0.761 1.18 (0.95-1.47) 0.132 HHEX/IDE rs1111875 T 0.331 0.376 * 1.63 (1.06-2.52) 0.027 rs7923837 G 0.468 0.487 1.10 (0.90-1.35) 0.342 CDKN2A/2B rs10811661 T 0.873 0.911 * 1.46 (1.08-1.97) 0.014 CDKAL1 rs7754840 C 0.297 0.307 1.06 (0.86-1.31) 0.560 rs10484634 T 0.972 0.800 1.54 (0.85-2.79) 0.156 IGF2BP2 rs4402960 T 0.196 0.214 1. 28 (0.96-1.73) 0.097 rs1470579 C 0.201 0.213 1.25 (0.93-1.68) 0.141 ARHGEF11 rs945508 C 0.730 0.769 * 1.89 (1.10-3.24) 0.021 JAZF1 rs864745 A 0.651 0.687 1.16 (0.94-1.42) 0.171 CDC123/CAMK1D rs12779790 G 0.150 0.197 1.31 (0.99-1.72) 0.053 TSPAN8/LGR5 rs7961581 T 0.851 0.868 1.13 (0.86-1.49) 0.384 THADA rs7578597 T 0.955 0.967 1.24 (0.75-2.04) 0.401 ADAMTS9 rs4607103 C 0.698 0.714 1.09 (0.89-1.34) 0.413 NOTCH2 rs10923931 T 0.081 0.083 1.02 (0.72-1.45) 0.905 * Diferencias en f genotípicas bajo modelo genético al cual se ajustan (p<0.05). Modelo aditivo, excepto: rs1111875 bajo modelo recesivo y, rs4402960, rs1470579, rs945508 bajo modelo dominante. Ajuste por sexo, edad, e IMC cuando p Wald≤0.05 r 2 =0.077, p=<2 -16 r 2 =0.024, p=6.63 -8 r 2 =0.866, p=<2 -16
  17. 18. Análisis de asociación estratificando por edad de inicio, origen de la muestra o presencia de obesidad
  18. 19. Los genes identificados como de riesgo para la DT2 en mestizos mexicanos afectan la función de la célula β
  19. 20. Las variantes genéticas comunes tienen un efecto modesto sobre el riesgo a la DT2 <ul><li>Variantes comunes efecto modesto </li></ul><ul><li>Pro12 Ala de PPAR-  </li></ul><ul><li>Variantes propias efecto mayor </li></ul><ul><li>Gly319Ser HNF-1  en </li></ul><ul><li>Oji-Cree </li></ul><ul><li>Arg230Cys en ABCA-1 </li></ul><ul><li>Población Mestiza Mexicana </li></ul>Glu23Lys de KCNJ11
  20. 21. Arg230Cys en Individuos Mexicanos con niveles altos y bajos de HDL < percentila 10 > percentila 90 Niveles plasmáticos de HDL Dra. Teresa Villarreal R230C R230C/C230C (18/40) = 45% R230C (1/34) = 2.9% P=0.00006 Arginina Cisteína
  21. 22. Asociación de la variante R230C del gen ABCA1 a distintos rasgos del síndrome metabólico Villarreal-Molina et al, Diabetes, 2007
  22. 23.  45 años >45 años (n=221) (n=223) (n=402) Frecuencia (%) 33.1 16.3 11.4 Asociación de la Variante R230C a la Diabetes tipo 2 OR= 3.776 P=3.3 x 10 -6 * DT2 temprana P=0.149 DT2 tardía Villarreal-Molina et al, Diabetes, 2008 *Ajustada por edad, género, C-HDL, IMC y nivel educativo
  23. 24. Asociación de la Variante R230C con la Obesidad Frecuencia (%) *Ajustada por edad, género, DT2, HDL-C y ApoA-I OR= 2.527; IC 95% (1.667-3.819) P=0.005* Aumenta más del doble el riesgo de obesidad (independiente de los niveles de HDL-C) (n=186) (n=205) 71.2 28.8 86.8 13.2
  24. 25. Frecuencia (%) Asociación de la Variante R230C con el Síndrome Metabólico (Criterios ATP-III) *Ajustada por edad y género OR= 1.893 IC 95% (1.483-2.460) P=0.0007*; P=0.001 POR ADMIXMAP (n=194) (n=316) 73.7 26.3 84.8 15.2 Criterios IDF *P=0.003
  25. 26. Célula  -pancreática Brunham et al, Nature Med, 2007 La disminución del eflujo de colesterol causa su acumulación en la célula  -pancreática lo que resulta en la disminución en la secreción de insulina (lipotoxicidad mediada por colesterol)
  26. 27. Evidencia de selección positiva del alelo C230 del gen ABCA1 en poblaciones nativas de América 29/36 grupos indígenas de América (Pimas (0.04), Xavante (0.31)) 4405/863 individuos de diferentes poblaciones indígenas del continente Americano/ Europeas (España, Holanda), Asia (India, China, Japón), Africa (Yoruba) Kooner et al, 2008 HapMap database Acuña-Alonzo et al, Hum. Mol. Genet.2010 Dr. Samuel Canizales Asociación a niveles bajos de HDL (P=1.77 x 10 -11 ) y a un incremento en el IMC (P=0.0001)
  27. 28. ABCA1 en el Síndrome Metabólico Célula  Hepatocito Célula intestinal Adipocito Macrófago  HDL-C  Secreción de Insulina Obesidad Aterosclerosis ? Resistencia la insulina Hiperglicemia
  28. 29. Riesgo para DT2 de acuerdo al número de variantes presentes Cauchi et al, PLoS ONE, 2008 Sensibilidad (a/m 1 ): Probabilidad de obtener un resultado positivo en los individuos que tienen la enfermedad = Positivos reales 1 – sensibilidad = falsos negativos Especificidad (d/m 2 ): Probabilidad de obtener un resultado negativo en los individuos que no tienen la enfermedad = Negativos reales 1 – especificidad = falsos positivos AUC 0.5-0.7  pobre AUC 0.7-0.8  aceptable AUC 0.8-0.9  excelente Modificado de Kraft et al, Nat Rev Genet, 2009
  29. 30. Conclusiones <ul><li>La DT2 es una entidad heterogénea donde participan distintas combinaciones de genes de susceptibilidad, cada uno aportando un efecto modesto sobre el riesgo. </li></ul><ul><li>El factor ambiental juega un papel sobre la expresión de la enfermedad probablemente a través de marcajes epigenéticos. </li></ul><ul><li>Los genes identificados como de riesgo a la DT2 en mestizos mexicanos parecen afectar la función de la célula β a través de distintos mecanismos. </li></ul><ul><li>La variante R230C de ABCA1 es una variante funcional, exclusiva de poblaciones amerindias. </li></ul><ul><li>R230C se asocia a alteraciones relacionadas al Sx. Metabólico (disminución de niveles de HDL, obesidad y DT2) </li></ul><ul><li>Afecta la secreción de insulina a través de un mecanismo de lipotoxicidad mediada por colesterol. </li></ul><ul><li>La identificación de los genes de riesgo y los cambios epigenéticos son relevante para la comprensión de las vías metabólicas y los procesos bioquímicos y celulares implicados en la fisiopatología de la DT2, la obesidad y el síndrome metabólico. </li></ul>
  30. 31. Participantes <ul><li>Marco Gamboa </li></ul><ul><li>Alicia Huerta </li></ul><ul><li>Paola Vázquez </li></ul><ul><li>Laura Riba </li></ul><ul><li>Maribel Rodríguez </li></ul><ul><li>Rosario Rodríguez </li></ul><ul><li>Ma. Luisa Ordoñez </li></ul><ul><li>Salvador Ramírez </li></ul><ul><li>Angélica Flores </li></ul><ul><li>Teresa Villarreal </li></ul><ul><li>Samuel Canizales </li></ul><ul><li>Teresa Flores </li></ul><ul><li>Marisela Villalobos </li></ul><ul><li>Leonor Jacobo </li></ul><ul><li>Hugo Villamil </li></ul><ul><li>Carlos Aguilar </li></ul><ul><li>Eduardo García </li></ul><ul><li>Ivette Cruz </li></ul><ul><li>Luz Ma. Guillén </li></ul>UBMMG-IIB/INCMNSZ INCMNSZ
  31. 33. Complementariedad de estrategias Lusis, 2008 RNAm Integración Genética de la expresión Modelaje de causalidad Marcador -> Expresión -> Rasgo Análisis de redes DNA
  32. 34. Ejemplo de análisis de expresión génica Datos: Población: mexicana Enfermedad: HLFC Biopsias: tejido adiposo N= 38 casos, 32 controles No. de transcritos: 14 492 Resultados: No. de genes: 18 No. de módulos: 28 Plaisier, 2009 HLFC CT TG ApoB rs3737787 Rasgos SNP Coeficiente de correlación
  33. 35. Sobreexpresión de CDKN2A en ratones ↓ proliferación de los islotes pancreáticos Susceptibilidad a diabetes Rs Cambio f Población OR P 10811661 (T/C) 0.85 Meta-análisis 1.2 8x10 -15 FUSION 1.2 0.002 DGI 1.2 5.4x10 -8 WTCC/UKT2D 1.19 4.9x10 -7 Franceses 1.43 ¿? Japoneses ¿? 0.0064
  34. 36. ARHGEF11 <ul><li>Activador de las Rho GTPasas </li></ul><ul><li>Cromosoma 1q21 </li></ul><ul><li>Señalización de la insulina (RI) </li></ul>
  35. 37. CDKN2A/2B ( Cyclin dependent kinase 2A/2B ) <ul><li>Proteínas supresoras de tumores: p16 INK4A, p15 INK4B </li></ul><ul><li>Cromosoma 9p21.3 </li></ul><ul><li>3 exones, 1.2 Kb, 156 aa; 2 exones, 6.4 Kb, 138 aa </li></ul><ul><li>Expresión ubicua </li></ul>Curr Op Gen Dev (1999), 9:22-30.
  36. 38. No obesos Variaciones comunes en el riesgo a DT2 en la población Mestiza mexicana Población general Población abierta Inicio temprano
  37. 39. ADIPOCITOS/CÉLULAS ENDOTELIALES HUMANAS 1 2 3 4 100 Perfiles de expresión >>> ACGTCATTGGACTATGTTC ACGTCATTGAACTATGTTC Análisis de haplotipos NIVELES DE EXPRESIÓN GENOTIPOS (SNPs ) Identificación de nuevos genes implicados en la fisiopatología de enfermedades comunes Modelos de integración Identificación de redes biológicas a través del análisis de expresión génica RNA DNA Construcción de modelos animales de inactivación o sobre-expresión Modificado de Zhu et al, PLoS Comp Biol 2008
  38. 40. Conclusiones y perspectivas <ul><li>La variante R230C del gen ABCA1 es un determinante importante de la disminución de los niveles de HDL en distintas poblaciones de América incluyendo Indios Pima, Mexicanos mestizos y distintos grupos amerindios de México. </li></ul><ul><li>R230C esta asociada al riesgo de DT2 (inicio temprano), y un incremento en el IMC en mexicanos mestizos y distintos grupos amerindios de México. </li></ul><ul><li>R230C parece ser una variante exclusiva de poblaciones amerindias </li></ul><ul><li>Primera variante con efecto funcional (no neutral) propia de poblaciones amerindias con evidencia de selección positiva. </li></ul><ul><li>Esta variante tiene las características del “gen ahorrador” (selección positiva, ventaja evolutiva, efecto nocivo ante el cambio en la dieta y el estilo de vida actual que condiciona alteraciones metabólicas) </li></ul><ul><li>Afecta la secreción de insulina probablemente a través de un mecanismo de lipotoxicidad mediado por colesterol. </li></ul>
  39. 41. Sensibilidad (a/m 1 ): Probabilidad de obtener un resultado positivo en los individuos que tienen la enfermedad = Positivos reales 1 – sensibilidad = falsos negativos Especificidad (d/m 2 ): Probabilidad de obtener un resultado negativo en los individuos que no tienen la enfermedad = Negativos reales 1 – especificidad = falsos positivos AUC 0.5-0.7  pobre AUC 0.7-0.8  aceptable AUC 0.8-0.9  excelente Evaluación de la validez clínica de un perfil genético Modificado de Kraft et al, Nat Rev Genet, 2009 Resultados de la prueba Clasificaci ó n de los individuos seg ú n el criterio de referencia Enfermos No enfermos Total Positivo a b n 1 Negativo c d n 2 Total m 1 m 2 N
  40. 42. Las variantes genéticas comunes tienen un efecto modesto sobre el riesgo a la DT2 <ul><li>Variantes comunes efecto modesto </li></ul><ul><li>Pro12 Ala de PPAR-  </li></ul><ul><li>Variantes particulares efecto mayor </li></ul><ul><li>Gly319Ser HNF-1  en </li></ul><ul><li>Oji-Cree </li></ul><ul><li>Arg230Cys en ABCA-1 </li></ul><ul><li>Población Mestiza Mexicana </li></ul>Glu23Lys de KCNJ11
  41. 43. Asociación de variantes genéticas identificadas a través de GWAS
  42. 44. Análisis de asociación para las variantes estudiadas
  43. 45. Las variantes genéticas comunes tienen un efecto modesto sobre el riesgo a la DT2 <ul><li>Variantes comunes efecto modesto </li></ul><ul><li>Pro12 Ala de PPAR-  </li></ul><ul><li>Variantes particulares efecto mayor </li></ul><ul><li>Gly319Ser HNF-1  en </li></ul><ul><li>Oji-Cree </li></ul><ul><li>Arg230Cys en ABCA-1 </li></ul><ul><li>Población Mestiza Mexicana </li></ul>Glu23Lys de KCNJ11
  44. 46. <ul><li>Niveles de HDL < 40 mg/dl (NCEP 2002). </li></ul><ul><li>Estudios epidemiológicos han mostrado que niveles bajos de HDL son uno de los principales factores de riesgo para EAC. </li></ul><ul><li>Presente en el 40% de los pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) prematura. </li></ul><ul><li>El 50-70% de la variación en los niveles de HDL está determinada genéticamente. </li></ul>Disminución en niveles de HDL y Riesgo Cardiovascular
  45. 47. Arg230Cys en Individuos Mexicanos con niveles altos y bajos de HDL < percentila 10 > percentila 90 Niveles plasmáticos de HDL R230C R230C/C230C (18/40) = 45% R230C (1/34) = 2.9% P=0.00006 Arginina Cisteína
  46. 48. Asociación de la variante R230C del gen ABCA1 a distintos rasgos del síndrome metabólico Villarreal-Molina et al, Diabetes, 2007
  47. 49.  45 años >45 años (n=221) (n=223) (n=402) Frecuencia (%) 33.1 16.3 11.4 Asociación de la Variante R230C a la Diabetes tipo 2 OR= 3.776 P=3.3 x 10 -6 * DT2 temprana P=0.149 DT2 tardía *Ajustada por edad, género, C-HDL, IMC y nivel educativo Villarreal-Molina et al, Diabetes, 2008
  48. 50. La disminución del eflujo de colesterol causa su acumulación en la célula  -pancreática lo que resulta en la disminución en la secreción de insulina (lipotoxicidad mediada por colesterol) Célula  -pancreática Brunham et al, Nature Med, 2007
  49. 51. Presencia del alelo C230 del gen ABCA1 en distintas poblaciones humanas 4469 individuos de 36 grupos indígenas (Pimas (0.04), Xavante (0.31)) 8147/625 individuos de diferentes poblaciones Europeas (España, Holanda) Asia (India, China, Japón), Africana (Yoruba) NO SE IDENTIFICO Kooner et al, 2008 HapMap database Acuña-Alonzo et al, enviado a publicación, 2009
  50. 52. ABCA1 en el Síndrome Metabólico Célula  Hepatocito Célula intestinal Adipocito Macrófago  HDL-C  Secreción de Insulina Obesidad Aterosclerosis ? Resistencia la insulina Hiperglicemia
  51. 53. ABCA1 en el Adipocito No forma HDLs en el adipocito Participa en vías de señalización en el adipocito? Le Lay et al., 2006 tráquea Tráquea Cuerpo Uterino Útero Músculo Liso Lengua Músculo Esquelético Cardiomiocitos Nodo Atrioventricular Corazón Islotes Pancreáticos Páncreas Glándula Salival Próstata Corteza Suprarrenal Glándula Suprarrenal Glándula Pituitaria Tiroides Tiroides Fetal Adipocito Piel Apéndice 
  52. 54. Análisis de asociación estratificando por la presencia o no de obesidad
  53. 56. Algunos de los genes identificados afectan la secreción de insulina
  54. 57. Modelos animales de inactivación de ABCA1 <ul><li>Inactivación de ABCA1 en ratón (animal completo), intolerancia a la glucosa </li></ul><ul><li>Inactivación de ABCA1 en hígado o intestino, alteración en los niveles plasmáticos de colesterol </li></ul><ul><li>Inactivación de ABCA1 en célula  , acumulación intracelular de colesterol y alteración en la secreción de insulina </li></ul><ul><li>El Tx con TZD (agonista de PPAR  ) en animales heterocigotos incrementa la expresión de ABCA1 y la secreción de insulina </li></ul>
  55. 58. Kraft et al, Nat Rev Genet, 2009 AUC = 0.57
  56. 59. Nature Methods 1:109-111,2004
  57. 60. TCF7L2 <ul><li>Locus 10q25 </li></ul><ul><li>Regulador transcripcional del gen del péptido 1 parecido al glucagon (GLP-1) </li></ul><ul><li>Regulador transcripcional de genes de la vía de señalización Wnt involucrada en la proliferación y diferenciación celular </li></ul><ul><li>Se expresa en la mayoría de los tejidos incluyendo célula  y adipocitos (no en músculo) </li></ul><ul><li>Afecta secreción de insulina </li></ul><ul><li>Involucrado en la diferenciación de célula  y su capacidad compensatoria </li></ul>
  58. 61. Mol Endo E-pub July 3, 2008 Vía de señalización Wnt Inhibición Activación
  59. 62. CDKAL1 (CDK5 regulatory subunit associated protein 1-like 1) <ul><li>Proteína regulatoria </li></ul><ul><li>Cromosoma 6p22.3 </li></ul><ul><li>16 exones, 2.4 Kb, 579 aminoácidos </li></ul><ul><li>Expresión en células β </li></ul>CDK5 p35 CDK5RAP1 CDKAL1 Neurona Célula β CDK5 p35 CDK5 p35 Insulina CDK5 p35
  60. 63. <ul><li>Sobreexpresión génica: </li></ul><ul><li>↑ la secreción de insulina estimulada por glucosa. </li></ul><ul><li>rs13266634: </li></ul><ul><li>↓ la secreción de insulina, dosis dependiente. </li></ul><ul><li>↓ la conversión de proinsulina a insulina a los 60 y 90’ de CTOG. </li></ul>Estudios de asociación con la variante rs13266634 del gen CDKAL en distintas poblaciones
  61. 64. <ul><li>rs7756992 </li></ul><ul><li>↓ la secreción de insulina en homocigotos. </li></ul>Estudios de asociación con la variante rs13266634 del gen CDKAL en distintas poblaciones
  62. 65. CDKN2A/2B ( Cyclin dependent kinase 2A/2B ) <ul><li>Cromosoma 9p21.3 </li></ul><ul><li>3 exones, 1.2 Kb, 156 aa; 2 exones, 6.4 Kb, 138 aa </li></ul><ul><li>Expresión ubicua </li></ul>Curr Op Gen Dev (1999), 9:22-30. Sobreexpresión de CDKN2A en ratones ↓ proliferación de los islotes pancreáticos Susceptibilidad a diabetes Rs Cambio f Población OR P 10811661 (T/C) 0.85 Meta-análisis 1.2 8x10 -15 FUSION 1.2 0.002 DGI 1.2 5.4x10 -8 WTCC/UKT2D 1.19 4.9x10 -7 Franceses 1.43 ¿? Japoneses ¿? 0.0064
  63. 66. SLC30A8 ( Solute Carrier Family 30 zinc transporter , miembro 8) <ul><li>Transportador de zinc </li></ul><ul><li>Cromosoma 8q24.11 </li></ul><ul><li>10 exones, 5.3 Kb, 369 aminoácidos </li></ul><ul><li>Sólo se expresa en páncreas </li></ul>Biometals (2005) 18: 313-17.
  64. 67. <ul><li>Una asociaci ó n de magnitud moderada o extraordinaria entre un perfil gen é tico y una enfermedad (alto RR, OR, RAP) no garantiza una alta sensibilidad o especificiad. </li></ul>
  65. 68. Ejemplos c á ncer de pr ó stata y DT2 Casos: 1048 Controles: 1120 Casos: 1196 Controles: 1337 Los perfiles asumen que el riesgo de enfermedad es una función del número de alelos de riesgo previamente identificados: rs4242382 (8q24) rs6983267 (8q24) rs4430796 (HNF1B) rs10993994 (MSMB) rs10010131 (WFS1) rs1111875 (HHEX) rs7756993 (CDKAL1) rs4402960 (IGF2BP2) rs13266634 (SLCOA8) rs564398 (CDKN2B) rs10811661 (CDKN2B) rs12255372 (TCF7L2) rs1801282 (PPARG) rs5219 (KCNJ11) rs10896449 (11q13) rs4962416 (CTBP2) rs10486567 (JAZF1) CÁNCER DE PRÓSTATA DIABETES
  66. 69. <ul><li>OR (  alto riesgo /  bajo riesgo) </li></ul><ul><ul><li>Ca Pr ó stata OR = 4 </li></ul></ul><ul><ul><li>DT2 OR = 3 </li></ul></ul><ul><li>Validez cl í nica (punto de corte  # alelos) </li></ul><ul><ul><li>Sensibilidad = 32% </li></ul></ul><ul><ul><li>Especificidad = 75% </li></ul></ul>
  67. 70. AUC = 0.60 p<10 -13 p<10 -10 AUC = 0.57 AUC 0.5-0.7  pobre AUC 0.7-0.8  aceptable AUC 0.8-0.9  excelente Hosmer-Lemeshow (1999) • Odds Ratio (IC 95%)  Distribución de perfiles en controles --- log (momio enfermedad)  función lineal del número de alelos de riesgo
  68. 71. <ul><li>Ser í an necesarios entre 23 y 320 marcadores similares a los considerados en el an á lisis (MAF= 5%-30% y OR=1.25-1.50) para obtener un AUC  0.8 </li></ul><ul><li>El é xito para desarrollar perfiles gen é ticos que por si mismos tengan buena capacidad discriminatoria estar á limitado por la arquitectura gen é tica de la enfermedad y por la determinaci ó n exitosa de muchos loci de riesgo </li></ul><ul><li>Ser á importante probar si nuevos marcadores proveen mejoras en la capacidad discriminatoria o predictiva adem á s de los factores de riesgo ya conocidos </li></ul>
  69. 72. Aplicaci ó n Prueba genética Ca Próstata  Riesgo  > 8 alelos de riesgo  Riesgo   8 alelos de riesgo <ul><li>                               </li></ul><ul><li>N=100,000 </li></ul><ul><li>50 años / Raza blanca / USA </li></ul>      18,500 clasificados en alto riesgo  200 con Dx de Ca próstata en 5 años <ul><li>Beneficio??? </li></ul><ul><li>Costos financieros y otros costos de exponer 18500 sujetos en riesgo a una intervención y la ansiedad se de ser clasificado en alto riesgo sin un beneficio potencial </li></ul><ul><li>Muchos de los 200 casos potenciales en el grupo de alto riesgo podrían desarrollar Ca Próstata aún recibiendo tratamiento profiláctico </li></ul><ul><li>Finasteride reduce 25% el riesgo de cáncer de próstata </li></ul><ul><ul><li>Sólo 50 de 200 casos potenciales podrían prevenirse si los 18500 sujetos en alto riesgo recibieran el tratamiento </li></ul></ul>
  70. 73. Valores predictivos Valor predictivo positivo (a/n 1 ): Probabilidad de que un individuo que presenta un resultado positivo en la prueba tenga la enfermedad. Valor predictivo negativo (d/n 2 ): Probabilidad de obtener un resultado negativo en los individuos que no tienen la enfermedad. <ul><li>Medidas de riesgo absoluto esenciales para evaluar los riesgos y beneficios de posibles estrategias preventivas. </li></ul><ul><li>Dependen de la incidencia de la enfermedad </li></ul><ul><ul><li> incidencia   VPP </li></ul></ul>Resultados de la prueba Clasificaci ó n de los individuos seg ú n el criterio de referencia Enfermos No enfermos Total Positivo a b n 1 Negativo c d n 2 Total m 1 m 2 N
  71. 74. Riesgos específicos por edad para el desarrollo de cáncer de próstata y DT2 en intervalos subsecuentes de 5 años - Población general -  riesgo genético -  riesgo genético - - - IC 95% (bootstrap) Incidencia a 5 años = 2% Riesgo Ca Próstata < 5% s/AHF Edad < 60 años Aún con alto riesgo genético. Riesgo Ca Próstata = 20% c/AHF Edad = 60 años Con alto riesgo genético (>9 alelos de riesgo).
  72. 77. Tablas de Cauchi, 2008
  73. 80. Resultados genes no asociados
  74. 81. Asociación de variantes en los genes HHEX, CDKN2A/2B y THADA
  75. 82. Variantes genéticas que no mostraron asociación en la población mexicana Gen Cr SNP Alelos f alelo de riesgo OR P Población Referencia Común Riesgo Controles Casos IGF2BP2 3 rs4404960 GT T 0.196 0.193 1.04 0.757 Mestizos-mexicanos 0.29 1.14 8.9x10 -16 Caucásicos DGI, 2007. rs1470579 AC C 0.201 0.198 1.02 0.855 Mestizos-mexicanos 0.30 1.17 1.3x10 -9 Caucásicos DGI, 2007. ARHGEF11 1 rs945508 CT T 0.270 0.237 0.87 0.280 Mestizos-mexicanos 0.1 3.39 0.01 Pimas Ma Lijun, 2007. JAZF1 7 rs864745 GA A 0.651 0.683 1.11 0.387 Mestizos-mexicanos 0.501 1.14 1.5x10 -4 Caucásicos Zeggini, 2008. CDC123/ CAMK1D 10 rs12779790 AG G 0.119 0.166 1.1 0.507 Mestizos-mexicanos 0.183 1.15 4.2x10 -4 Caucásicos Zeggini, 2008. TSPAN8/ LGR5 12 rs7961581 TC C 0.149 0.140 0.95 0.754 Mestizos-mexicanos 0.269 1.18 1.8x10 -5 Caucásicos Zeggini, 2008. ADAMTS9 3 rs4607103 TC C 0.698 0.717 1.11 0.370 Mestizos-mexicanos 0.761 1.13 5.4x10 -4 Caucásicos Zeggini, 2008. NOTCH2 1 |rs10923931 GT T 0.060 0.084 1.06 0.768 Mestizos-mexicanos 0.106 1.30 1.1x10 -4 Caucásicos Zeggini, 2008. Modelo Aditivo
  76. 83. Asociación de variantes en los genes KCNJ11, TCF7L2 y SLC30A8
  77. 84. Impacto epidemiológico de la DT2 <ul><li>171 millones de diab é ticos en el 2000, alrededor de 366 en el 2030 ( Diabetes Care 27:1047-1053) </li></ul><ul><li>5-10% del gasto total en salud (1.3% del PIB de E.U)( Nature Medicine 12:75-80, 2006) </li></ul><ul><li>En M é xico 6.5 millones con DT2, 35% no lo sabe (ENSA,2000) </li></ul><ul><li>Cerca del 15% de los pacientes son diagnosticados antes de los 40 años </li></ul><ul><li>Primera causa de incapacidad prematura y definitiva </li></ul><ul><li>55% cursan con daño renal </li></ul><ul><li>Coexiste con otras patolog í as (obesidad, HTA, dislipidemias) </li></ul>
  78. 85. Mecanismos fisiopatológicos en la DT2 Stumboll, Lancet 365, 2005 Stumvoll, M., Goldstein, B. J., and van Haeften, T. W., Lancet 365 (9467), 1333 (2005).
  79. 86.     Mutación P379H en HNF-1  en una familia mexicana
  80. 87. Subtipos de diabetes: etiología genética <ul><li>Monogénica </li></ul><ul><li>Desórdenes genéticos que afectan la función de la célula  -pancreática/secreción de insulina </li></ul><ul><li>- Diabetes tipo MODY </li></ul><ul><li>- Diabetes neonatal (transitoria, permanente) </li></ul><ul><li>Defectos genéticos que alteran la acción de la insulina (síndrome de resistencia a la insulina) </li></ul><ul><li>• Poligénica </li></ul><ul><li>DT1 ocacionada por destrucción autoinmune de las células  del páncreas (deficiencia absoluta de insulina) </li></ul><ul><li>DT2 alteraciones combinadas en síntesis, secreción, acción de la insulina y en la producción hepática de glucosa en grados variables. Representa más del 90% de los casos. </li></ul>
  81. 88. MODY <ul><li>Diabetes monogénica, autosómico dominante </li></ul><ul><li>Diagnóstico usualmente antes de los 40 años </li></ul><ul><li>Defecto severo en la secreción de insulina </li></ul><ul><li>Genéticamente heterogénea, 6 genes descritos a la fecha </li></ul><ul><li> - HNF-4  </li></ul><ul><li> - Glucocinasa </li></ul><ul><li> - HNF-1  </li></ul><ul><li> - IPF-1 </li></ul><ul><li> - HNF-1  </li></ul><ul><li> - Beta2 /Neuro D1 </li></ul><ul><li>MODY X (genes adicionales) </li></ul>
  82. 89. Red de factores transcripcionales pancreáticos HNF-3  HNF-4  Nkx2.2 IPF-1 HNF-1  Nkx2.6 Ngn3 Beta2/NeuroD1 HNF-1  Metabolismo de la célula  Desarrollo de la célula  Proliferación de célula 
  83. 90. Conservación de la variante C230 ¿Eficiencia en el consumo o la utilización de energía? (ahora traducido en obesidad) ¿Protección contra infecciones?
  84. 91. Acuña-Alonzo et al, enviado a publicación, 2009 Estudio funcional de la mutante R230C de ABCA1
  85. 92. Síndrome Metabólico - Diagnóstico ATP III, 2001; Grundy et al. 2004 Criterios ATP III (S índrome metabólico, al menos 3 de los siguientes hallazgos) 1. Obesidad central (> 102 cm hombres; >88 cm mujeres) 2. Niveles bajos de HDL-C - (< 40 mg/dl hombres; < 50 mg/dl mujeres) 3. Hipertrigliceridemia (  150 mg/dl) 4. Hipertensión (  130/85 mm Hg o uso de anti-hipertensivos) - 5. Glucosa Plasmática (  100 mg/dl o uso de hipoglucemiantes)
  86. 93. Genes candidatos asociados a la DT2 en distintas poblaciones
  87. 94. Poblaciones ancestrales mexicanas estudiadas Muestras sin datos antropométricos y de laboratorio Población Edo. N° indiv. Yaquis Sonora 42 Teneek S.L.P 68 Purepechas Michoacán 35 Mazahuas Edo.Mex 66 Triquis Oaxaca 45 Mayas Yucatán 51
  88. 95. Riesgo agregado para DT2 de acuerdo al número de variantes de presentes Cauchi et al, PLoS ONE, 2008
  89. 96. Características de la muestra de población mestiza mexicana Media ± DS Prueba t de Student o U de Mann Whitney cuando los datos no tienen una distribución normal * Comparaciones vs controles P<0.05 ‡ Comparaciones vs DT2 temprana P<0.05 No DT2 DT2 (población hospitalaria) DT2 (Población Abierta) Total n= 302 Total n= 541 Temprana n=277 Tardía n=241 Total n= 456 Temprana n= 201 Tardía n= 245 Género(M) 35.8% 41.6% 44.8%* 36.1% ‡ 26.4% * 27.1% * 25.7% * Edad 57.2±9.7 53.7±11.8* 47.5±11* 60.8±8.4*‡ 52.5±12.9 * 41.8±9.9 * 59.8±9 * ‡ Edad dx 43.8±11.2 35.6±6.9 53.3±6.8‡ 47.5±12 35.8±6.4 55.7±8.3 ‡ IMC 27.4±4.6 29.04±5.4* 28.9±5.8* 29.2±5.1* 29.3±4.5 * 29.4±4.8 * 29.5±4.3 * Obesos 23.5% 36%* 37.5%* 34.4%* 38.6% * 40% * 37.9% * Cintura 93.1±12.9 98.04±14* 97.4±14.8* 98.8±13.3* 101.5±12.8 * 99.1±14 * 103.2±11.6 * ‡ PAS 126.2±20.8 128.2±23.3 124.4±21.8 132.3±24.3*‡ 131.8±18.3 * 127±18.8 135.5±17.3 * ‡ PAD 82.4±14.3 82.2±15.9 80.7±14.1 83.7±16.1 85.3±12.6 * 83.5±12.3 86.5±12.5 * Glucosa 89.4±1.1 159.1±1.5* 162.6±1.5* 154.2±1.4* 215.6±1.5 * 223.6±1.5* 210.5±1.5* CT 218.2±1.2 202.5±1.3* 200.4±1.3* 205.4±1.2* 208.4±1.3 * 201.6±1.3 * 213.4±1.3 TG 158.2±1.7 196.2±1.8* 196±1.9* 194.9±1.7* 229.2±1.8 * 222.1±1.9 * 239.7±1.7 * HDL 45.4±1.3 40.5±1.3* 39.6±1.3* 42±1.3*‡ 41.4±11 * 41.1±11 * 41.7±11.3 * LDL 134.6±1.3 113.9±1.5* 112.1±1.4* 115.7±1.5* 119.4±42 * 113.5±38 * 122.7±46 * Hba1c 5.9±1.1 8.7±1.3* 8.9±1.3* 8.5±1.3* ApoA1 142.1±28.5 131.7±25.7* 128.3±25.2* 134.4±2.1* ApoB 116.8±28.1 118.9±30.1 118.1±30.5 119.6±2.5 Insulina 8.7±1.8 10.2±2* 10.3±1.2* 10.1±1.9*

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