Este documento describe diferentes fármacos alquilantes utilizados en ginecología oncológica, incluyendo nitrosoureas como la carmustina y la lomustina, el tiotepa, el busulfán y la temozolomida. Explica sus mecanismos de acción, indicaciones, efectos adversos, farmacocinética y otros detalles relevantes sobre el uso de cada fármaco.

1. Fármacos Alquilantes en
Ginecología Oncológica.
Dr. Danilo A. Arévalo Sandoval.
Residente de 2° año de Ginecología Oncológica.

3. Nitrosoureas
• Su acción antineoplásica es independiente de la
fase del ciclo.
• Fármaco alquilante.
• Altamente mutagenico y
carcinogénico.
• Resistencia a través de la enzima
glutatión-S-transferasa.
• Toxicidad gastrointestinal y
Hematológica.

4. Nitrosoureas
• Muy Liposoluble.
• Atraviesa la barrera hemato-encefálica.
• Actúa incluso en la fase G0.

8. Carmustina
• Espectro de actividad es semejante al de otros
agentes de alquilación.
• Se utiliza en esquemas que involucran el
tratamiento de astrocitomas malignos, metástasis
cerebrales, linfomas de Hodgkin y en el mieloma.
• Hoy en día se está usando como implantes
intersticiales en pacientes con recidivas de
glioblastoma multiforme.
• Produce depresión hematológica tardía y en dosis
altas, fibrosis pulmonar e insuficiencia renal.

9. Carmustina
• Implante de un polímero biodegradable que
libera carmustina en el tejido cerebral tras
resección quirúrgica, produce un efecto
antineoplásico mediante alquilación del ADN y
ARN.
• Colocar 8 implantes como máx. en la cavidad
de la resección del tumor. (1 implante
contiene 7,7 mg de carmustina).

10. Carmustina
• Contraindicación: Hipersensibilidad.
• Embarazo: No existen estudios que evalúen la
toxicidad sobre la reproducción. Por vía
sistémica puede tener efectos genotóxicos.
• Lactancia: Evitar. Se desconoce si la
carmustina se excreta por la leche materna.

11. Carmustina.
• Reacciones Adversas: Dolor de cabeza,
astenia, infección, fiebre, dolor,
empeoramiento; tromboflebitis profunda;
náuseas, vómitos, estreñimiento; cicatrización
anormal; hemiplejia, convulsiones, confusión,
edema cerebral, afasia, depresión,
somnolencia, alteraciones del habla; erupción,
alopecia.

14. Lomustina.
• Tiene un efecto inhibidor de procesos
enzimáticos mediante la carbamilación de
aminoácidos de proteínas.

15. Lomustina.
• La lomustina se administra en forma oral y su
vida media oscila entre 16 y 48 horas.
• Es bastante liposoluble, por lo que atraviesa la
barrera
hematoencefálica
rápida
y
eficientemente,
y
en
el
líquido
cefalorraquídeo alcanza una concentración
50% mayor que la plasmática.

16. Lomustina
• Dosificación: En pacientes no tratados previamente
(adultos y niños), la dosis recomendada como agente
único por vía oral es de 130mg/m2, repetida cada seis
semanas.
• Efectos adversos: Mielosupresión que aparece
habitualmente 4 a 6 semanas después de la
administración de la droga. Toxicidad pulmonar:
infrecuente, pero puede aparecer meses o años
después de recibida la droga; caracterizada por
infiltración pulmonar y fibrosis. Ocasionalmente
anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, letargia, ataxia,
disartria, hepatotoxicidad reversible, nefrotoxicidad.
Alopecia, estomatitis.

18. Estreptozocina
• Se trata de una nitrosourea natural producida
por el Streptomyces acromogenes
• Tratamiento del carcinoma metastasico de
células de los islotes del páncreas o
Tratamiento de tumor carcinoide metastasico
en adultos

21. Etileniminas
• Citotóxico con estructura aziridínica, relacionado con
las mostazas nitrogenadas. El tiotepa genera
radicales de etileniminas que se unen al ADN, entre
otros en la posición N-7 de guanina, rompiendo el
enlace entre la base púrica y el azúcar del
nucleótido, y liberando la base alquilada.

22. • Ejerce efectos mielotóxicos intensos, dando
lugar a inmunosupresión y depresión
medular, sin presentar apenas toxicidad
extramedular.
• Su efecto mielotóxico se emplea como
inmunosupresor para permitir la aceptación
del injerto de médula ósea y evitar el rechazo.
Igualmente impide la enfermedad del injerto
frente al huésped.

23. • Vía parenteral:
– Tras su administración intravenosa se distribuye rápida y
ampliamente siguiendo un modelo bicompartimental.
Atraviesa BHE, accediendo a LCR, con una relación
LCR/plasma de 0,93.
• Metabolismo:
– Extenso y rápido en el hígado, observándose metabolitos
en orina tras una hora de la infusión. El principal
metabolito, trietilenofosforamida (TEPA), que es activo, se
obtiene por desulfuración oxidativa por CYP2B y CYP3A.
• Capacidad inductora/inhibidora enzimática: Inhibidor
débil CYP2B6.

24. • Indicaciones:
• [TRASPLANTE] de células madre hematopoyéticas
(TCMH).
* Tratamiento de acondicionamiento, en combinación
con otros quimioterápicos y con o sin radioterapia
corporal total, antes de un TCMH alogénico o autólogo
en adultos y niños con enfermedades hematológicas.
* Tratamiento, en combinación con otros
quimioterápicos, de tumores sólidos en adultos y niños
cuando esté indicada la quimioterapia a altas dosis con
soporte de TCMH.

25. Dosificación.
• 1. Cáncer de mama: 120-250 mg/m2/24 h (3,24-6,76
mg/kg/24 h) como infusión diaria, administrada
durante 3-5 días seguidos antes del
TCMH, dependiendo de la combinación con otros
quimioterápicos. Dosis máxima acumulada durante
todo el tratamiento es 800 mg/m2 (21,62 mg/kg).
2. Cáncer de ovario: 250 mg/m2/24 h (6,76 mg/kg/24
h) como infusión diaria, administrada durante 2 días
seguidos antes del TCMH. Dosis máxima acumulada
durante todo el tratamiento es 500 mg/m2 (13,51
mg/kg).

26. Efectos adversos.
• Tiotepa es un fármaco mielotóxico, que puede
dar lugar a granulocitopenia, trombocitopenia o
anemia grave. Se recomienda realizar recuentos
hematológicos completos de forma diaria
durante el tratamiento y en los 30 días
posteriores al trasplante. En caso de ser
necesario se administrarán sueros con plaquetas
o eritrocitos, así como factores de crecimiento (GCSF). Debido al riesgo de infección grave, puede
ser aconsejable usar antiinfecciosos durante el
tratamiento como preventivos.

27. Consejos al paciente:
- Las mujeres en edad fértil deberán usar
anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.
- Se recomienda que los varones que reciban
tiotepa eviten concebir un hijo durante el
tratamiento y en el año posterior.
- Este medicamento podría afectar a la fertilidad.
Los varones en edad fértil que deseen tener un hijo
después del tratamiento deberían informarse sobre
la posibilidad de congelar su semen.

28. Misceláneos.
• Lactancia y Embarazo: Categoría D.
• Interacciones:
– Anticoagulantes orales.
– Ciclofosfamida.
– Antidepresivos.
– Succinilcolina.

33. Busulfan.
• Citotóxico alquilante del grupo de los
metanosulfonatos.
Es
un
agente
electrofílico, que actúa específicamente
durante la fase S del ciclo celular. Reacciona
con átomos nucleofílicos de las bases
nucleicas, formando puentes inter e
intracatenarios en la doble hélice de
ADN, provocando interferencias importantes
en los procesos de transcripción y replicación
del ADN.

34. Busulfan
• Absorción, vía oral únicamente: la
biodisponibilidad
presenta
una
gran
variabilidad intraindividual, desde 47% hasta
103% (68% de media), alcanzando la
concentración sérica máxima entre 30-180
min.

35. Busulfan.
• Atraviesa la barrera hematoencefálica. Se ha
observado que a dosis altas alcanza el líquido
cefalorraquídeo (LCR) a unas concentraciones
comparables a las plasmáticas, con una
relación media LCR : plasma de 1,3 : 1.

36. • Metabolismo: por conjugación con glutation
(tanto de forma espontánea como mediante la
glutation-S-transferasa).
• Eliminación: menos del 2% se excreta inalterado
en orina. Su aclaramiento total es de 2,4 a 2,6
ml/min/kg y su semivida de eliminación es de 23,5 h.
• La cantidad eliminada en heces es insignificante.
La unión irreversible a proteínas puede explicar
que la recuperación sea incompleta.

37. CUIDADO!!!!
• - Todos los pacientes deben recibir
premedicación que incluya medicamentos
anticonvulsivos para prevenir ataques
convulsivos descritos con la utilización de altas
dosis de busulfano. Se recomienda
administrar estos anticonvulsivos desde las 12
h previas a la primera dosis hasta 24 h
después de la última dosis.

40. Triazeno.
• Son productos que carecen de grupos
cloroetilo, pero pueden formar enlaces
covalentes con macromoléculas biológicas a
través de grupos alquilo, imonio, sulfonio y
formadores de epóxidos.

41. Triazeno.
• Entre ellos destacan la procarbazina y la
dacarbazina, que son inertes por sí mismas,
pero que en el organismo se transforman, por
reacciones muy complejas, en elementos
intermedios
reactivos
con
capacidad
alquilante

42. Temozolomida.
• Anticanceroso,
agente
alquilante.
La
temozolomida es un triazeno que a pH
fisiológico sufre una rápida conversión
química al compuesto activo monometil
triazenoimidazol carboxamida (MTIC).

43. Indicación.
• Los datos sobre eficacia clínica en pacientes
con glioblastoma multiforme (índice de
actividad de Karnofsky 70), progresivo o
recurrente después de cirugía y radioterapia

44. Farmacocinética.
• Vía oral:
– La temozolomida se absorbe rápida y
completamente tras la administración
oral, alcanzándose las concentraciones máximas
plasmáticas (Tmáx) a los 20 minutos (tiempos
medios entre 0,5 y 1,5 horas). Los datos
preclínicos sugieren que la temozolomida
atraviesa rápidamente la barrera hematoencefálica, encontrándose presente en LCR