El documento proporciona información sobre la historia y mecanismos de acción de diferentes tipos de antibióticos. Explica que los primeros antibióticos descubiertos fueron la penicilina y la estreptomicina en los años 1930-1940, y desde entonces se han descubierto muchos más, incluyendo cefalosporinas, aminoglucósidos, macrólidos y quinolonas. También describe los mecanismos de acción de varias clases de antibióticos como los β-lactámicos, aminoglucósidos,

1. ANTIBIÓTICOS Bacteriología Alejandra Olguín Pelayo

2. Historia 1935 - se demostró que el colorante rojo protosil confería protección a los ratones frente a la infección estreptocócica sistémica y tenía efectos curativos en pacientes afectados. El protosil se metaboliza en el organismo para liberar p-aminobencenosulfonamida o sulfonamida. ¡Nueva era en la medicina! Alexander Fleming refirió por primera vez la inhibición de multiplicación de estafilococos por el moho penicillium. Preparó un concentrado a partir de un cultivo de ese hongo y demostró la actividad y ausencia de toxicidad del primer antibiótico: la penicilina . En los años 40’ y 50’ se descubrieron la estreptomicina, tetraciclinas y esto siguió del descubrimiento de otros aminoglucósidos, penicilinas semisintéticas, cefalosporinas, quinolonas y otros antimicrobianos.

3. Historia Las bacterias han demostrado capacidad de desarrollar resistencia a esos fármacos la cual no es predecible en muchos casos. La selección de un antibiótico y su efecto en el paciente son influidos por propiedades farmacocinéticas, toxicidad. enfermedad y situación clínica general del paciente.

4. Bacteriostáticos vs Bactericidas Bacteriostáticos: cc sufre martes trece Clindamicina Cloranfenicol Tetraciclinas Sulfamidas Macrólidos Bactericidas a b g qp Aminoglucósidos B-lactámicos Glucopéptidos Quinolonas Polimixinas

5. Inhibición de la síntesis de pared celular Mecanismo más frecuente de actividad antibiótica. Los antibióticos que así actúan se clasifican como β-lactámicos porque todos tienen un anillo β-lactámico: Penicilinas Cefalosporinas Cefamicinas, carbapenémicos, monobactámicos e inhibidores de β lactamasa. Otros anitbiotióticos que interfieren con la síntesis de pared son vancomicina (para cepas resistentes), bacitracina, isoniacida, etambutol, cicloserina y etionamida .

6. Antibióticos β-lactámicos La pared bacteriana está compuesta por peptidoglucano hecho de una cadena de 10 a 65 residuos disacáridos formados por N-acetilglucosamina y N-acetilmurámico, estas cadenas se entrelazan entre sí por puentes peptídicos, lo que da una estructura rígida a la bacteria. Las serina proteasas catalizan la formación de las cadenas y puentes, estas enzimas se llaman proteínas de unión a la penicilina (PBP) porque se unen a los antibióticos β-lactámicos.

7. Antibióticos β-lactámicos PBP β-lactámicos La formación de puentes entre las cadenas de peptidoglucano Se activan autolisinas que participan en la degradación de pared bacteriana

8. Resistencia a β-lactámicos PBP β-lactámicos 1 2 3 β- lactamasas

9. Resistencia a β-lactámicos Sólo en Gram-, porque tienen una membrana externa que cubre a la capa de peptidoglucano, para que entren los β-lactámicos necesitan pasar por poros en la membrana, si cambian las porinas, impiden el paso de los antibióticos. Puede haber resistencia por: Sobreproducción de PBP (infrecuente) Nueva PBP Modificación de PBP existente por recombinación o mutación puntual.

10. Resistencia a β-lactámicos 3. Algunas β- lactamasas son específicas para penicilinas, cefalosporinas o carbapenémicos. Se clasifican en cuatro clases A-D. Penicinilasas SHV-1 y TEM-1 (fabricadas por bacilos Gram-) Metaloenzimas dependientes de cinc con amplio espectro de actividad frente a los B-lactámicos como cefaminicinas y carbapenémicos Principalmente cefalosporinasas codificadas por cromosoma bacteriano, potente actividad frente a cefalosporinas de espectro extendido. Hay β- lactamasas con actividad frente a todas las penicilinas y cefalosporinas, se llaman β-lactamasas de espectro extendido (ESBL) y son especialmente problemáticas porque son codificadas por plásmidos que pueden transferirse.

11. Penicilinas Compuesto básico : ácido orgánico con un anillo B-lactámico obtenido de cultivos de Penicillium chrysogenum . La penicilina G se absorbe de forma incompleta por vía oral, es inactivada por ácido gástrico. Se usa principalmente por vía IV. Penicilna V es más resistente al ácido gástrico y es la forma oral. Penicilinas resistentes a penicilasa: meticiclina y oxacilina se usaban en infecciones por estafilococos sensibles. Ampicilina fue la primera penicilina de amplio espectro. Se han combinado ciertas penicilinas con inhibidores de β-lactamasas como ácido clavulánico y sulbactam que son inactivos por si mismos pero combinados con algunas penicilinas como ampicilina, amoxicilina, ticarcilina, piperacilina poseen actividad terapéutica.

12. Cefalosporinas y cefamicinas Derivados del ácido 7-aminocefalosporánico, aislados del moho Cephalosporium . Espectro antibacteriano más amplio que penicilinas , resistentes a muchas B-lactamasas y tienen una semivida más prolongada. Mayor actividad frente a bacterias Gram- que penicilinas. Hay de espectro reducido, espectro ampliado y amplio espectro y máximo espectro. La mayoría de las bacterias Gram- desarrollan resistencia a la mayoría de cefalosporinas y cefamicinas

13. Carbapenémicos, Monobactámicos, Carbapenémicos Antibióticos de amplio espectro , prescritos con frecuencia, actividad frente a todos los grupos de microorganismos. Monobactámicos Espectro reducido: solo activos a Gram- aerobias y flora normal del paciente; Gram- anaerobias son resistentes.

14. Glucopéptidos: vancomicina Glucopéptidos Vancomicina- obtenido de Streptomyces orientalis . Se usa para tratar infecciones por estafilococos resistentes a oxacilina y otras bacterias Gram+ resistentes a β-lactámicos No actúa en Gram- ya es muy grande para atravesar los poros.

15. Polipéptidos: Bacitracina y Polimixina Bacitracina Obtenida a partir de Bacillus licheniformis Vía tópica para tx en enfermedades cutáneas por bacterias Gram+, Las Gram- son resistentes. Puede dañar la membrana citoplásmica bacteriana e inhibir transcripción. Polimixinas Obtenidos de Bacillus polymyxa . Se inserta en membranas bacterianas como un detergente, aumenta la permeabilidad celular y provoca la muerte celular. Las polimixinas B y E (colistina) pueden ser nefrotóxicas. Debe usarse para el tx de infecciones localizadas , como otitis externa, infecciones oculares y cutáneas.

16. Isoniacida, etioniamida etambutol y cicloserina Actúan a nivel celular y se usan en el tx de infecciones por micobacterias . Isoniacida : tiene actividad bactericida en fase de replicación activa. Afecta síntesis de ácido micólico , interrumpe la elongación de ácidos grasos. La Etionamida también inhibe síntesis de ácido micólico. Etambutol : interfiere en síntesis de arabinogalactano en pared celular. Cicloserina inhibe las enzimas d-alanino-d-alanina sintetasa y la alnino racemasa que participan en la síntesis de pared celular . La resistencia a estos 4 antibióticos es por la falta de penetración en la bacteria y modificación de sus dianas celulares .

17. Inhibición de la síntesis de proteínas: Aminoglucósidos SOLO PACIENTES GRAVES Estreptomicina , neomicina, kanamicina, tobramicina, gentamicina, sisomicina, amikacina y netilmicina. Son antimicrobianos bactericidas , se usan en tratamiento de muchas infecciones graves por bacilos Gram- y algunos Gram+. Los estreptococos y enterococos presentan resistencia porque el fármaco es incapaz de atravesar la pared celular, la administración conjunta con un inhibidor de la síntesis de pared celular facilita la captación del aminoglucósido. Los más usados son amikacina, gentamicina y tobramicina.

18. Mecanismo de acción de aminoglucósidos Producción de proteínas anómalas por lectura incorrecta del RNAm 30 s Aminoglucósidos As Interrupción de la síntesis de proteínas por la separación precoz del ribosoma del RNAm. Paso a través de la membrana es un proceso aerobio dependiente de energía β-lac MUERTE DE LA BACTERIA

19. Resistencia a aminoglucósidos Aminoglucósidos 1 30 s As 2 As 3 4 1. Mutación del lugar de unión en el ribosoma. 2. Disminución de la captación por la célula bacteriana, es más habitual en las bacterias anaerobias. 3. Aumento de la expulsión del antibiótico del interior de la célula, sólo en bacterias Gram-, es muy infrecuente. 4. Modificación enzimática del antibiótico (mecanismo más frecuente) por las fosfotransferasas APH, adeniltransferasas ANT, y acetiltransferasas AAC.

20. Tetraciclinas Bacteriostáticos de amplio espectro. Se unen reversible a 30s. La tetraciclina, doxiciclina, minociclina Todas poseen un espectro de actividad semejante La resistencia puede ser por: Disminución de la penetración del antibiótico al interior de la bacteria Expulsión del antibiótico al exterior de la célula (más común) La alteración de la diana molecular en el ribosoma La modificación enzimática del antibiótico. Mutaciones en el gen de la porina Ompf puede hacer que haya resistencias a tetraciclinas, B-lactámicos, quinolonas y cloranfenicol.

21. Oxazolidonas clines oxaclor ma Espectro reducido La linezolida es el usado actualmente se une a la subunidad 50s del ribosoma. Distorsiona el sitio de unión del tRNA y evita la formación del complejo de inicio de 70s Este mecanismo es exclusivo de las oxazolidonas , por lo que no existe resistencia cruzada con otros antibióticos Linezolida tiene actividad frente a todos los estafilococos, estreptococos y enterococos El uso de linezolida se reserva para estas infecciones.

22. Cloranfenicol Antibiótico de amplio espectro No sólo interfiere en la síntesis proteica de las bacterias, sino que interrumpe también la síntesis de proteínas en la médula ósea del ser humano lo que puede producir displasias sanguíneas como anemia aplásica. Unión reversible al componente peptidil transferasa de la subunidad 50s , inhibiendo la elongación peptídico. Resistencia al cloranfenicol en bacterias dotadas de un plásmido que codifican la enzima cloranfenicol acetiltransferasa.

23. Macrólidos Eritromicina es el prototipo Acitromicina y claritromicina Son bacteriostáticos de amplio espectro En pacientes alérgicos a penicilina. Casi todas las Gram- presentan resistencia a los macrólidos Se unen al RNAr 23 s de la subunidad 50s , inhibiendo la elongación polipeptídica. Resistencia: mutación del RNAr 23s lo que impide la unión al antibiótico inactivación enzimática del antibiótico

24. Clindamicina Derivado de lincomicina Inhibe elongación proteica al unirse a 50s Inhibe peptidil transferasa al interferir en la unión del complejo aminoácido-acil-RNAt. Es activo frente a estafilococos y bacilos Gram- anaerobios pero carece de actividad para bacterias Gram- aerobias. Mutilación de RNA ribosómico 23s en bacterias origina resistencias . Resistencia cruzada con eritromicina.

25. Estreptograminas Las estreptograminas del grupo A y las del grupo B actúan de forma sinérgica para inhibir la síntesis proteica. El fármaco actual es quinupristina-dalfopristina , la dalfopristina se une a la subunidad 50s e induce un cambio conformacional para que se una la quinupristina La dalfopristina impide la elongación de la cadena peptídico, la quinupristina provoca la liberación prematura de las cadenas peptídicas por ribosoma. Restringido a tx de infec por E faecium resistente a vancomicina.

26. Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos: quinolonas Clases de antimicrobianos más utilizados Inhiben la DNA girasa o toposiomerasa de tipo IV Las quinolonas atacan la subunidad A de la girasa de DNA bacterias Gram- ; y a la topoisomerasa IV en las Gram+ Ácido nalidíxico ha sido reemplazado por ciprofloxacina, levofloxacino, gatifloxacino y moxilifloxacino . Las nuevas quinolonas  fluoroquinolonas se obtuvieron a partir de la modificación del núcleo de quinolona formado por 2 anillos, Tienen excelente actividad frente a bacterias Gram- y Gram+ La resistencia a quinolonas: Mutaciones cromosómicos de genes que codifican girasa de DNA y topoisomerasa IV; Disminución de la captación del fármaco por mutaciones en los genes reguladores de la permeabilidad de membrana Sobreexpresión de bombas de expulsión activa del fármaco.

27. Rifampicina y rifabutina Rifampicina se une a la RNA pol dependiente de DNA e inhibe el inicio de la síntesis de RNA Es una molécula bactericida frente a Mycobacterium tuberculosis y tiene intensa actividad frente a cocos Gram+ aerobios, estrep y estaf. La rifampicina se usa combinada con uno o más antibióticos por la resistencia que se puede dar: En Gram+ por una mutación del gen cromosómico que codifica la subunidad B de la RNA pol. En Gram- por una disminución de la captación del antibiótico. La rifabutina deriva de la rifampicina y tiene un modo de acción y espectro semejantes. Es especialmente activo frente a M. avium.

28. Metronidazol No tiene actividad frente a bacterias aeróbicas o anaeróbicas facultativas Su grupo nitrógeno es reducido por la nitrorreductasa bacteriana  lo que da lugar a metabolitos citotóxicos que alteran el DNA bacteriano. Resistencias por la disminución de la captación o eliminación de metabolitos citotóxicos producidos.

29. Antimetabolitos Sulfonamidas compiten con el ácido B-aminobenzoico e impiden la síntesis del ácido fólico que requieren algunos microorgs. Trimetroprim inhibe la dihidrofolato reductasa que impide la conversión de dihidrofolato a tetrahidrofolato, inhibe la formación de timidina y algunas purinas, metionina y glicina . Se usa combinado con sulfametoxazol para formar un compuesto sinérgico que actúa en dos etapas de la síntesis de ácido fólico. Dapsona y el ácido p-aminosalicílico son antifolatos también. La combinación sulfametoxazol-trimetroprim tiene actividad frente a muchos microorganismos Gram+ y Gram-, tx de infec urinarias agudas y crónicas, infec por Pneumocystis carinii , infecciones bacterianas de vías respiratorias bajas, otitis media y gonorrea complicada Resistencia por barreras de permeabilidad, disminución de afinidad de la dihidrofolato reductasa, resistencia en bacterias que usan timidina exógena.

30. Ot ro s a nt ib ió ti co s ... Clofacimina es un antibiótico lipofílico que se une al DNA de micobacterias, actividad frente a M. tuberculosis, M. leprae Piracinamida PZA activo frente a M. tuberculosis a pH bajo como dentro de los fagolisosomas. Forma activa de este antibiotiótico  ácido piracinoico que se metaboliza en hígado.