Bases Moleculares de la Nefrotoxicidad Inducida por Farmacos

BASES MOLECULARES DE LA
NEFROTOXICIDAD INDUCIDA
POR FARMACOS
E.M. Julio Cesar Diaz Albarran

Introduccion
• La nefrotoxicidad se produce cuando la desintoxicación y excreción renal-
específica no funcionan correctamente debido a los daños o la destrucción
de la función renal por agentes tóxicos exógenos o endógenos.
• Los mecanismos de la nefrotoxicidad por fármacos:
• Cambios en la hemodinámica glomerular
• Toxicidad de las células tubulares
• Inflamación
• Nefropatía cristal
• Rabdomiolisis
• Microangiopatía trombótica
Sun Young Kim and Aree Moon*. (2012). Drug-Induced Nephrotoxicity and Its Biomarkers. Seul: Biomolecules and
Terapeutics/Carlos Alberto Calderón-Ospin. (2010). Nefrotoxicidad inducida por medicamentos. España: universidad
industrial de santander.

• La nefrotoxicidad se evalua con un análisis de sangre.
• Evaluación de la nefrotoxicidad
• Nitrógeno de urea en sangre (BUN)
• Concentración de creatinina sérica
• Tasa de filtración glomerular
• Aclaramiento de creatinina.

Mecanismos de nefrotoxicidad inducida por
fármacos
• Los mecanismos generales que causan nefrotoxicidad incluyen:
• Cambios en la hemodinámica glomerular
• La toxicidad de las células tubulares
• Inflamación
• Nefropatía cristal
• Rabdomiolisis
• Microangiopatía trombótica

Cambios en la hemodinámica glomerular
• La tasa de filtración glomerular (TFG) es de 120 ml por
minuto.
• La regulación del flujo sanguíneo en las arterias aferentes
y eferentes o mantenimiento de la presión
intraglomerular.
• La circulación de la prostaglandina se utiliza para la
expansión de las arterias aferentes
• . Los fármacos anti-prostaglandinas (AINE) (IECA) (ARB)
han demostrado inducir nefrotoxicidad en el glomérulo

Terapeutics/Carlos Alberto Calderón-Ospin. (2010). Nefrotoxicidad inducida por medicamentos. España: universidad industrial
de santander.

Toxicidad tubular
• Los túbulos renales, especialmente en las células del túbulo proximal,
están expuestos a las drogas en el proceso de concentración y la
reabsorción.
• Citotoxicidad occurre debido a las mitocondrias dañadas en los
túbulos,
• Alteraciones del sistema de transporte tubular
• Aumento del estrés oxidativo mediante la generación de radicales
libres
• Los medicamentos incluyen la inducción de citotoxicidad antibióticos
aminoglucósidos, anfotericina B, adefovir, cisplatino y foscarnet
Terapeutics/Carlos Alberto Calderón-Ospin. (2010). Nefrotoxicidad inducida por medicamentos. España: universidad industrial de
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Inflamacion
• Fármacos nefrotóxicos inducen inflamación en glomérulos, túbulos
proximales, y la matriz celular circundante, luego fibrosa el tejido
renal.
• Nefritis intersticial aguda, un tipo de respuesta inmune inducida por
fármacos, es inducida por AINE y fármacos antibióticos tales como
rifampicina
• Nefritis intersticial crónica por el uso de los inhibidores de la
calcineurina, litio, algunos medicamentos contra el cáncer o
analgésicos

Nefropatia cristal
• Medicamentos Forman cristales insolubles en la
orina humana.
• La formación de cristales insolubles depende de la
acidez de la orina y la concentración de fármaco.
• Los medicamentos que pueden causar nefropatía
cristal
• Antibióticos
• Ampicilina
• Agentes antivirales
• Aciclovir

Rabdomiolisis
• El contenido muscular se libera en el torrente sanguíneo.
• Las células musculares renales se desintegran debido al daño
en el tejido muscular,
• Mioglobina y la creatina quinasa en suero se liberan en la
sangre.
• La degradación de la mioglobina deprime la función de
filtración renal que conlleva a la necrosis tubular aguda o
insuficiencia renal.
• Las principales causas son abusos de de la heroína, la
metadona, la metanfetamina y la estatina, así como el
alcoholismo.

Microangiopatía trombótica
Es el resultados de la lesión por fármacos que
producen lesión a través de la inflamación o la
toxicidad directa sobre las
células epiteliales renales
Los agentes antiplaquetarios,
incluyendo ciclosporina, mitomicina-C y la
quinina se han demostrado
causar microangiopatía trombótica

ANFOTERICINA B
• Antifúngico de amplio espectro usado para infecciones severas en
pacientes inmunocomprometidos.
• Altera la permeabilidad de la membrana fúngica al unirse al ergosterol, con
el fin de formar poros que favorezcan la salida de material intracelular del
hongo.
• Mecanismo no selectivo para hongos, se puede unir al colesterol de las
membranas celulares con menor afinidad.
• Alteraciones en el transporte tubular y vasoconstricción.
• La reducción del Flujo Sanguíneo Renal (FSR) conlleva a una menor Tasa de
Filtración Glomerular (TFG).
de santander.

Sun Young Kim and Aree Moon*. (2012). Drug-Induced Nephrotoxicity and Its Biomarkers. Seul: Biomolecules and Terapeutics/Carlos Alberto Calderón-Ospin. (2010). Nefrotoxicidad
inducida por medicamentos. España: universidad industrial de santander.

Alteraciones en la función del transporte
tubular
• Acidosis tubular renal dosis dependiente.
• La alteración de la permeabilidad de la membrana
• Alteración del potencial electroquímico pasivo
• Causa una disminución de la permeabilidad pasiva al Hidrogeno en la
membrana luminal
• impidiendo así la excreción de ácidos titratables (ácido fosfórico y
ácido sulfúrico),
• ocasionando como consecuencia acidosis.
de santander.

Defecto en la concentración de la orina
• Asociado a la alteración de la filtración glomerular o por la
disminución del número de nefronas funcionantes.
• Hipokalemia explicad por la resistencia a la acción de la vasopresina
• Degeneración tubular distal y nefrocalcinosis
• Los niveles de magnesio se encuentran disminuidos.
• Los niveles de sodio no se ven alterados, el daño se presenta en el
túbulo distal, lo que permite la reabsorción del mismo en el túbulo
proximal
de santander.

Disminución de la TFG
• Asociada a la disminución del flujo de la arteria renal, debido a la
vasoconstricción que este medicamento genera después de alterar la
función del musculo liso vascular.
santander.

CICLOSPORINA
• Es un utilizado para evitar el rechazo a transplantes de riñón, hígado
y corazón.
• Su mecanismo de acción: inhibición de la calcineurina fosfatasa
• Necesaria para la producción de IL- 2
• Necesaria para la activación de linfocitos Th y citotóxicos.
• Los mecanismos de la inducción de nefrotoxicidad pueden ser
inmunológicos y no inmunológicos
de santander.

Mecanismos no inmunológicos
• Asociado con una disminución en la TFG,
• Vasoconstricción de la arteria renal
• Resistencia vascular a la estimulación por parte del sistema nerviosos
simpático
• Conduce finalmente a isquemia tubular.
• La isquemia crónica produce ROS y la peroxidación de lípidos.
• La vasoconstricción por la activación del eje renina-angiotensina,
desequilibrio en la función de prostaglandinas y tromboxanos, y por
la hipersecreción de endotelina-1

• Hipersecreción de endotelina-1 asociado con alteración de la
arquitectura renal,
• Acumulación en la matriz extracelular conlleva a fibrosis
tubulointersticial.
• Se ve implicada en la inducción de resistencia al sistema nervioso
simpático impidiendo el estímulo de vasodilatación
de santander.

• La activación del eje renina-angiotensina está asociado con la
estimulación inducida por el fármaco en las células yuxtaglomerulares
• Las consecuencias son la vasoconstricción y la liberación de
mediadores de la inflamación,
• Factor de crecimiento beta-1
• Factor de crecimiento endotelial vascular.
de santander.

Ciclosporina
• Asociado con una desregulación de los niveles de óxido nítrico,
• Una disminución en la expresión de acuaporinas 1-4
• Disminucion de los transportadores de urea A2, A3 y B,
• Esenciales para la adecuada función de la concentración de la orina.

Mecanismos inmunológicos
• La sobreexpresión de la osteopontina por células renales
• Es un importante quimio-atrayente de macrófagos que se infiltran en
el intersticio,
• Produciendo fibrosis tubulointersticial.
de santander.

Litio
• Indicado en el manejo de patologías psiquiátricas como el trastorno
afectivo bipolar.
• Su eliminación es exclusivamente renal
• Producen una alteración de la función renal relacionada con la
duración del tratamiento
• Es progresiva desde la primera década de la terapia.
de santander.

Litio
• Acumulación del fármaco en el túbulo colector
• Disminución de producción de adenosina en respuesta a un estímulo por
vasopresina
• La expresión de acuaporina 2 a nivel del túbulo colector disminuida
• Alteracion en la capacidad de concentrar la orina
• Aumento de los volúmenes urinarios
• Sensación de sed
• Los cambios clásicos son
• Fibrosis intersticial
• Atrofia tubular
• Glomeruloesclerosis focal y segmentaria.
de santander.

Litio
• El síndrome nefrótico post glomerulonefritis de cambios mínimos
altera la filtración glomerular.
• Los cambios histopatológicos pueden ser reversibles si se suspende el
tratamiento oportunamente.
de santander.

AINES
• Inhibicion de ciclooxigenasa que cataliza la
conversión de ácido araquidónico en
prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos.
• Alta nefrotóxicicidad
• Cuando se usan de manera inadecuada o en
tratamientos crónicos.
de santander.

AINES
• Disminuyen la concentración de prostaglandinas, lo cual se traduce en una
respuesta vasodilatadora ineficiente a nivel de la arteriola aferente
• Cambio en la presión intraglomerular
• Disminucion en la TFG.
• Conduce a necrosis tubular aguda isquémica.
• Alteraciones histológicas:
• Necrosis intersticial aguda
• Enfermedad de cambios mínimos
• Glomerulopatía membrano proliferativa
• Necrosis papilar aguda
• Esclerosis papilar
de santander.

Aminoglucósidos
• Inducen nefrourotoxicidad de forma directa
• Retencion en las células en cepillo que revisten el túbulo proximal después de
ocurrida la filtración glomerular.
• Union al borde en cepillo estando en su forma catiónica lo que favorece la
adhesión principalmente a la fosfatidilserina.
• Esta unión produce acumulación y fuga de iones
• K
• Mg
• Ca,
• La Beta-2 microglobulina, a-2 macroglobulina y la lisozima,
• Alanilamino-peptidasa y la N-acetil-glucosamina, cuyo resultado es la
disminución en la tasa de filtración glomerular.
de santander.

Aminoglucosidos
• La toxicidad se produce ya que (5%) de los
aminoglucósidos
• Retencion en células epiteliales del túbulo proximal
post filtración glomerular
• Se acumulan en vacuolas lisosomales y
endosomales
• Acumulacion en el aparato de Golgi.
• inhiben la fosfolipasa C específica para
fosfatidilinositol citosólico
• esta enzima es responsable de un paso temprano y
crítico de la biosíntesis de prostaglandinas y
prostaciclinas
de santander.

Aminoglucosidos
• Factores de riesgo que favorecen la aparición de nefrotoxicidad
inducida por aminoglucósidos.
• Dos bien conocidos: la frecuencia de las dosis y las concentraciones
más altas del fármaco.
• Edad avanzada
• Sexo femenino
• Enfermedad renal de base
• Duración de terapia antibiótica por más de 10 días
• Disminución del volumen circulante efectivo
de santander.

santander.

Vancomicina
• La alteración que produce en el transporte de cationes orgánicos a
través de la membrana basolateral renal,
• Afeccion directo a las mitocondrias.
• Cuando se administra como monoterapia se ha encontrado
nefrotoxicidad en el 5% de los casos
• Eleva la incidencia hasta en un 35%, en combinación con
aminoglucósidos .
de santander.

Vancomicina
• La nefrotoxicidad se manifiesta por un aumento en las
concentraciones de BUN y creatinina sérica,
• Presencia de cilindros hialinos y granulosos
• Albuminuria
• Uremia
• Nefritis intersticial aguda.
de santander.

Gentamicina
• Alteracion en lipopolisacáridos,
• Aumentandolos esto media incrementa el factor de necrosis tumoral
alfa por interacciones génicas con el RNAm que está implicado en su
formación.
• Induce el aumento tanto de los RNAm renales y hepaticos del factor
de necrosis tumoral alfa, de la proteína quimiotáctica de monocitos 1
y de la Interleucina-10 mediados por lipopolisacáridos.
• Alteración de múltiples genes renales proinflamatorios y
antiinflamatorios que terminan en un importante daño renal.
de santander.

Gentamicina
• La nefrotoxicidad de gentamicina se produce fundamentalmente por
una fosfolipidosis provocada por una inhibición de enzimas
responsables del metabolismo de los lípidos (fosfolipasas lisosomales
A1, A2 y C1), habiéndose asociado también con una pérdida de la
actividad de la esfingomielinasa
• La fosfolipidosis finalmente conllevaría destrucción del orgánulo y
subsecuentemente necrosis celular

Sun Young Kim and Aree Moon*. (2012). Drug-Induced
Nephrotoxicity and Its Biomarkers. Seul: Biomolecules and
Terapeutics/Carlos Alberto Calderón-Ospin. (2010).
Nefrotoxicidad inducida por medicamentos. España:

Penicilinas y Cefalosporinas
• Los efectos nefrotóxicos son poco frecuentes, se expresan
clínicamente como una necrosis tubular intersticial aguda debida a
hipersensibilidad.
• El paciente puede presentar signos y síntomas clásicos de un proceso
alérgico, como erupción cutánea máculopapular, fiebre y eosinofilia.

Aciclovir
• Es un agente antiviral análogo de nucleósido indicado en el
tratamiento de infección por virus por herpes simplex y varicela.
• Se desarrollan altas concentraciones en el lumen tubular, y por su
baja solubilidad se relaciona con nefrotoxicidad,
• la cual es mediada por la precipitación de cristales intratubulares del
fármaco y con la consecuente obstrucción tubular
universidad industrial de santander.

Alopurinol
El mecanismo por el cual este fármaco induce nefrotoxicidad no es bien
conocido.
Se ha descrito necrosis tubular con depósitos fibrinoides en pacientes
que experimentan reacciones de hipersensibilidad generalizada a este
medicamento, así como casos de nefritis intersticial

Antihistamínicos
Difenhidramina y doxilamina.
Pueden generar rabdomiólisis, un cuadro de daño muscular favorecido
por la lisis de las células musculares se modo que se produce una
liberación de mioglobina y creatinin-cinasa al plasma.
La mioglobina puede inducir daño renal secundario a toxicidad directa,
obstrucción tubular y alteraciones en la tasa de filtración glomerular.

Inhibidores de la Enzima Convertidora de
Angiotensina (IECA) y Antagonistas de los
Receptores de Angiotensina II (ARAII)
• IECAs inhiben el efecto de la angiotensina II, induciéndose una
vasodilatación selectiva de las arteriolas eferentes y reduciéndose de
esta forma la tasa de filtración glomerular .
• IECAs pueden generar nefropatía membranosa, nefritis intersticial
aguda y necrosis tubular aguda
• Generan hiperkalemia como efecto adverso

Kidney injury molecule-1 (KIM-1)
• Glicoproteína transmembrana
• Expresada cuando el riñón está expuesto a tóxicos o se daña por la isquemia o
reperfusión,
• Biomarcador más sensible que los tradicionales como BUN, creatinina sérica, y
proteinuria .
• Se correlaciona con la lesión tubular proximal.
• Los niveles de ARNm y proteínas de KIM-1 son altamente expresado en el riñón
lesionado.
• KIM-1 se corta por metaloproteinasas de la matriz y finalmente excreta en la
orina
Aparece rápidamente y es fácil de detectar en la orina tras la nefrotoxicidad.
Un biomarcador no invasivo para el daño tubular proximal renal
santander.

Neutrophil gelatinase-associated lipocalin
(NGAL)
Proteína de 25 kDa que se une a la gelatinasa en particular granulocitos
neutrófilos.
• Se sintetiza en el proceso de maduración de los granulocitos
• Inducido en la inflamación o la tumorigénesis.
• Incrementado en las células del túbulo proximal por la nefrotoxicidad
o la isquemia .
• Un biomarcador sensible para el diagnóstico precoz de la lesión renal
aguda.
• La concentración de NGAL en la sangre también aumenta en la
infección y la inflamación
santander.

• La formación de ROS mecanismos que se
relaciona con la nefrotoxicidad
• Los radicales libres formados durante las
reacciones oxidativas por oxidasas asociadas
al citocromo P-450 y la xantinooxidasa,
pueden generar moléculas muy inestables
que reaccionan químicamente con
macromoléculas celulares como proteínas y
ácidos nucleicos, produciendo daño celular
por modificaciones covalentes
santander.

Clusterin
• Una glicoproteína sulfatada con 426 aminoácidos
• está presente en el citoplasma de túbulo contorneado proximal o en
el extremo de túbulo contorneado distal (DCT), incluyendo la
conexión de túbulo en la corteza renal.
• Se puede utilizar como un biomarcador, ya que aumenta en varias
enfermedades renales y se detecta en la orina de pacientes con lesión
renal aguda.
Sun Young Kim and Aree Moon*. (2012). Drug-Induced Nephrotoxicity and Its Biomarkers. Seul: Biomolecules
and Terapeutics/Carlos Alberto Calderón-Ospin. (2010). Nefrotoxicidad inducida por medicamentos. España:

Osteopontina
• Fosfoproteína 44 kDa de hueso también conocida como la
sialoproteína I
• fosfoproteína secretada I
• uropontin
• Se expresa en tejido epitelial y hueso,
• Se puede detectar en un alto nivel en la orina cuando el riñón está
dañado de manera significativa por la gentamicina, cisplatino,
ciclosporina, sevoflurano, angiotensina II inducida por nefritis
tubulointersticial, y glomerulonefritis inducida puromicina

El colágeno de tipo IV
• Aumenta en la orina después del daño del glomérulo.
• Debido a que es demasiado grande para pasar a través de la
membrana externa de los glomérulos,
• Su concentración en la orina es un indicador sensible de los cambios
glomerulares en la estructura de la matriz extracelular y por lo tanto
un importante biomarcador de nefrotoxicidad.
de santander.

Bibliografia
• Nefrotoxicidad inducida por medicamentos revista de los estudiantes de
medicina de la universidad industrial de santander
• Bases fisiopatológicas del daño renal causado por la cocaína Jaime Jesús
Martínez Anda,* Elizmara Leslie Aguilar Ayala,* Víctor Hugo Rosales
Salyano Revista Mexicana de Medicina Interna
• Insuficiencia renal aguda por obstrucción intratubular de cristales de
cadena liviana lambda Miguel Angel Nadal*, Graciela Elena De Rosa**,
Carlos Rodolfo Vavich*, Liliana Edit Olivieri*, Rúrico Ibarra**, Marco
Antonio Pizzolato***, Leticia Madalena***, Jorge Ghiso
• Acta Pediátrica de México Volumen 27, Núm. 5, septiembre-octubre, 2006
• Mecanismos implicados en la nefrotoxicidad producida por
aminoglucósidos NEFROLOGÍA. Vol. XX. Número 5. 2000

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