Cristóbal Longton Brunet Cirujano Plástico chileno egresado de la Escuela de Medicina de la Pontificia Universidad Católica de Chile, miembro asociado de la Sociedad Chilena de Cirugía Plástica Reconstructiva y Estética, como también de IPRAS y de FILACP.

1. Biomateriales yBiomateriales y
NanotecnologíaNanotecnología
Puesta al díaPuesta al día
Dr. Cristóbal Longton Brunet
Residente Cirugía Plástica y Reconstructiva
Pontificia Universidad Católica de Chile

2. GeneralidadesGeneralidades
 Carga de enfermedad poblacional creceCarga de enfermedad poblacional crece
exponencialmente.exponencialmente.
 Aumento de enfermedades crónicas.Aumento de enfermedades crónicas.
 Aumento lista espera transplantes órganos.Aumento lista espera transplantes órganos.
 Necesidad de reemplazar parte del cuerpoNecesidad de reemplazar parte del cuerpo
perdidas o defectuosas.perdidas o defectuosas.
Wong et al. Plast. Reconstr. Surg. 2010; 126:858-868.
Langer R et al. Science 1993;260: 920–926.
Jain R. et al. Nat Biotechnol. 2005;23:821–823.

3. ObjetivosObjetivos
 Describir principios de la Ingeniería deDescribir principios de la Ingeniería de
Tejidos (IT).Tejidos (IT).
 Enfoque en aplicaciones clínicas: estéticasEnfoque en aplicaciones clínicas: estéticas
y reconstructivas.y reconstructivas.
 Esbozar perspectivas de desarrollo futuro.Esbozar perspectivas de desarrollo futuro.

4. MetodologíaMetodología
 Revisión de la literaturaRevisión de la literatura
 Términos libres y MESH.Términos libres y MESH.
 Base de datosBase de datos
 MedlineMedline
 TripdatabaseTripdatabase
 CochraneCochrane
 Exclusión: Células Madre y lipoinjerto.Exclusión: Células Madre y lipoinjerto.
23 publicaciones23 publicaciones

5. Paradigma RegeneraciónParadigma Regeneración
Wong et al. Plast. Reconstr. Surg. 2010; 126:858-868.

6. El Engranaje ReconstructivoEl Engranaje Reconstructivo
Knobloch K. et al. Plast. Reconstr. Surg. 2010; 126: e220-2.

7. Ingeniería de TejidosIngeniería de Tejidos
Langer R et al. Science 1993;260: 920–926.
Wong et al. Plast. Reconstr. Surg. 2010; 126:858-868.
 Células aisladas
 Inductores tisulares
 Matrices

8. Ingeniería de TejidosIngeniería de Tejidos
Langer R et al. Science 1993;260: 920–926.
Wong et al. Plast. Reconstr. Surg. 2010; 126:858-868.
 Células aisladas
 Inductores tisulares
 Matrices

9. Células aisladas
Wong et al. Plast. Reconstr. Surg. 2010; 126:858-868.
Takahashi K et al. Cell 2007;131:861–872
 Células progenitoras sitio
específicas.
 Desdiferenciación y
reprogramación.

10. Ingeniería de TejidosIngeniería de Tejidos
Langer R et al. Science 1993;260: 920–926.
Wong et al. Plast. Reconstr. Surg. 2010; 126:858-868.
 Células aisladas
 Inductores tisulares
 Matrices

11. Inductores tisulares
Saltzman W et al. Nat Rev Drug Discov. 2002;1:177–186.

Fundamentalmente factores de crecimiento.
 Comportamiento celular depende de su concentración,
gradiente espacial y tiempo de exposición.

12. Inductores tisulares
Zhang S et al. Pharm Res. 2009;26:1561–1580.
 Distribución en nanopartículas y nanoesferas.

13. Inductores tisulares
 Vectores no-Virales: episomas, transitorios.
 Químicos: Lípidos catiónicos.
 Físicos:
 Microinyección
 Liposomas
 Gene guns
 Electrosonoporación.
Bonadio J. Adv Drug Deliv Rev. 2000;44:185–194.
Zhang X et al. Adv Drug Deliv Rev. 2006;58:515–534.
Ghali S et al. Ann Plast Surg 2008;60: 323–332.

14. Inductores tisulares
 Vectores Virales: más eficientes.
 Retrovirus: sólo células en división, mutagénesis insercional.
 Adenovirus: no mutagénicos, efecto transitorio.
 Virus adeno-asociados: sólo genes pequeños.
 Virus herpes simplex 1: neurotropismo.
 Baculovirus: atoxicidad en mamíferos, incapacidad de replicación.
Bonadio J. Adv Drug Deliv Rev. 2000;44:185–194.
Zhang X et al. Adv Drug Deliv Rev. 2006;58:515–534.
Ghali S et al. Ann Plast Surg 2008;60: 323–332.

15. Mutagénesis insercionalMutagénesis insercional
Bonadio J. Adv Drug Deliv Rev. 2000;44:185–194.
Zhang X et al. Adv Drug Deliv Rev. 2006;58:515–534.

16. Ingeniería de TejidosIngeniería de Tejidos
Langer R et al. Science 1993;260: 920–926.
Wong et al. Plast. Reconstr. Surg. 2010; 126:858-868.
 Células aisladas
 Inductores tisulares
 Matrices

17. MatricesMatrices
Wong et al. Plast. Reconstr. Surg. 2010; 126:858-868.
 Proveen señales estructurales que modulan la
interacción célula-matriz.
 Crean el ambiente extracelular necesario para la
organogénesis.

18. Aplicaciones Clínicas

Piel
 Hueso
 Músculo esquelético
 Vasos sanguíneos

19. PielPiel
 [Matriz+queratinocitos] fallan a largo plazo por falta de
células progenitoras.
 Pese a resultados promisorios, la regeneración de piel
totalmente funcional es todavía un objetivo lejano.
Wong et al. Plast. Reconstr. Surg. 2010; 126:858-868.

20. IntegraIntegra®
Moiemen M et al. Plast. Reconstr. Surg. 2011; 127: 1149-54.
 Seguimiento 2-5 años.
 Crecimiento nervioso y fibras elásticas en dermis reticular.
 Ausencia de anexos cutáneos y de matriz Integra®
residual.

21. JuvistaJuvista®®
Bush J et al. Plast. Reconstr. Surg. 2010; 126: 1604-15.
 Avotermin, análogo TGF-β3.
 Mejora aspecto de cicatrices a 12 meses.

22.  Estudio multicéntrico fase III no mejora aspecto de cicatrices.
 Sesgo de publicación.
Página http://www.renovo.com/en/news/juvista-eu-phase-3-trial-results accedida el 03 de julio de 2011
JuvistaJuvista®®

23. RegranexRegranex®®
 Becaplermin, rh-PDGF.
 Acelera cicatrización de úlceras en pie diabético.
Página http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/
DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm072148.htm accedida el 03 de julio de 2011.

24. Aplicaciones Clínicas
 Piel

Hueso
 Músculo esquelético
 Vasos sanguíneos

25. HuesoHueso
Wong et al. Plast. Reconstr. Surg. 2010; 126:858-868.
 Estructuras basadas en componentes de la MEC pueden
ser fabricados con alta resolución estructural (fosfato de
calcio, hidroxiapatita, sílica y colágeno).
 El linaje celular osteoinductor más efectivo es desconocido.
 No hay consenso en la combinación óptima de células,
matriz y señales moleculares para desarrollar estructuras
osteogénicas.

26. HuesoHueso
 Búsqueda de sustituto para colgajo óseo
microvascularizado.
 Células osteoprogenitoras de médula
ósea autóloga expandidas ex vivo en
matriz de hidroxiapatita macroporosa para
reparar defectos óseos largos (4-7 cm).
Quarto R et al. N Engl J Med. 2001;344:385–386.

27. Warnke PH et al. Lancet 2004;364:766–770.

28. Aplicaciones Clínicas
 Piel
 Hueso

Músculo esquelético
 Vasos sanguíneos

29. Músculo esqueléticoMúsculo esquelético
 Inyección intramuscular de mioblastos tiene impacto
limitado.
 “Prevascularización” in vitro: células endoteliales,
mioblastos y precursores de fibroblastos.
Levenberg S et al. Nat Biotechnol. 2005; 23: 879–884.
Jain R. et al. Nat Biotechnol. 2005; 23: 821–823.

30. Aplicaciones ClAplicaciones Clínicasnicas
 Piel
 Hueso
 Músculo esquelético
 Vasos sanguíneos

31. Vasos sanguíneosVasos sanguíneos
 Vascularización es obstáculo crítico para desarrollar
órganos metabólicamente demandantes.
 Grosor tisular límite de 100–200 μm:
 Cualquier estructura que lo sobrepase debe sobreponerse
a la vascularización que aporta el lecho receptor.
 Levenberg et al. logró microangiogénesis en tejido
muscular.
Jain R et al. Nat Biotechnol. 2005;23:821–823.
Levenberg S et al. Nat Biotechnol. 2005; 23: 879–884.

32. Vasos sanguíneosVasos sanguíneos
Shin’oka T et al. N Engl J Med. 2001;344:532–533.
 El primer vaso de IT fue usado clínicamente para
la reconstrucción de la arteria pulmonar de una niña
de 4 años.
 Expansión de células
endoteliales sembradas en
matriz tubular de
policaprolactona-ácido
poliláctico.

33. Vasos sanguíneosVasos sanguíneos
L’Heureux N et al. Nat Med. 2006;12:361–365.

Vasos sanguíneos tres capas hasta 4 mm diámetro.
 Invasión de capa media por células musculares lisas
del huésped.

34. El FuturoEl Futuro

35. Braquiterapia BiolBraquiterapia Biolóógicagica
Dempsey MP et al. Plast Reconstr Surg. 2008;121:1541–1553.
Michaels JV et al. Plast Reconstr Surg. 2006;118:54–65; discussion 66–68.
 Vectores virales introducen genes antitumorales al colgajo libre.
 Minimiza toxicidad sistémica.
 Mayor seguridad: eventual resecabilidad del colgajo.
 Unifica Rol terapéutico + reconstructivo.

36. Lipolisis química
 Deoxicolato ± Fosfatidil-colina.
 Mecanismo farmacodinámico poco claro.
 RCT 42 pacientes.
 Efecto modesto: lipodistrofia submentoniana.
 100% Efectos adversos locales.
Rotunda A et al. Dermatol Surg 2009;35:792–803.

37.  FDA no ha aprobado ninguna droga para
disolver tejido adiposo.
 Patrón de efectos adversos inmediatos y
alejados desfavorable.
Sitio http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/PharmacyCompounding/ucm207624.htm
accedido en julio de 2011.
Lipolisis química

38. ConclusionesConclusiones
 Pese al gran avance en asemejar propiedades
físicas de la piel, replicar sus funciones es un
desafío.
 Aún se deben caracterizar mejor las células madre
tras su manipulación ex-vivo.
 Desarrollo de estructuras orgánicas está limitado por
su irrigación.

39. ConclusionesConclusiones
 Los Cirujanos Plásticos estarán crecientemente más
envueltos en todos los aspectos de la IT:
 Evaluación multidisciplinaria del caso clínico inicial.
 Desarrollo de partes a la medida del paciente.
 Implementación final de las estructuras en pabellón.

40. Biomateriales yBiomateriales y
NanotecnologíaNanotecnología
Puesta al díaPuesta al día
Dr. Cristóbal Longton Brunet
Residente Cirugía Plástica y Reconstructiva
Pontificia Universidad Católica de Chile