El documento describe el cáncer primario desconocido, que representa alrededor del 2-3% de los casos de cáncer. Aunque el sitio primario no se identifica inicialmente, en aproximadamente el 25% de los pacientes se hace evidente durante la enfermedad. Los estudios histopatológicos e inmunohistoquímicos son útiles para caracterizar el tipo de cáncer. Existen algunos subgrupos como cáncer de células germinales extragonadal y carcinomatosis peritoneal en mujeres que se benefician de un tratamiento dirigido.

1. CANCER CON PRIMARIO DE ORIGEN DESCONOCIDO

2. CA PRIMARIO DESCONOCIDO No existe definición universalmente aceptada. Deberá reunir los siguientes requisitos 1.-Malignidad comprobada por biopsia 2.-Estudios no reveladores del primario Historia clínica Rx de tórax TAC abdomen-pelvis BHC, QS, PFH Mamografía (mujeres) Beta GCH Alfa feto proteína Ag prostático específico (hombres)

3. CA PRIMARIO DESCONOCIDO 3.- Histología no acorde a un tumor primario en el sitio de la biopsia 4.- Estudios adicionales no orientadores basados en resultados de laboratorio y patología, como colonoscopía en pacientes con sangre oculta en heces +, ó exámen otolaringoscópico en pacientes con Ca epidermoide en ganglios cervicales

4. CA PRIMARIO DESCONOCIDO Muchos estudios sugieren que la incidencia está disminuyendo 2 a 3 % de todas las neoplasias malignas La mayoría aparecen en pacientes arriba de 60 años

6. CA PRIMARIO DESCONOCIDO Conducta biológica única En aproximadamente el 25 % de los pacientes el sitio primario se hace aparente durante la enfermedad En 55 % de los casos aparece en estudios de autopsia En el 20 % de los casos permanece oculto aún después de la autopsia

7. DISTRIBUCION DE SITIOS DE CÁNCER PRIMARIO SITIO DE TUMOR PRIMARIO ARRIBA DEL DIAFRAGMA Pulmón Mama Tiroides Paratiroides ABAJO DEL DIAFRAGMA Páncreas Hígado Colo-rectal Gástrico Renal Ovario Próstata Adrenal NO IDENTIFICADOS DISTRIBUCION (%) 18 2 1 < 1 20 11 10 8 6 4 3 <1 15

8. CA PRIMARIO DESCONOCIDO Generalmente el patrón metastásico del Ca con primario desconocido es diferente cuando se compara al mismo tumor con primario conocido Hay datos que sugieren que los cambios genéticos subyacentes producen un tumor con un fenotipo agresivo En algunos pacientes el tumor primario puede haber experimentado regresión espontánea por mecanismos inmunológicos ó necrosis

10. CUADRO CLINICO Fatiga Baja de peso Dolor Sangrado Aumento de volumen abdominal Linfadenopatías

11. ABORDAJE MEDICO Realizar esfuerzos razonables por identificar el sitio primario Determinación de histología Si hay un síntoma que oriente a una localización específica, realizar el abordaje diagnóstico adecuado Dolor epigástrico Tos Hematoquezia Hemoptisis Cambios en hábitos intestinales Sangrado transvaginal

12. HISTOPATOLOGIA Aspecto más importante en el estudio de pacientes con primario desconocido Evaluación por: Microscopía de luz Inmunohistoquímica Microscopía electrónica Inmunofenotipo Perfil molecular Cariotipo

13. HISTOPATOLOGIA Existen algunas características histológicas que pueden sugerir el tejido de origen Formación de glándulas – Adenoca Cuerpos de psammoma – Ca tiroides, Ca de ovario Arquitectura fusiforme - Sarcomas

14. MICROSCOPIA DE LUZ 60 % adenocarcinomas ( sin posibilidad de diferenciar sitio de origen) 5 % carcinomas epidermoides 35 % histologías en donde la microscopía de luz no es muy útil Neoplasias malignas pobremente diferenciadas no clasificables Adenocarcinomas pobremente diferenciados Carcinomas pobremente diferenciados

15. HISTOPATOLOGIA Es en este grupo de neoplasias pobremente diferenciadas ó indiferenciadas en donde los estudios inmunohistoquímicos, citogenéticos y moleculares son útiles en diferenciar neoplasias como: Sarcomas Ca células germinales Linfomas Neoplasias neuroendócrinas Melanoma Lo anterior ayuda a definir un manejo más específico

16. INMUNOHISTOQUIMICA Útil en caracterizar tumores que no han sido identificados con las técnicas habituales Anticuerpos hacia antígenos tumorales específicos marcados con peroxidasa LCA, CD45 - Linfoma Queratinas – Carcinomas

17. INMUNOHISTOQUIMICA Tipos específicos de queratinas pueden guiar en el diagnóstico dependiendo del patrón de expresión de las mismas: CK 20 - / CK 7 +. Ca ovario y pulmón CK 20 + / CK 7-. Ca colo-rectal CK 20 + / CK 7 +. Ca pancreato-biliar y de células transicionales (tracto urinario) CK 20 - / CK 7- . Ca próstata, riñón, hígado

18. INMUNOHISTOQUIMICA Algunos sarcomas, mesoteliomas y tumores de células germinales son positivos a queratinas En sarcomas, diferentes subgrupos pueden ser identificados por la expresión de diferentes proteínas: Desmina - Sarcomas Mioglobina - Rabdomiosarcoma Factor VIII – Angiosarcoma.Sarcoma de Kaposi

19. 12 INMUNOHISTOQUIMICA TUMOR Linfoma Carcinoma Próstata Tiroides Neuroendócrinos Cél. Germinales Melanoma Rabdomiosarcoma Angiosarcoma Mama COMPONENTE LCA Citoqueratinas PSA TG, Calcitonina NSE, Cromogranina,  HCG, AFP S100, HMB 45 Desmin. Mioglobina Antígeno Factor VIII Receptores Eg, Pg

20. MICROSCOPIA ELECTRONICA No fácilmente disponible Método costoso Indicación: Evaluación de neoplasias poco diferenciadas, en gente jóven, en donde los estudios de inmunohistoquímica no son concluyentes Gránulos secretorios- Tumores neuroendócrinos Premelanosomas – Melanoma Filamentos miosina-actina - Rabdomiosarcoma

21. CITOGENETICA Uso limitado ya que solo se han identificado algunas anormalidades cromosómicas específicas de un tumor Isocromosoma 12p – Células germinales t ( 11:22) – TNEP, S. de Ewing t ( 8:14) – Linfomas 3 p (-) – CPCP, Ca renal, mesotelioma t ( 12:22) – Sarcoma células claras

22. ESTUDIOS ADICIONALES Mujeres con adenoca ó ca poco diferenciado – Mamografía ( más si hay mets ganglionares axilares) TAC abdomen-pelvis – Valor bien documentado (identifica el primario hasta en el 35% de los casos) Resonancia magnética Gamagrafía. Pentreotride con Indio-111

23. 22 ESTUDIOS ADICIONALES. CA EPIDERMOIDE Adenopatías cervicales superiores y medias Primario en C y C Adenopatías SC ó cervical inf Primario pulmonar Primario tubo digestivo sup Adenopatías inguinales Ano-rectal, vulva, vagina, cervix, ano Panendoscopía con biopsia Fibro-broncoscopía Panendoscopía Anoscopía, colposcopía

24. ESTUDIOS ADICIONALES PET. Técnica de imagen con valor en estos pacientes Actualmente estudios que valoran costo-beneficio de este abordaje Otros estudios con falta de beneficio si no hay síntomas ó hallazgos específicos hacia un determinado sitio: Enema de bario Serie gastroduodenal Pielografías Endoscopias

28. MARCADORES TUMORALES Beta GCH. AFP- Hombre joven, afección central APE. Hombre mayor, adenoca Tiroglobulina. Cuando hay mets óseas CA 15-3. Metástasis axilares CA 125. Carcinomatosis peritoneal En el resto de los casos la medición rutinaria de marcadores tumorales no tiene valor diagnóstico ó pronóstico

29. MANEJO Es importante identificar subgrupos de neoplasias tratables y potencialmente curables Pacientes con Ca epidermoide. Sobrevida media 9 meses Adenoca y neoplasias no clasificables. Sobrevida media 4 a 6 meses Cuando los estudios sugieren altas probabilidades de neoplasias específicas. Manejo particular Linfoma Ca células germinales Sarcoma Tumor neuroendócrino Ca mama Ca próstata

30. SUBGRUPOS CON MANEJO DIRIGIDO Síndrome de Ca de células germinales extragonadal Carcinomatosis peritoneal en mujeres Ca en ganglio axilar en mujeres Metástasis óseas en hombres Metástasis en ganglios cervicales Adenoca metastásico a hígado

31. SINDROME DE CA EXTRAGONADAL DE CELULAS GERMINALES Ca pobremente diferenciado Edad menor a 50 años Tumor que involucra estructuras de línea media, ganglios linfáticos ó parénquima pulmonar, AFP y beta GCH elevadas Comportamiento similar al habitual tumor de células germinales Manejo a base de platino. Respuestas favorables- 25 % RC y 33 % RP Uno de cada 6 pacientes sobreviven > de 5 años sin evidencia de enfermedad

32. CARCINOMATOSIS PERITONEAL EN MUJERES Mujeres con aumento de volumen abdominal, masa pélvica ó dolor pélvico, adenoca en cavidad peritoneal sin un sitio claro de origen Beneficio en Qt a base de platino Otros nombres: Ca seroso extraovárico ó ca seroso papilar primario de peritoneo Si hay cuerpos de psammoma y/o CA 125 elevado intentar citorreducción quirúrgica máxima 10 % libres de enfermedad a 10 años

33. CA EN GANGLIO AXILAR EN MUJERES Mujer con Ca poco diferenciado ó adenoca en adenopatía axilar. Manejo similar a Ca de mama EC II Aún si no hay datos orientadores en mamografía ó no son detectados receptores Eg y Pg en el tumor Manejo: Mastectomía modificada ó radioterapia. Quimioterapia Pronóstico similar a Ca de mama EC II

34. METASTASIS OSEAS EN HOMBRES Especialmente si son osteoblásticas: Realizar medición de APE Considerar manejo hormonal como para Ca de próstata avanzado con metástasis óseas

35. METASTASIS EN GANGLIOS CERVICALES Considerar que tienen un primario en tracto aerodigestivo superior ( C y C) Especialmente si histología es Ca epidermoide Exámen cuidadoso de oido, nariz, cavidad oral, laringoscopía, nasofaringoscopía y biopsias al azar Exámen de tiroides y gamagrama, si la histología no es epidermoide Manejo con disección radical de cuello ó Rt combinada con Qt

36. ADENOCARCINOMA METASTASICO A HIGADO El sitio primario puede ser estómago, vía biliar ó colo-rectal Pacientes con enfermedad limitada en hígado pueden ser candidatos a resección Uso de quimioterapia con drogas activas en tumores gastrointestinales

37. RESTO DE PACIENTES Manejo paliativo dependiendo de las circunstancias de cada caso Observación Quimioterapia dependiendo de histología Resección de nódulo pulmonar maligno solitario Metástasis única en SNC. Cirugía y/ó Rt Metástasis óseas, compromiso medular. Considerar manejo con Rt