Cancer de próstata

Cáncer de próstata Epidemiología, Etiología y Prevención del CaP Diagnóstico y estatificación del CaP Anatomía patológica de la neoplasia prostática Tratamientos.

Epidemiología Incidencia en México Segunda neoplasia mas frecuente Uno de cada 6 lo padece Uno de cada 32 muere Cada año 9650 hombres son diagnosticados con CaP

Epidemiología Incidencia en el mundo Cuarta neoplasia en orden de frecuencia a nivel mundial Incidencia y mortalidad mas alta en países occidentales

Epidemiología Incidencia – Edad al momento del diagnóstico. >40 años ------ 1/10000 40 a 59 años…. 1/103 60 a 70 años…..1/8 Incidencia – Estadio al momento del diagnóstico

Epidemiología Factores de riesgo CaP hereditario Andrógenos Polimorfismos genéticos IGF-1 Dieta Vasectomía Actividad sexual Tabaquismo Altura y peso Consumo de alcohol

Factores de riesgo CaP hereditario Gen CaP familiar en cromosoma 1 Edad en membro afectado 70 años RR*2 60 años RR*5 50 años RR*7 Si hay dos o tres familiares de primer grado con CaP el riesgo aumenta 5 – 11 veces

Factores de riesgo Andrógenos El comienzo y la progresión del CaP están influidos por los andrógenos. Los afroamericanos tienen 15% mas testosterona que los blancos. Se encuentran metabolitos que reflejan la conversión 5 α-r de la testosterona en DHT (mejores marcadores de actividad androgénica intraprostática que la testosterona libre)

Factores de riesgo Polimorfismos genéticos 10% de los CaP son transmitidos por genes raros de alta proliferación. Gen de la 5 α -r y SRD 5A2 CYP17 CYP3A4 Receptor androgénico Receptor de VitD IGF-1

Factores de riesgo Dieta Incidencia de CaP en migrantes La dieta modifica su progresión , no su aparición

Factores de riesgo Grasas Los niveles elevados de grasa en la dieta nestimulan la proliferación de células de CaP tanto inVitro como inVivo. Modifican los niveles de andrógenos Fuente de radicales libres Los metabolitos proinflamatorios de los ac grasos pueden ser carcinogenos

Factores de riesgo Calcio Aunque se desconoce el mecanismo mediante el cual el Ca aumenta el riesgo de CaP, se plantea la hipotesis de que los niveles elevados de Ca producen una regulacion descendiente de VitD y estimulan de ese modo la proliferación celular.

Factores de riesgo Licopeno Una posibilidad es que protege a las celulas epiteliales en el proceso de envejecimiento de las especies reactivas del oxigeno producidas en el curso de la inflamacion prostatica El licopeno bloquea la proliferacion celular mediada por IGF

Factores de riesgo Selenio Oligoelemento del antioxidanete glutation peroxidasa Puras casualidades….

Factores de riesgo Vitamina E Antioxidante que protege las membranas celulares de la accion nocova de los radicales libres Efecto proapoptotico y antiproliferativo sobre las celulas del CaP Estudios en fumadores

Factores de riesgo Actividad sexual, tabaquismo, altura y peso, consumo de alcohol… Mayor exposicion a agentes infecciosos como VPH Peor pronostico… + andrógenos Mas estrogenos, menos testosterona A mayor altura mayor IGF

Etiologia y genética molecular Solo de interes para tipos en el laboratorio Locus supresores de tumores 8p 16q 10q 17p 13ª 18q Las interacciones epitelio-estroma bajo la influencia de factores de crecimiento: Factor de crecimiento ß transformador Factor de crecimiento derivado de plaquetas Peptidos neuroendócrinos Modulan el desarrollo, diferenciación y metástasis celular de la próstata

Inflamación y CaP Resultados de diversas líneas de investigación han estimulado un interes renovado en la idea de que la infección de la próstata, su inflamación o ambas, pueden contribuir a la aparición del CaP Genes RNASEL y MSR 1 AIP Gen GSTP 1 Consumo de antioxidantes

Prevención El objetivo a largo plazo de los factores de riesgo y la base molecular del CaP consiste en utilizar la información para desarrollar estrategias racionales de prevención y tratamiento de la enfermedad. PREVENCION SCREENING DE INDIVIDUOS DE ALTO RIESGO INTERVENCIONES DIETETICAS QUIMIOPROFILAXIS

Prevención El CaP es muy comun y se encuentra en el 27% de los hombres en la 4ª decada de la vida. El CaP invasivo es poco comun y casi no se detecta. Es una enfermedad de lenta progresion Objetivos Impedir instalación de lesiones preinvasivas Evitar la conversion de las lesiones preinvasivas y tumores clinicamente significativas Reducir el ritmo de progresion

Screening de individuos de alto riesgo Pruebas geneticas y sericas 10% son heredados Polimorfismos genéticos IGF-1

Intervenciones dieteticas Existen evidencias importantes acerca de la importancia de la dieta en el desarrollo del CaP es razonable inferir que las intervenciones dieteticas podrian evitar la instalacion o modificar su evolucion natural una vez establecido. Grasas Isoflavinas de la Soja Licopeno Selenio VitE Te verde

Quimioprofilaxis Antiandrogenos (tamoxifeno) Inhibidores AR (flutamida) Inhibidores 5a-r (finasteride) Acidos retinoicos (fenretinida) Analogos VitD (calcitriol) DMFO

Detección En la mayoría de los casos la enfermedad se sospecha primero por las anormalidades en el TR o elevaciones de PSA Métodos de diagnóstico Tacto rectal PSA Biopsia prostática ETR

Detección Marcadores tumorales de calicreína Proteínas codificadas por el gen de la calicreína: Calicreína tisular Calicreína glandular PSA

Detección Antígeno prostático específico Secretado en concentraciones elevadas en el liquido seminal, donde interviene la licuefacción del coagulo seminal y en condiciones normales se halla en bajas concentraciones en el suero. PSA libre PSA-AQT PSA-MG

PSA Factores que intervienen en el nivel sérico del PSA La expresión del PSA recibe importantes influencias de los andrógenos En ausencia de cáncer de próstata, los niveles séricos de PSA varían con la esdad, la raza y el volumen prostático.

PSA La elevación del PSA serico es por alteracion de la estructura normal, que permite que el PSA se difunda hacia el tejido prostatico y tenga acceso a la circulación Enfermedad prostatica Manipulación Masaje Biopsia Eyaculación Farmacos

PSA Uso clínico El uso sistemático del PSA aumenta la detección del CaP en comparación con el TR, mejora el VP del TR para el CaP e incrementa la detección de los CaP limitados al órgano pero que tienen un tamaño y grado significativos.

PSA Uso clínico Umbrales de PSA por raza y edad

PSA - Densidad La mayoría de las elevaciones 4-10 es HPB Se ha documentado una relación entre la densidad del PSA y CaP Se ha propuesto una densidad de 0.15 o mayor como umbral para recomendar la biopsia prostática en hombres con niveles de PSA entre 4-10

PSA - Velocidad 0.75 mg/ml * año es un marcador especifico de la presencia de CaP

Tacto rectal 50% de las lesiones sospechosas terminan siendo CaP A causa del riesgo significativo de cancer de próstata, se recomienda la BP en todos los hombres con anormalidades en el TR, sea cual fuera el nivel de PSA.

Tacto rectal - tecnica Metodología Explicación de la prueba al paciente Se debe efectuar con delicadeza Empleo de guante Buena lubricación del dedo índice Vejiga vacía Posición del paciente

Tacto rectal - tecnica Metodología Posición en decúbito-supino

Tacto rectal - tecnica Metodología Posición de rodilla-codo Posición de lado

Tacto rectal - tecnica Parámetros a valorar Sensibilidad Tamaño Consistencia Limites Movilidad

Tacto rectal Volumen prostático por tacto rectal. Grado 1: 20-30cc Grado 2: 30-49cc Grado 3: 50-80cc Grado 4: >80cc

Biopsia prostática bajo ecografía transrectal Las limitaciones de la ETR para detectar el CaP consisten en que la mayor parte de las lesiones hipoecoicas halladas en la ETR no son canceres y el 50% de los canceres no palpables con un diametro mayor de 1cm no se observa en la ecografía 20-50% de los canceres pasan inadvertidos si solo se hace biopsia en las areas hipoecoicas

Biopsia prostática bajo ecografía transrectal Las aéreas hipoecoicas en la ETR tienen 2 veces mas probabilidades de contener cáncer en comparación con las aéreas isoecoicas. No sirve para localizar CaP temprano

Biopsia prostática bajo ecografía transrectal

Recomendaciones de Screening Ningún dato demuestra definitivamente que el screening del CaP salve vidas. El empleo de pruebas de detección del PSA junto al TR, como estudio de screening detecta en varones el CaP en estadios muy precoces en su desarrollo. PSA podría determinar lo estricto de la vigilancia.

Anatomía patológica Neoplasia Intraepitalial Prostática La NIP está compuesta por acinos o conductos prostáticos con estructura benigna, tapizados por células de citología atípica. NIP BAJO GRADO: DISPLASIA LEVE NIP ALTO GRADO: DISPLASIA MODERADA-SEVERA Varios estudios destacaron un aumento de la NIP de alto grado en la zona periférica de la próstata, que corresponde al sitio de origen de la mayoría de los adenocarcinomas. No es necesario que haya una NIP para que surja el carcinoma

Adenocarcinoma Ubicación En los carcinomas en estadio clínico T2 y el 85% de los tumores no palpables diagnosticados mediante biopsia con aguja (T1c), la masa tumoral principal se encuentra en la periferia En el resto de los casos los tumores se localizan en la zona de transición.

Adenocarcinoma Ubicación Los tumores que parecen unilaterales en el TR, son bilaterales en el 70% de los casos. El adenocarcinoma es multifocal en mas del 85% de los casos.

Adenocarcinoma Diseminación La extensión extraprostática se produce preferentemente hacia la cara posterior y posteroexterna. La diseminacion mas comun es hacia las vesiculas seminales, llegando a producir verdaderas metastasis. La diseminacion local del CaP ocurre al recto, donde aveces es dificil diferenciarlo de un Ca primario.

Adenocarcinoma Metástasis Hueso Ganglios linfáticos Pulmones Vejiga Hígado Suprarrenales Testiculos

Adenocarcinoma Volumen del tumor El tamaño del cáncer se correlaciona con su extensión Los menores de 4cm3 dan poca metástasis a ganglios linfáticos o invaden las vesículas seminales con escasa frecuencia. El volumen tumoral también es proporcional al grado.

Anatomía patológica Sistema de Gleason Este sistema se basa en el patrón glandular del tumor identificado con un aumento relativamente bajo. Las características citológicas no cumplen función alguna en el grado tumoral. Se identifican patrones estructurales primario y secundario y se les asigna un grado 1-5 con uno como mas diferenciado y 5 menos diferenciado.

Sistema de Gleason Gleason 1 Glándulas uniformes, pequeñas, en estrecho contacto con escaso estroma. Patrón de crecimiento expansivo con bordes bien circunscritos.

Sistema de Gleason Gleason 2 Hay ligera variación en forma y tamaño de las glándulas con mayor separación entre ellas y mayor cantidad de estroma. Aunque el patrón de crecimiento continua siendo expansivo los bordes son menos bien circunscritos .

Sistema de Gleason Gleason 3 Marcada variación en tamaño y forma de las glándulas. Pueden observarse areas cribiformes y papilares pero bien circunscritas. El patrón de crecimiento se torna infiltrativo constituido por estructuras glandulares .

Sistema de Gleason Gleason 4 Masas de estructuras glandulares con patrón cribiforme, de bordes irregulares. Puede observarse el patrón de célula clara conocido como hipernefroide. Patrón de crecimiento infiltrativo, muy irregular, constituido por estructuras cribiformes o cordones.

Sistema de Gleason Gleason 5 Patrón predominantemente sólido, sin diferenciación glandular. Pueden observarse areas de comedocarcinoma con necrosis central.

Estadificación del CaP Objetivos Establecer pronóstico Elegir tratamiento en forma racional sobre la base de la supuesta extensión de la enfermedad Sistemas de clasificación TNM Withmore-Jewett

Metodos de estadificación Tacto rectal Se emplea en forma sistemática para evaluar la extensión local del CaP. En una serie de 565 hombres en los que el TR sugería una enfermedad limitada al órgano… 52% tenía enfermedad circunscrita a la glándula 31% presentaba penetración capsular 17% compromiso de vesículas seminales

Métodos de estatificación Marcadores tumorales séricos Dos marcadores tumorales prostáticos, FPA y PSA Se han empleado como indicadores de la extensión de la enfermedad en el CaP

Métodos de estatificación Fosfatasa Acida Prostática Sérica. La actividad enzimática de la FAP está ampliamente distribuida en varios tejidos y órganos humanos. Las isoenzimas detectadas por medio de los ensayos que miden la FAP no se encuentran exclusivamente en la próstata.

Métodos de estatificación Antígeno Prostático Especifico. La mayor parte de los pacientes con valores PSA <4 ng/ml tienen una enfermedad anatomopatológica limitada al órgano. 2 de 3 pacientes con niveles de PSA de 4-10 ng/ml tienen un cancer limitado al órgano. +50% de los casos que tienen >10 ng/ml tienen una enfermedad que se extiende mas hallá de la próstata.

Métodos de estatificación Linfadenectomía pelviana. El estado de los ganglios linfáticos pelvianos ofrece información importante acerca del tratamiento, puesto que un abordaje terapéutico curativo tiene escasas probabilidades de éxito cuando hay metástasis ganglionares. La exéresis quirúrgica y el examen histopatológico de los ganglios linfáticos pelvianos proporcionan la información mas precisa para su estadificación.

Métodos de estatificación Estadificación molecular del CaP. Se refiere a la detección de células prostáticas circulantes en la sangre periférica de varones con CaP La aplicación de RT-PCR utiliza muestras de sangre periférica e intenta identificar la presencia de RNA mensajero para PSA.

Métodos de estatificación Estadificación del riesgo. Bajo riesgo: T1 – T2a, Gleason <7 y PSA <10ng/ml Riesgo intermedio: T2b, Gl;eason=7, PSA 10 – 20 ng/ml Riesgo alto: T2c, PSA >20 ng/ml, Gleason >7

Tratamiento Localizado Espera vigilante Prostatectomía radical Radioterapia Tratamiento endócrino Metastásico Tratamiento endócrino Antiandrógenos e inhibidores de la 5α-r Bloqueo androgénico completo Quimioterapia sistémica

Espera bajo vigilancia Ningún estudio aletorizado ha demostrado el beneficio terapéutico del tratamiento radical para el cáncer prostático en etapa temprana. Los pacientes con cáncer de próstata con frecuencia son mayores y pueden tener enfermedades concomitantes. El CaP encontrado en estas poblaciones por lo general es pequeño y de evolución muy lenta.

Prostatectomía radical. Se utiliza para tratar a los pacientes con una esperanza de vida de almenos 10 años. Contraindicada en personas que recibieron cirugía pélvica o radioterapia previas. Se realiza 6-8 semanas después de haberse tomado la biopsia. Evitar AINES o dosis de VitE muy elevadas Abordajes: Retropúbico Perineal radical Laparoscopía

Prostatectomía radical. Continencia urinaria tras la prostatectomía 31% de incontinencia La musculatura estriada del esfinter urinario y el musculo liso que rodea a la uretra pueden lesionarse durante la cirugía. Estenosis en la zona de anatomosis vesicoureteral.

Prostatectomía radical. Función erectil tras la prostatectomía Antes de 1982 quedan impotentes (Walsh y Donker) Ahora hasta 91% recupera su función sexual. Entre más edad menos recuperación de la función sexual.

Radioterapia. Con haz externo convencional. Conformal tridimencional. Con intensidad modulada Braquiterapia Con haz de protones

Radioterapia. Haz externo convencional Se ha utilizado junto con PR para tratamiento definitivo Discrepancia entre cual es mejor Vigilar cifras de PSA Vigilar velocidad de PSA Definición de fracaso terapéutico Frecuencia de supervivencia según valores de PSA

Radioterapia. Haz externo convencional – Toxicidad Grado 1 Síntomas leves que no precisan tratamiento Grado 2 Síntomas que responden a un tratamiento ambulatorio sencillo, no afectan el estilo de vida. Grado 3 Síntomas molestos que modifican el estilo de vida del paciente Hospitalización para el diagnóstico o una intervención quirúrgica sencilla Grado 4 Intervención quirúrgica importante u hospitalización prolongada Grado 5 Complicación mortal

Radioterapia. Haz externo convencional – Toxicidad Disuria y Diarrea Hematuria, Cistitis, Contractura vesical, Estenosis uretral Ulceras rectales Rectorragia Proctitis Estenosis rectal/anal

Radioterapia. Haz externo convencional – Toxicidad Disfunción sexual 63% - reducción del flujo sanguíneo peniano máximo 32% - Distensibilidad anormal en cuerpos cavernosos Tumores secundarios a radiación Carcinomas vesicales Carcinomas rectales Sarcoma

Radioterapia. Conformal tridimencional Minimiza la dosis a un volumen dado de un órgano crítico. Se pueden usar dosis mas altas Mayor ausencia de metastasis

Radioterapia. Intensidad modulada Permite identificar la región a tratar junto a organos normales críticos vecinos para poder prescribir a cada diana y estructura la dosis de radiación y los volumenes objetivo

Radioterapia. Braquiterapia Implantación de fuentes radiactivas en la próstata bajo guía de ECTR. Antes del procedimiento se realiza un estudio de volumen con TC y ecografía y se formula un plan previo, especificando la distribución tridimencional de las semillas radiactivas para administrar una dosis precisa a la próstata y a un borde prostático.

Radioterapia. Braquiterapia La Sociedad Americana de Braquiterapia recomienda utilizar la braquiterapia con I o Pd en pacientes con CaP es estadios clínicos T1 a T2a con un PSA <10ng/dl y una puntuación Gleason <6. Efectos tardíos 2 meses (nicturia 80%, disuria 48%) 12 meses (45%, 20%) Tardíos (estenosis ureteral, incontinencia urinaria, cambios en el habito intestinal, úlceras rectales)

Radioterapia. Con haz de protones Tratamiento a enfermedades cercanas a estenosis críticas Los protones depositan su energía en el último extremo de su trayecto lineal La dosis disminuye muy rápidamente mas allá de este sitio Minimiza la dosis rectal y vesical

Radioterapia posterior a la prostatectomía. Riesgo de recidiva Extensión extracapsular Invasión a vesículas seminales Puntuación de Gleason >7 5 años------ 88% sin recidiva de PSA Afectación a la vesicula seminal: 65% Sin afectación: 94%

Crioterapia. Mecanismo de destrucción Formación de cristales extracelulares que producen deshidratación celular Cambio del pH debido a la concentración anormal de electrolitos Shock térmico con lesión de las lipoproteínas Ruptura mecánica de la membrana celular por cristalización Edema celular Estasis vascular secundaria a trombosis después del congelamiento.

Crioterapia. Complicaciones Impotencia Incontinencia Entumecimiento peniano

Cancer de próstata metastásico. Supresión androgénica Reducir la testosteron circulante a valores situados alrededor o por debajo de los presentes en varones castrados (<50ng/ml)

Estrategias para conseguir la supresión androgénica. Nivel: Hipófisis Dietilestilbestrol Oral --- 1-3mg --- diario Goserelina Subcutaneo--- 10.8mg --- c/3m Subcutaneo --- 3.6mg --- c/m Leuprolide Intramuscular --- 22.5 --- c/3m Intramuscular --- 7.5 --- c/m

Estrategias para conseguir la supresión androgénica. Nivel: Suprarrenal Ketoconazol Oral --- 50mg --- diario Aminoglutetimida Oral --- 250mg --- 4c/d

Estrategias para conseguir la supresión androgénica. Nivel: Testículo Orquidectomía Nivel: célula prostática Bicalutamida Oral --- 50mg --- diario Flutamida Oral --- 250mg --- 3c/d Nilutamida Oral --- 150mg --- diario

Tratamiento de supresión androgénica intermitente. Reducir efectos adversos, manteniendo algunos de sus beneficios. Retrasa la progresión del cáncer de próstata al estado de independencia de andrógenos.

Terapia sistémica. Quimioterapia Cisplatino/Etopósido Carboplatino/Etopósido Docetaxel Metástasis óseas Denosumab Acido Zolendrónico Síntomas viscerales Mitoxantrone

Algoritmo. Clasificación de riesgo Muy bajo Tumor muy pequeño Gleason <6 PSA<10 Menos de 3 biopsias positivas Bajo Tumor mas pequeño que la mitad de un lóbulo Gleason<6 PSA<10 Intermedio Por lo menos la mitad de un lóbulo Gleason=7 PSA 10-20 Alto El tumor se extiende mas allá de la próstata Gleason 8 -10 PSA >20 Muy Alto Vesiculas seminales, vejiga, recto Metastais

Algoritmo. Muy bajo Espectativa de vida < 20 años Espera vigilante PSA por lo menos una vez al mes TR por lo menos una vez al año Repetir biopsia cada año No tratamiento inmediato a menos que el cáncer evolucione Espectativa de vida >20 años Riesgo bajo con mas de 10 años de vida como espectativa

Algoritmo. Bajo Espectativa de vida > 10 años Espera vigilante Braquiterapia Radioterapia con haz externo Prostatectomia radical con o sin linfadenectomia Si se observa cancer en los GL Hormonoterapia Seguimiento continuo MONITORIZACION Espectativa de vida <10 años Espera vigilante

Algoritmo. Intermedio Espectativa de vida > 10 años RTc – 3D + Hormonoterapia + Braquiterapia Prostatectomia radical con o sin linfadenectomia Si se observa cancer en los GL Hormonoterapia Seguimiento continuo MONITORIZACION Espectativa de vida <10 años Espera vigilante RTc – 3D + Hormonoterapia + Braquiterapia MONITORIZACION

Algoritmo. Alto Braquiterapia + Hormonoterapia Prostatectomia radical con o sin linfadenectomia Si se observa cancer en los GL Hormonoterapia Seguimiento continuo MONITORIZACION

Algoritmo. Muy Alto Radioterapia con haz externo + Hormonoterapia Prostatectomia radical con linfadenectomía si es posible Hormonoterapia MONITORIZACION Metástasis Hormonoterapia Hormonoterapia + Radiacion MONITORIZACION

Algoritmo. Monitorizacion Tratamientos curativos Visita al doctor y discusión sobre cualquier síntoma PSA cada 6 meses durante 5 años Tacto rectal cada año Enfermedad metastásica Visita al doctor con TR y discusión de nuevos síntomas PSA cada 3 o 6 meses

Algoritmo. Recurrencia del Ca Tratamiento inicial fue prostatectomia Escaneo Oseo TC o RMN PSA Biopsia en el área del que la próstata fue removida No avanza a otras zonas Radioterapia Hormonoterapia Seguimiento continuo Enfermedad metastásica Hormonoterapia Hormonoterapia + radioterapia Seguimiento continuo TRATAMIENTO SISTEMICO

Algoritmo. Recurrencia del Ca Tratamiento inicial fue radioterapia Escaneo Oseo TC o RMN PSA Biopsia en el área del que la próstata fue removida Si antes de la radioterapia era candidato a prostectomia Seguimiento continuo Prostatectomia redical Criocirugía Braquiterapia Si antes de la cirugía no era candidato a algún tratamiento local Hormonoterapia Seguimiento continuo TRATAMIENTO SISTEMICO

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