El cáncer colorrectal es la segunda causa de muerte por cáncer en países desarrollados. La dieta rica en grasas y pobre en fibra aumenta el riesgo, al igual que factores genéticos como mutaciones en los genes APC, KRAS y genes de reparación. El tratamiento incluye cirugía, radioterapia y quimioterapia, logrando controlar la enfermedad en más del 60% de los casos.

2. Epidemiología Cancer colorrectal (CCR) 2ª causa de muerte por cáncer en países desarrollados (con  ca cólon y estabilización de los de recto) Es el tercer tumor más frecuente en varones (1ºpróstata/2ºpulmón) y en mujeres (1ºmama/2ºpulmón). Se ha encontrado que en los varones es más frecuente la localización rectal La edad de presentación más frecuente está entorno a los 62 años España: 15% de la incidencia de todos los tumores; mortalidad: 10-15/100.000 habitantes/año con tendencia al  ) La dieta es fundamental: ingesta  de grasas , proteínas e HC refinados + pobre en fibra favorecen la transformación neoplásica. Se está estudinado el posible papel preventivo de sustancias como vit A, C y E, antioxidantes y fcos. anti-inflamatorios Tratamientos actuales (cirugía, RT y QMT) consiguen controlar la enfermedad en poco más del 6 0 % de los casos

3. Localización del adenocarcinoma de colon y recto

4. Ambientales, alcohol y tabaco Dieta rica en grasa y colesterol aumenta el riesgo. Enfermedad inflamatoria intestinal Presencia de pólipos adenomatosos Diagnostico previo de cáncer de mama, útero u ovario. Historia familiar de cáncer de colon. Factores genéticos Causas y Factores de riesgo

5. CARCINOGÉNESIS Y SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA Gen supresor APC Gen codifica  -catenina gen p53  paso a carcinoma K-ras (oncogen) . Supresores tumorales DCC, DPC4 Genes de reparación

6. 2 Tipos de CCR Mutaciones APC, DCC, K-ras; p53 Bien diferenciados Localización distal Origen: degeneración de pólipos Tumores aneuploides de vía supresora 85% Inestabilidad cromosómica genética adquirida Menos diferenciados Aspecto mucinoso Infiltración linfática peritumoral Lado derecho del colon 10-20% predisposición genética Tumores diploides - vía mutadora 15% fenotipo error replicación  pérdida sist. reparación (MSI)

7. Factores genéticos  Se ha relacionado con errores de replicación por mutaciones en genes de reparación ( hMSH-2 60%; hMLH-1 30%; hPMS-2 5%)  Marcador genético identificable conocido como inestabilidad de microsatélites (MSI) Ca Colon hereditario no polipósico (HNPCC) (Síndrome de Lynch)(5%) - asociado otros tumores - predilección por el lado derecho -  frec.tumores mucinosos poco diferenciados con  probabilidad de invasión -Endometrial -Urinario -Int. del gado - Causa: mutaciones en el gen APC ( adenomatosus polyposis coli ) - Caracterizado por inestabilidad cromosómica (como el 85% de los esprádicos) - 2ª-3ª década de vida   pólipos adenomatosos Bajo riesgo malignización pero como  cantidad:  el riesgo de CC a los 40 años NO POLIPÓSICOS (Tipo II) POLIPÓSICOS (Tipo I) Poliposis adenomatosa familiar (FAP) (1%)

8. Prevención Antioxidantes y calcio Ensayos controlados de vitamina C y E y calcio han dado diferentes resultados. AINES Estudios controlados han mostrado una reducción de la incidencia de cáncer en pacientes que tomaban regularmente aspirina

9. Sintomatología Dependen del tamaño del tumor y la localización Los siguientes pueden indicar Cancer de colon: - Diarrea, estreñimiento . Cambio en los hábitos intestinales. - Obstrucción intestinal - Dolor abdominal o distensión de abdomen - Presencia de sangre en las heces - Anemia sin causa conocida (la anemia en adultos excluyendo mujeres premenopáusicas debería ser evaluada por colonoscopia). Pérdida de peso sin causa conocida

10. Diagnostico para pacientes sin sintomas - Test de sangre oculta en heces: puede haber falsos negativos (no sensible) y falsos positivos (no específica). Detecta Hb - Sigmoidoscopia (El 50% de todos los canceres estan dentro del alcance de esta técnica 60 cm) Diagnóstico para pacientes con síntomas - Enema de bario (Rx) (muchos falsos negativos) - Colonoscopia Tests de laboratorio: - Hemograma (hemoglobina) - Pruebas de función hepática (mts hepáticas) - Antígeno CEA Screening y Pruebas diagnosticas

11. No considera el número de ganglios ni el compromiso de estructuras adyacentes como aspectos diferenciales para establecer grupos de pronóstico diferentes Presencia de adenopatías loco regionales: peor pronóstico con supervivencia entorno al 30-60% Clasificación Estadío Penetración tumoral y afectación ganglios linfáticos Dukes A Cáncer limitado a la pared intestinal 1932 B Extensión a tejidos extrarrectales C Metástasis en ganglios linfáticos locales D Metástasis distales Astler A 1 Cáncer limitado a la mucosa (carcinoma in situ) 1954 B 1 Penetración en muscularis mucosa B 2 Penetración a través de muscularis propia C 1 B1 con ganglios linfáticos afectados C 2 B2 con ganglios linfáticos afectados D Metástasis distales

12. Estadios del cáncer colorectal Clasificación Internacional TNM (UIAC 1997) Estadío T 0 No hay evidencia de tumor primitivo T is Carcinoma in situ T 1 Tumor limitado que invade la mucosa T 2 Tumor que invade hasta la muscular propia T 3 Tumor que llega hasta la subserosa o los tejidos perirectales/pericólicos T 4 Tumor que perfora peritoneo visceral e invade otros órganos y estructuras (intestino delgado, vejiga, sacro, ...) N 0 Ausencia de metástasis ganglionares N 1 Metástasis en 1-3 gánglios pericólicos N 2 Metástasis en 4 o más ganglios pericólicos/perirectales M 0 No hay metástasis a distancia M 1 Metátasis a distancia

13. Pronóstico Sin recurrencia en 5 años: se considera curada la enfermedad Estadíos I-III Potencialmente curables Estadíos IV No se considera curable Supervivencia a 5 años Estadío I 90% Estadío II 75-85% Estadío III 40-60% Estadío IV raramente viven más de 5 años Mediana de supervivencia 1-2 años

14. TRATAMIENTO La Cirugía sigue siendo actualmente el tratamiento potencialmente curativo  50% recaen. Las tecnicas quirurgicas utilizadas son colectomia laparoscopica o colectomia abierta: hemicolectomía (dcha o izda) + ganglios regionales (colon). Excisión mesorectal total (recto). La Radioterapia tiene una función importante en pacientes con cáncer rectal pero la función adyuvante en pacientes con cáncer de colon no esta bien definida. Un solo estudio retrospectivo de una sola institución indicó cierta función en pacientes de alto riesgo (T4 o T3, N1-N2 del colon ascendente/descendente). A phase III study of adjuvant radiation therapy (RT), 5-fluoruracil (5-FU), and levamisole (LEV) vs 5-FU and LEV in selected patients with resected high risk colon cancer(1999). Este ensayo clínico cerró temprano a causa de captación insuficiente de pacientes, y el análisis de los 222 pacientes no mostró ninguna ventaja en cuanto a la supervivencia total. Por lo tanto no tiene hoy en día una función estándar en el tratamiento del cáncer de colon

15. Quimioterapia Antimetabolitos 5-Fluorouracilo Capecitabina Raltitrexed Der. de platino Oxaliplatino Camptotecinas Irinotecan Ac. monoclonal Bevacizumab Ac. monoclonal Cetuximab Actualmente se tiende a la terapia de combinación : asociación de fármacos con distinto mecanismo de acción para  eficacia e impedir formación de resistencias Combinación Oxaliplatino+5-FU es la que ha presentado la mayor tasa de respuesta hasta el momento, antes de la aparición de Cetuximab y Bevacizumab.

16. TRATAMIENTO SEGÚN LOS ESTADIOS (COLON) Estadío 0-I : cirugía Estadío II : cirugía (±QMT complementaria) Decisión individualizada; en gral se recomienda QMT si algún f.riesgo. Estadío III : cirugía + QMT compl Estadío IV : QMT paliativa ± cirugía (tumor primario si sintomatología o riesgo de obstrucción... Resección mts hepáticas o pulmonares ) Metaanálisis de 1000 pacientes en estadio II demostró que hay una ventaja de 2% en la supervivencia sin enfermedad a los 5 años cuando se comparan pacientes tratados a base de 5-FU y leucovorina con pacientes que no han recibido tratamiento. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. Internacional Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2). 1999

17. Recomendaciones de la Sociedad Estadounidense de Oncología clínica (reunión de 1997): Tres regímenes para el tratamiento postoperatorio en pacientes con cancer de colon en estadio III . NCCTG (FU-5, levamisol) 1 año. NCCTG (FU-5, bajas dosis de leucovorina) 6 meses. NSABP (FU-5, altas dosis de leucovorina) 6 meses. Todos han prolongado la supervivencia en comparacion con ausencia de quimioterapia. Quimioterapia adyuvante

18. Irinotecán IFL, FOLFIRI, AIO Quimioterápicos de primera línea Quimioterápicos de segunda línea Condicionados por el tto de primera línea Oxaliplatino FOLFOX 4, FOLFOX 6 Oxaliplatino FOLFOX 4, FOLFOX 6 Irinotecán IFL, FOLFIRI, AIO Monoterapia si previamente FU-5 infusión + FU-5 infusión si previamente FU-5 bolo Siempre junto a FU-5 infusión (Aunque lo hayan recibido en 1ª línea)

19. TRATAMIENTO SEGÚN LOS ESTADIOS (RECTO) Estadío 0-I : cirugía Estadío II-III : Cirugía + terapia postoperatoria ( incluye la infusión prolongada de 5-FU durante radiación pélvica de 45 Gy a 55 Gy, seguida de 4 ciclos de quimioterapia de mantenimiento con infusión de bolo 5-FU ± leucovorina). Terapia preoperatoria ( radioquimioterapia ) + cirugía ( a las 6-8 semanas de la terapia preoperatoria) Estadío IV : QMT ± RDT con o sin rescate quirurgico. En la conferencia sobre desarrollo de consenso de 1990 el Instituto Nacional de Ontología concluyó que el tratamiento posoperatorio combinado es recomendado para los pacientes con carcinoma rectal en estadios II y III. NIH consensus conference. Adjuvant therapy with colon and rectal cancer. JAMA 264(11): 1444-50, 1990.

20. Farmacogenómica OBJETIVO : predecir la terapia más efectiva para un determinado pac Test farmacogenómicos  MICROARRAY Tecnología que permite estudiar simultáneamente la expresión de miles de genes en un solo experim. Genómica funcional Obtener un mapa comprensible de los polimorfismos distribuídos por todo el organismo Relación entre base genética respuesta a los fármacos