El documento describe los conceptos fundamentales de inmunogenicidad, antígenos y epitopos. Explica que las proteínas son los inmunógenos más potentes y que la inmunogenicidad depende del tamaño y complejidad molecular. Los antígenos son reconocidos por anticuerpos o receptores de células T en epitopos discretos. Las células T reconocen péptidos antigénicos unidos a moléculas MHC en un complejo trimolecular. Los genes MHC codifican estas moléculas que presentan antígenos a las cé

1. CONCEPTO DE INMUNOGENICIDAD Ag. ANTÍGENOS MÁS FRECUENTES. INSTIUTO POLITÉCNICO NACIONAL ESCUELA NACIONAL DE MEDICINA Y HOMEOPATÍA 8HM2

2. INMUNÓGENO. Cualquier sustancia que pueda inducir una respuesta inmunitaria. Se dice que es inmunogénica . La respuesta puede implicar la parte humoral o celular del sistema inmunitario, pero por lo común implica ámbas. Las respuestas inmunitarias se realizan por clonas de células B o T cuya inmunoglobulina de superficie o molécula receptora de célula T reconocen al inmunógeno.

3. Las sustancias reconocidas por una inmunoglobulina o receptor de célula T particular, y que pueden actuar como el blanco de una respuesta inmunitaria, se llaman antígenos y se dice que son antigénicas .

4. FACTORES INVOLUCRADOS EN LA INMUNOGENICIDAD

5. Propiedades del inmunógeno. Proteínas- inmunógenos más potentes. Polisacáridos, polipéptidos y algunos polímeros- inmunógenos bajo ciertas circunstancias. Ácidos nucleicos y lípidos- moléculas antigénicas, pero no inmunógenos.

6. Inmunogenicidad- relacionada con tamaño y complejidad moleculares. Proteínas mayores 100,000(PM)= inmunógenos potentes. Moléculas pequeñas <10,000 = no inmunógenos. El sistema inmunitario discrimina lo propio y ajeno. Moléculas extrañas al huésped son inmunogénicas .

7. Constitución genética del animal huesped. La propiedad de responder a un inmunógeno particular está predeterminada de manera genética. La propiedad de respuesta selectiva de este tipo refleja varios factores hereditarios: Colección particular de distintas inmunglobulinas y proteínas receptoras de células T que un indivíduo es capaz de producir. Propiedad de APCs de presentar tipos específicos de moléculas a linfocitos T

8. Modo de contacto: Dosis. Dosis muy bajas de Ag pueden no estimular a los linfocitos (falta de respuesta). Dosis demasiado altas pueden provocar un estado activo de tolerancia inmunológica, por el que los linfocitos entran en una situación de no respuesta. Dosis adecuadas son capaces de estimulación. Dosis repetidas espaciadas a lo largo de varias semanas es mejor que una dosis única, porque provoca una mayor proliferación clonal de linfocitos T y B específicos.

9. Vía de administración. Oral. Se estimula sobre todo el MALT del tracto digestivo (pero al mismo tiempo se puede inducir tolerancia sistémica). Parenteral. Intravenosa: el Ag podrá quedar retenido en el bazo. Intradérmica. Subcutánea: el Ag quedará en algún ganglio regional. Intramuscular. Intraperitoneal.

10. ANTÍGENOS Y EPITOPOS DE CÉLULA B. Epitopos. Sitios discretos de una macromolécula que son reconocidos individualmente por un Ac específico o TCR específico. El tamaño de un epitopo depende del tamaño del sitio de unión que posea la inmunoglobulina específica respectiva. Cada sitio de unión a un epitopo en una inmunoglobulina se denomina paratopo. Los epitopos de células B de proteínas nativas suelen consistir en varios aminoácidos hidrófilos de la superficie de la proteína, y son los que están más accesibles al Ac libre o al Ac de membrana (del BCR).

11. Los epitopos reconocidos por células B pueden ser secuenciales (es decir, una serie de aminoácios contiguos) o no secuenciales (también llamados conformacionales). Los epitopos secuenciales suelen depender de regiones en forma de bucle, situadas entre cadenas a consecutivas. Los epitopos conformacionales dependen de la configuración nativa de la proteína. Si desnaturalizamos una proteína, se perderán los epitopos conformacionales pero permanecerán los secuenciales. Los epitopos de B tienden a situarse en regiones flexibles de la molécula, capaces de &quot;moverse&quot; molecularmente. Parece que ello tiende a facilitar el encaje con las regiones complementarias (paratopo) del Ac. La mayor parte de la superficie de una proteína globular es potencialmente antigénica, y consiste en numerosos epitopos parcialmente superpuestos. Ahora bien, dada una determinada proteína, no todos los epitopos son igualmente inmunogénicos para distintos individuos de la misma especie. Para cada individuo y para cada Ag suele existir un epitopo llamado inmunodominante.

12. BASES FISICOQUÍMICAS DEL ENLACE ANTÍGENO-ANTICUERPO. Áreas de contacto entre las dos moléculas son complementarias. Los residuos fijadores de Ag´s presentes en un Ac forman una superficie contorneada que semaja una imagen en espejo de su epitopo, de modo que tal epitopo y el Ac se pueden amoldar uno a otro.

13. Haptenos. Grupo químico definido, de pequeño tamaño, que por si mismo es incapaz de desencadenar una respuesta inmune (no es inmunógeno), pero que unido covalentemente a una molécula portadora se comporta como inmunógeno.

14. Un hapteno forma sólo parte de un epitopo en el complejo haptenoa-acarreador, aunque también es capaz de fijarse de manera independiente, pero con una afinidad inferior, a anticuerpos que reconocen este epitopo.

15. ANTÍGENOS PARA CÉLULAS T Y EPITOPOS PARA CÉLULAS T. El sitio de fijación a Ag´s de un TCR posee una estructura muy parecida a la de la inmunoglobulina. Tiene la capacidad de reconocer epitopos a través de interacciones complementarias. Los linfocitos T no reconocen Ag soluble, sino Ag procesado , de modo que los péptidos resultantes son presentados en asociación con MHC

16. El tamaño del epitopo de células T queda determinado por el tamaño del surco de unión al Ag de la molécula de MHC. Las moléculas de MHC-I unen péptidos de entre 8 y 11 aminoácidos. Las moléculas de MHC-II unen péptidos de entre 11 y 17 aminoácidos. Los péptidos antigénicos reconocidos por células T forman un complejo trimolecular junto con el TCR del linfocito T y el MHC de la célula presentadora o diana. El antígeno reconocido por células T tiene dos zonas de unión: una para ligarse al TCR, denominada epitopo, y otra para engarzar al MHC, denominada agretopo. Los péptidos antigénicos implicados en el complejo trimolecular proceden del procesamiento intracelular del inmunógeno proteico original. Los antígenos reconocidos por las células T presentan péptidos anfipáticos. Precisamente, quizá la función del procesamiento sea &quot;desplegar&quot; el Ag y exponer estas regiones internas anfipáticas, de modo que la porción hidrófoba suele actuar de agretopo, mientras que la porción hidrófila actúa de epitopo propiamente dicho. Por programas de ordenador es posible predecir en una proteína aquellas regiones anfipáticas de tamaño adecuado que teóricamente podrían actuar como péptidos antigénicos. Esto se refleja en el llamado &quot;índice anfipático&quot;, y se está aplicando actualmente al diseño de vacunas sintéticas peptídicas (como en el caso de la malaria). También se puede recurrir por ordenador a medir el &quot;índice de protrusión&quot; de distintas partes de las proteínas: las zonas con menor protrusión son mejores candidatas a funcionar como péptidos de células T. Debido a que los Ag reconocidos por células T lo son unidos a las moléculas de MHC del individuo, y debido a que a su vez existe una gran diversidad de alelos de MHC en las poblaciones de una especie, los epitopos inmunodominantes en cada individuo dependen en parte del juego de moléculas MHC de ese individuo (lo cual, depende de su dotación genética, obviamente). En una proteína sólo una minoría de zonas peptídicas tienen capacidad para unirse a las moléculas MHC de cada individuo, y de esas zonas, sólo algunos estimulan de hecho a la célula T

18. VACUNAS. Es un inmunógeno no patógeno que, al inocularse al huésped, origina inmunidad protectora contra una patógeno específico. Debe inducir inmunidad prolongada que actúe en los sitios adecuados del cuerpo y contra el antígeno microbiano apropiado.

19. Adyuvantes. Sustancias que cuando se mezclan con un Ag y se inyectan con el, mejoran la inmunogenicidad de ese Ag. Actúan al: Prolongar la retención de inmunógeno. Aumentar el tamaño efectivo del inmunógeno y así promover la fagocitosis y la presentación por macrófagos. Estimular el aflujo de macrófagos y otros tipos celulares inmunitarios al sitio de la inyección. Promover la producción local de citocina y otras actividades inmunológicas de tales celulas inmunitatias.

20. El sistema inmune adquirido ejerce sus acciones principalmente en contra de Ag peptídicos derivados de proteínas extrañas. Las células T reconocen sus dianas mediante la detección de fragmentos peptídicos derivados de dichas proteínas extrañas. Células especializadas Péptidos.

21. Las moléculas q presentan el AG peptídico a las células T son glucoproteinas de membrana codificadas por un grupo de genes llamado Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC; major Histocompatibility complex.)

22. Se descubren por primera vez en 1950, al reconocer q personas q habían recibido múltiples transfusiones sanguíneas o mujeres multigestas, presentaban en su suero anticuerpos q reaccionaban contra una nueva clase de glucoproteinas localizadas en la superficie de leucocitos de otros miembros de la población. Ag leucositarios humanos (HLA; human leukocyte antigens)

23. Existen 2 tipos de moléculas de MHC : Clase I y Clase II Las cuales son codificadas por genes independientes. Cada clase es expresada en la superficie celular bajo la forma de un heterodimero compuesto de dos cadenas de polipéptidos unidas de manera no covalente.

24. Clase I Presenta Ag a las células T CD8 Cadena α estructuralmente distinta y unida a un segundo polipéptido mas corto llamado β 2 –microglobulina . La cadena α se origina en 3 dominios ( α 1 , α 2 y α 3 ) posee un ancleje a la membrana en el extremo carboxi terminal. La β 2 –microglobulina, es mas pequeña con solo un dominio, se une a la membrana unicamente de forma indirecta a travez de su union con la cadena α .

25. Clase II. Presenta Ag a las células T CD4. Formada por dos polipéptidos, α y β , los cuales son semejantes en tamaño y ambos están anclados a la membrana de la superficie en su extremo carboxi terminal. Las regiones extracelulares de las cadenas α y β se encuentran plegadas sobre si mismas para formar un par de dominios globulares designados α 1 y α 2 o β 1 β 2 .

26. Complejo de genes. Todos los loci de genes del MHC clásico , residen en conjunto en el complejo de genes , el cual abarca 3.6 millones de pares de bases en el brazo corto del cromosoma 6. Existen 3 genes diferentes, designados HLA-A, HLA-B y HLA-C, q codifican individualmente cadenas de clase I del MHC. Existen 3 loci de los genes clásicos de la molécula clase II del MHC conocidos como HLA- DP, HLA DQ y HLA-DR

27. Los genes del MHC se expresan de manera codominante. (ejem. Los 6 alelos de clase I se expresan en conjunto en la superficie de cada célula nucleada)

29. Los receptores (TCR) presentes en las células T reconocen complejos péptido-MHC al unirse simultáneamente a residuos específicos tanto del péptido como de la región altamente polimorfica de la molécula del MHC en y alrededor de la hendidura de unión a péptidos. La capacidad de la célula T para distinguir entre complejos péptido-MHC es entonces facilitada por las proteínas CD4 o CD8 presentes en su superficie. Estas 2 moléculas correcesptoras reconocen, cada una, uno de los dominios no polimorfitos semejantes a inmunoglobulinas de las proteínas MHC.

30. El reconocimiento por parte de CD4 o CD8 incrementa la avidez global de la interacción y libera una señal de activación intensa a la célula T. Las células T CD8 reconocen péptidos unidos a proteínas de clase I del MHC y se le llama células T restringidas a clase I. Las células T CD4 reconocen péptidos que forman complejos con moléculas clase II del MHC , se les denomina células T restringidas a clase II.

31. Trastornos relacionados con el MHC DR2 DR3 DR3 B27 DR3 y DR4 B27 DR4 B27 Alelo HLA 3 Lupus eritematoso sistémico. 4 Enfermedad de Graves 6 Síndrome de SjöGREN 8 Uveítis anterior aguda 3 DM insulino – dependiente. 40 Síndrome de Reiter 4 Artritis Reumatoide Juvenil. 87 Espondilitis Alquilosante Riesgo relativo Trastorno.

32. BIBLIOGRAFÍA. “ inmunología básica y clínica”; Stites; Manual Moderno; 10ª Ed. http://www.ugr.es/~eianez/inmuno/cap_04.htm Immunobiology: the immune system in health and disease. 5a ed.