El síndrome del X frágil es la primera causa hereditaria de retraso mental y está causado por la expansión de la secuencia CGG en el gen FMR1 en el cromosoma X. Esto provoca una deficiencia o ausencia de la proteína FMRP, la cual es importante para el desarrollo y maduración neuronal. Los síntomas incluyen retraso mental, problemas de comportamiento, y rasgos físicos como cara alargada y orejas prominentes. No existe cura, pero el tratamiento puede ayudar a maximizar el potencial de cada persona.

1. ¿Qué es el Síndrome del X frágil?
El síndrome del X frágil (SXF) o
síndrome de Martin-Bell es un
transtorno que ocasiona retraso
mental. Es la primera causa
hereditaria de retraso mental y la
segunda asociada a factores
genéticos luego del síndrome de
Down, siendo este último de
origen congénito (no
necesariamente heredado).

2. El síndrome del X frágil es un
trastorno genético dominante ligado
al cromosoma X con una reducida
penetrancia. El síndrome del X frágil
(SXF) afecta aproximadamente a uno
de cada 4000 varones y a una de
cada 9000 mujeres de la población
general en todos los grupos étnicos.

3. ¿A qué se debe el nombre del X frágil?
• El nombre que se le ha dado a esta
enfermedad se debe a la forma que adopta
citogenéticamente el cromosoma X en los
pacientes que tienen la enfermedad al
estudiar los cromosomas. Cuando se le
extraen células al enfermo y se cultivan
con déficit de ác. fólico, la muestra se
observa descondensada y elongada cerca
del brazo largo del cromosoma X, y se
rompe fácilmente al ser examinada al
microscopio. Sólo se aprecia in vitro.

4. Caracteres fenotípicos del SXF (I)
• El transtorno mental, pudiendo variar
desde dificultades en el aprendizaje
hasta retraso mental.
• Falta de atención e hiperactividad
• Ansiedad y humor inestable
• Comportamientos quasi-autísticos
• Cara tosca y alargada
• Orejas prominentes y antevertidas
• Pies planos
• Articulaciones hiperextensibles,
especialmente en los dedos de las
manos

5. Caracteres fenotípicos físicos del SXF (II)
• El SXF impacta negativamente sobre
el desarrollo. Es característico que
los chicos estén afectados más
severamente que las chicas.
Mientras la mayoría de los chicos
tienen retraso mental, solamente
entre un tercio y la mitad de las
chicas tienen un transtorno
intelectual significativo.
• Macrooquidismo (testículos
grandes), que se evidencia en la
adolescencia
• Mandíbula inferior promiente
• Estrabismo
• Prolapso en la válvula mitral que se
presenta en el 80% de los adultos

6. Rasgos piscológicos
• Las rabietas son comunes en la niñez temprana. Los
comportamientos explosivos o de agresión pueden ser
un problema en la adolescencia.
• Las niñas con X frágil usualmente presentan timidez,
ansiedad social, dificultades en la escuela, y problemas
de atención.
• Es común el lenguaje desordenado y repetitivo, la pobre
capacidad de mantener un tema y los pensamientos
expresados de forma incomprensible.
• En varones se han descrito rasgos que se han calificado
como autistas, y se presentan en alrededor del 16% de
ellos. Estos rasgos son: mantenimiento escaso de la
mirada, timidez, aleteos con las manos, repetición de la
misma frase constantemente, aversión a ser tocado o
abrazado, rabietas injustificadas y el morderse las
manos.

7. Primeros avances en el diagnóstico del SXF
• En 1897 Johnson observó un aumento en el número de varones
entre la población mentalmente retrasada.
• En 1943 Martin y Bell estudiaron los primeros datos clínicos.
Publicaron un extenso pedigrí de una familia con defecto mental
ligado al sexo.
• En 1969 Leherke describió la relación entre un mayor número de
varones retrasados con genes del cromosoma X.
• En 1969 Lubs publicó sus obervaciones sobre una familia: se
identificó un cromosoma X marcador que estaba presente en los
varones afectados y en 4 mujeres de inteligencia normal. En aquel
momento, el marcador se definió como un pequeño satélite
separado del final del brazo largo del cromosoma X. No se describió
la relación entre el marcador y el retraso mental.

8. Avances en el diagnóstico del SXF
• Con la publicación de otros trabajos, como los de Escalante y Frota-
Pessoa, que identificaban a 250 varones y una mujer en 10 familias
diferentes afectados de retraso mental con el cromosoma X
marcador, se cuestiona el posible origen de este cromosoma
marcador que presentaban tantos individuos afectados por este
retraso mental.
• En los años 70, se decribió en los laboratorios citogenéticos que si
el medio de cultivo no disponía de ácido fólico, se expresaba un
sitio frágil en el cromosoma X.
• En 1977 Shuterland definió un “sitio frágil” en el cromosoma X, en la
región Xq27.3. Se considero al síndrome X frágil como un síndrome
citogenético.
• En familias con retraso mental ligado al X se usaron estas técnicas,
desvelando en muchas de ellas (casi el 50%) presentaban el
cromosoma X frágil. Se habló ya de individuos “X frágil”.

9. Causas del SXF (I)
• El SXFes unaenfermedadgenéticaligadaal cromosomaX conun
únicogen implicado,que se localizaen la regiónXq27.3y se
conocecomoFMR1(FragileX MentalRetardation).Estegen tiene
17 exonesy codificaunaproteínade unión aácidoribonucleico.
• En 1991Verkeret al identificaronel gen responsable:el síndrome
es causadoporexpansionesde unasecuenciarepetida[(CGG)n]
incluidaen lazonano traducidade laregiónpromotora(exón1)
delgen FMR1y que es variableen lapoblación.

10. Causas del Síndrome X frágil (II)
• El conocimiento actual de la estructura molecular del
gen FMR1 permite ofrecer una explicación razonable y
contundente a todas las especulaciones vertidas sobre
los fenómenos observados en los primeros momentos
del estudio del SXF.
• Entre 5 y 55-60 copias de esta secuencia repetida
(CGG)n se pueden encontrar en el gen FMR1 de la
población normal. Expansiones del triplete CGG entre
60 y 200 repeticiones se consideran una “premutación” y
pueden presentarla individuos normales, tanto varones
como mujeres, mientras que expansiones por encima de
las 200 repeticiones van a constituir la “mutación
completa”.

11. Causas del SXF (III)
• La forma de pasar de un estado a otro depende de la inestabilidad
que presente el triplete CGG en la segregación de padres a hijos.
En otras palabras, un fragmento estable será aquel que no aumenta
su tamaño al pasar a la siguiente generación filial.
• La presencia de fragmentos AGG dentro de la secuencia repetida
de CGG confiere estabilidad al alelo normal, ya que se ha visto que
secuencias puras CGG tienen tendencia a no transmitirse estables,
a pesar de ser de tamaño normal. Así pues, los alelos más estables
serán aquellos que presentan interrupciones AGG cada 9-10
repeticiones CGG.

12. Causas del SXF (IV)
• Cuando existen más de 200 repeticiones de tripletes
CGG, el gen FMR1 es mutilado de tal modo que la
producción de la proteína FMRP no ocurre. Es la
ausencia, o deficiencia de la proteína que produce el
gen FMR1 la que causa el síndrome de X frágil.
• El FMRP es una proteína relacionada con el ARN y
parece regular la traducción de aproximadamente el 4%
de los mensajes neuronales. Hay una hipótesis en la
que el FMRP es una proteína clave en la regulación de
los cambios estructurales neuronales y en la maduración
mediante la estimulación ambiental, particularmente en
la selección de las conexiones neuronales.
• En la actualidad, el término SXF se utiliza para referirse
al síndrome causado por la expansión del triple CGG y
otras lesiones en el gen FMR1 del locus FRAXA.

13. Correlaciones clínico-moleculares (I)
• El nivel de déficit de la proteína FMRP se correlaciona con una menor altura
corporal, longitud de la cabeza y longitud de los miembros, además de un un
aumento en la capacidad de extensión del dedo corazón. Se realizaron estos
estudios con 110 árboles familiares gracias a la inmunocitoquímica.
• En los varones, el déficitde FMRPtenía un efecto significativo en ladisminución
delanchofacial y en el aumentode lalongitudde lacabezay del tamaño de las
orejas.La mayor longitud de la cabeza probablemente se relaciona con el mayor
tamaño cerebral observado con técnicas de neuroimagen en pacientes con SXF,
comparados con controles. En las mujeres, lasorejasprominentes y la longitudde
la mandíbulase relacionaban con este déficit.

14. Correlaciones clínico-moleculares (II)
• Las medicionesdelcomportamiento han sido menosconsistentesen
sus correlaciones con la FMRP. No se ha encontrado hasta ahora
correlación entre FMRP y la medida del trastorno por déficit de
atención/ hiperactividad (TDAH). Esta investigación fue realizada
por Tassone y colaboradores.
• Sin embargo, el número de características de comportamiento
típicas del SXF medidas sobre un índice de comportamiento se
correlacionaba inversamente con la FMRP en varones.

15. Correlaciones clínico-moleculares (III)
• Hessl y otros científicos también encontraron que los problemasde
comportamientoen niñoscon SXF se asociabanconsistentemente a factoresde
entornoy no a FMRPo al CI. Niveles más elevados de síntomas psicológicos en las
madres y servicios educacionales y terapéuticos menos efectivos se relacionaban
con problemas de comportamiento en niños.
• EL déficitde FMRP significativamente se asociaa introversióny
ansiedad/depresiónen niñas. El CI y la FMRP explican el 34% de la variancia en la
puntuación de la escala total de problemas de conducta en niñas con SXF.

16. Papel del Fragile X Mental
Retardation Protein (FMRP) en
Neuronas
• La proteína FMRP parece ser parte de los
mecanismos de señales de la transducción que
permite que un receptor metabotrópico capte
una señal de transmisión para ser traducida en
un cambio en la síntesis proteíca en la sinapsis.
Esto ayuda a transportar el ARNm desde el
núcleo hasta las dendritas de la neurona y allí
puede facilitar la traducción de este ARN a
proteína, cuando se activa con señales
sinápticas.

17. Papel del Fragile X Mental
Retardation Protein (FMRP) en
Neuronas
• Estudios con ratones KO con déficit de la FMRP
sugerían una potenciación del número de conexiones
dendríticas que también se habían observado en tres
humanos con SXF. Sin embargo, los estudios de
seguimiento no han confirmado estos resultados en
ratones silvestres. Braun y Segal observaron en los
ratones KO que sus neuronas del hipocampo, cultivadas
durante tres semanas, tenían menos y más cortas
terminaciones dendríticas que los ratones silvestres.
Otra vez, estos resultados sugieren que la ausencia del
FMRP puede inhibir el crecimiento y la maduración
neuronal.

18. Papel del Fragile X Mental
Retardation Protein (FMRP) en
Neuronas
• Un presunto papel de la FMRP en la
síntesis de proteínas sinápticas. (A) FMRP
se une a su ARNm diana en el núcleo y
ayuda a exportarlo al citoplasma somático
(B) FMRP y su ARNm diana son
empaquetados dentro de cadenas de
transporte y viajan, probablemente con un
camino de microtúbulos, bajo dendrítas
hacia las sinapsis. (C) FMRP-ARNm
transportan cadenas que podrían tomar la
forma de gránulos no transcritos cerca de la
sinapsis donde éstos esperan alguna señal
sináptica. (D) En respuesta a la activación
de un grupo de receptores mGluRs
(estimulado aquí con DHPG), el
fosfotidinositol es transformado en DAG e
IP3, iniciando la liberación de calcio (Ca2+) y
la activación de PKC. (E) La activación del
PKC pone en funcionamiento una cascada
enzimática que, por medio de muchos
intermediarios, las señales granulosas no
transcritas sueltan el FMRP unido al ARNm
diana para la translación.
Image Courtesy: Aaron Grossman, Dr. William T. Greenough

19. Tratamiento frágil
• En la actualidad, no existe curación para el
Síndrome X Frágil, aunque se están
desarrollando experimentos basados tanto en
terapia genética como en ingeniería genética,
consistentes en reproducir la carencia de la
proteína causante de la enfermedad.
• No obstante, el tratamiento puede ayudar a los
niños a alcanzar su máximo potencial. Esta
ayuda puede ser tanto a nivel médico para los
problemas que anteriormente se han descrito,
como a nivel psicológico, educacional y
ocupacional.

20. Tratamiento frágil
• Existen numerosos fármacos que pueden ayudar al
control de la sintomatología. La dosis óptima debe
revisarse muy de cerca para adaptarla a los cambios
que vayan surgiendo en la patología del niño y el
ambiente en el que se desarrolla.
• La medicación no es el único tratamiento. Lo más
importante de todo es que todas aquellas personas
que estén trabajando con el niño deben perseguir el
mismo propósito, por lo que es fundamental una
coordinación en el trabajo entre los padres, profesores,
psiquiatras y psicólogos, conociendo al niño y
aprovechando todas aquellas cualidades que le pueden
ser útiles e intentando modificar las que le interfieran
con un buen funcionamiento psico-social.