Este documento describe el Síndrome de X frágil, la causa genética más común de retraso mental hereditario. Se debe a una mutación en el gen FMR1 en el cromosoma X que provoca la falta de una proteína crucial. Puede causar desde un retraso leve hasta uno severo asociado a autismo. Afecta más a los hombres que a las mujeres. No tiene cura, pero el diagnóstico y tratamiento temprano pueden mejorar los síntomas.

1. Patologías de transporte de ARN
Daniel Fernando Isuhuaylas Aguirre

2. SÍNDROME DE X –
FRÁGIL
(SFX)

3. La patología del Síndrome de X frágil (SXF) es la
causa más frecuente de deficiencia mental de
origen hereditario, siendo la segunda causa de
retraso mental después del Síndrome de Down. Su
incidencia es de 1 individuo afectado por cada
4.000 nacimientos.
Este síndrome se hereda ligado al cromosoma X, la
mutación que causa el SXF se localiza en un
extremo del cromosoma x, en el Xq27.3, siendo la
afectación distinta entre hombres y mujeres. En
este punto se ubica el gen Fmr-1. La función de éste
gen es la de codificar una proteína, cuya falta es
responsable de los síntomas del SXF. La proteína
del Fmr-1 se identifica con las siglas FMRP.

4. El grado de afectación es variable. Puede oscilar de un retraso mental leve
a severo asociado a conductas autistas. Las personas con SXF pueden tener
déficits intelectuales y cognoscitivos, que pueden ir desde un trastorno del
aprendizaje o problemas emocionales y un cociente intelectual normal (en
cuyo caso se habla de SXF de funcionamiento elevado) a un grave retraso
mental con comportamientos autistas.
El fenotipo en mujeres con SXF varía según el caso. Alrededor de un 80%
de las mujeres parecen fenotípicamente normales, no obstante parece
existir un perfil cognoscitivo típico en la mujer afectada. Las mujeres SF
con un CI normal presentan problemas de aprendizaje y de relación social.
Se describen, así mismo, fallo ovárico prematuro en las mujeres
heterocigóticas en un bajo porcentaje, y menopausia prematura en
mujeres portadoras.

5. La sospecha clínica se basa en el fenotipo físico, cognitivo y
conductual.
El diagnóstico se confirma con un estudio genético molecular: el
estudio directo del ADN estima o desestima la mutación X frágil en
un feto en desarrollo.

6. Características clínicas:
· Cara alargada asimétrica
· Labios finos
· Mandíbula prominente
· Frente amplia
· Facies acromegaloides en adultos
· Orejas grandes y prominentes de implantación baja
· Estrabismo
· Retraso mental
· Comportamiento hiperactivo en la infancia
· Falta de concentración
· Problemas de aprendizaje
· Habla reiterativa característica, con voz bronca
· Rasgos autistas con falta de relación social (mutismo)
· Convulsiones y epilepsia
· Contacto ocular escaso
· Onicofagia temprana (comerse las uñas)
· Alteraciones morfológicas en la estructura del cerebro

7. · Macro orquídismo postpuberal en varones
· Disfunción ovárica en mujeres
· Menopausia prematura en mujeres portadoras
· Macrocefalia
· Dolicocefalia
· Dentición irregular
· Paladar hendido
· Hiperpigmentación periorbital
· Excesivamente suave y lisa en las manos
· Escoliosis
· Pies planos y/o zambos
· Otitis medias recurrentes en la primera
(hipersecreción)
· Alteraciones cardiacas
· Inestabilidad articular
· Hiperlaxitud articular en las manos
· Hipotonía en la infancia
infancia

8. Características conductuales
· Problemas de atención
· Estereotipia de aleteo de manos
· Agobio frente a la multitud
· Timidez
· Agobio frente al ruido
· Ansiedad social
· Interacción pobre
· Tozudez. Obsesivo
· Estereotipia de mordedura de
manos
· Mutismo
· Pobre contacto visual

9. Problemas de integración sensorial
· Dificultades procesamiento de la información viso espacial
· Incómodos ante los contactos corporales
· Manifestaciones alteraras con los sabores, los sonidos y los
olores
· Hipersensibilidad
Problemas de sueño
· Insomnio y ronquidos
· Alteración hipotálamo: menor secreción de melatonina
· Apnea del sueño

10. CAUSAS DEL SÍNDROME
Cada persona posee 23 pares de cromosomas. Una de estas parejas
determina el sexo con el que se nace, adoptando el nombre de
“cromosomas sexuales”. Por su forma se identifican los cromosomas
sexuales femeninos (determinan que la persona sea de sexo femenino)
como XX y la pareja de cromosomas masculinos como XY (determinan que
la persona sea de sexo masculino). Por lo tanto, las mujeres pueden tener
esta anomalía en cualquiera de los cromosomas sexuales X, mientras que
los hombres pueden padecerlo solo en el único cromosoma sexual X que
poseen.

11. La mutación del cromosoma sexual X no se produce de golpe,
sino que suele seguir un proceso que puede abarcar varias
generaciones de una misma familia. La mejor manera de
explicar el proceso es partir del numero de repeticiones de la
tripleta CGG. Atendiendo a este criterio podemos encontrar tres
posibles estados del cromosoma X:
•Normalidad: un cromosoma X no afectado suele presentar
entre 5 y 50 repeticiones de la tripleta CGG en el locus en
cuestión.
•Permutación o predisposición: las repeticiones suelen
estar entre 50 y 200, permitiendo al gen ser aun funcional y
fabricar la proteína que le corresponde. En este caso se
habla de mujeres portadoras y hombres transmisores
normales.
•Mutación completa: en este caso las repeticiones son mas
de 200 y pueden llegar a varios miles.

13. La anomalía es debida a una mutación genética del ADN que afecta tanto a
las células sexuales (óvulos y espermatozoides) como a los otros tipos de
células de nuestro organismo. Se sabe en la actualidad que esta mutación es
producida inicialmente por el exceso de repetición de una tripleta de bases
nitrogenadas: concretamente la CGG (Citosina, Guanina, Guanina). Ello
hace que se produzca en exceso lo que en química se llama grupos de metilo
se produce una hipermetilación en la zona llamada “isla CpG”- afectando
principalmente al gen situado en el locus Xq.27.3 (final del brazo largo del
cromosoma X), que esta junto al locus afectado de la hipermetilación,
afectando también a la proteína (cromatina) que envuelve al cromosoma X
que en este locus se ve disminuida haciendo mas frágil al cromosoma. Este
gen se ve anulado y no puede ejercer su función, fabricar la proteína
llamada FMR-1-P, que ha sido identificada en diferentes tejidos, sobre todo
las neuronas, y de la cual se sabe que juega un papel importante en el
normal desarrollo del cerebro.

14. Incremento de las repeticiones
del trinucleótido CGG en el gen
FMR1
100 %
Mutación completa
% de metilación
Normal
Transcripción
Nivel de expresión
del ARNm FMR1
Traducción
Cantidad de FMRP
Premutación

15. La mutación o las repeticiones de la tripleta CGG se modifican cuando se
transmite de padres a hijos y tienden a aumentar en mayor medida
cuando la permutación pasa a través de la mujer.
Este cambio explica la mutación del cromosoma X frágil que se puede
encontrar en una persona intelectualmente normal.
Actualmente se sabe que el estado de permutación es inestable durante la
formación de la célula germinal femenina (óvulo), expandiéndose a
mutación completa en la siguiente generación donde pueden nacer hijos
afectados.
En el caso de los varones, la permutación es estable en la formación de
espermatozoides (espermatogenesis) y permanece como tal en sus hijas,
que siempre son normales; pero estas podrían tener hijos afectados en los
que la permutación se expandiría mutación completa (es el fenómeno
llamado “anticipación genética” o “paradoja de Sherman”).

18. OSTEOGÉNESIS
IMPERFECTA

19. La Osteogénesis Imperfecta (OI) es un grupo de enfermedades
relacionadas, hereditarias, causadas por deficiencias cuali o cuantitativas
en la síntesis de colágeno tipo I. Se caracteriza por fragilidad ósea que se
acompaña por otras alteraciones evidentes en el tejido conectivo. La
heterogeneidad clínica es extensa, la cual va desde la muerte en el
periodo perinatal a una talla pequeña y severa deformidad ósea, hasta
una vida normal con solo leve disminución de la masa ósea. Esto lleva a
realizar grandes esfuerzos para clasificar los casos de OI.
Sillence la clasifica en tipos que van desde el I al IV; lo que puede ayudar
a predecir la historia natural de la enfermedad, determinar el modo de
transmisión genética y facilitar el abordaje bioquímico de este grupo de
desordenes. Para este propósito, la ecografía es fundamental; brindando
datos de pronóstico prenatal.

24. TIPO
CLINICA
I
Dominante con escleróticas azules.
Estatura normal, poca o ninguna
deformidad, escleróticas azules, sordera
en el 50 %; dentinogénesis imperfecta poco
frecuente
II
III
IV
Letal perinatal.
Letal en el periodo neonatal; mínima
osificación de bóveda craneal, fémures
comprimidos deformidades en huesos
tubulares,
platidispondilia,
costillas
fracturadas.
Neonatal no letal.
Deformidades
óseas
progresivas,
escleróticas normales. Dentinogénesis
anormal, sordera poco común y estatura
muy corta.
Dominante
con
escleras
blancas
Presentación tardía.
Escleróticas normales en niño mayor;
discretas a moderadas deformidades óseas;
estatura variable.
HERENCIA
DEFECTO BIOQUIMICO
AD
Producción disminuida de procolágeno I,
sustitución por residuos distintos a glicina
en la triple hélice de a1 (I).
AD
AR(Rara)
Reagrupamiento en los genes de COL 1A1
Y COL 1A2. Sustitución por residuos de
glicina en la triple hélice de a1 (I) o a2 (I)
Microdeleción en la cadena a2 (I) sobre la
base de un alelo nulo.
AR
AD
Mutación que previene la incorporación de
pro a2 (I) en las moléculas (defectos no
colágenos). Mutaciones puntuales en a2 (I)
o a1 (I).
AD
Mutaciones puntuales en la cadena a2(I).
Rara vez en a1 (I). Microdeleciones en la
cadena a2 (I).

25. Tipo V
OI con hipercallo. Hay una producción anormal de matriz extracelular, con
desorganización de la misma y se forma un callo óseo hiperplásico en la zona de
fractura, éste se presenta como un tumor doloroso, caliente, que parece
inflamatorio y se confunde frecuentemente con osteosarcoma. Es característica
de este tipo de OI la dislocación de la cabeza del radio y calcificación de la
membrana interósea entre radio y ulna, con dificultad para la pronaciónsupinación de miembros superiores. Las escleróticas son blancas. Es autosómica
dominante.
Tipo VI
OI con defectos severos de la mineralización ósea, la estructura del colágeno no
se afecta, sino la capacidad de depósito de los minerales en la formación del
hueso. Clínicamente similar a la OI severa, con numerosas fracturas intraútero y
neonatales. No se ven huesos wormianos en los Rx. Su herencia es posiblemente
autosómica recesiva, también se sospecha mosaicismo gonadal en algunas
familias.

26. Tipo VII
OI rizomélica (es decir, con acortamiento del segmento proximal de los
miembros), con deformidades tempranas sobre todo de miembros
inferiores, escleróticas azules. Sólo descrita en una comunidad de
Québec, Canadá. Clínicamente moderada a severa, presenta fracturas
neonatales ocasionalmente y su progreso es desfavorable. Herencia
autosómica recesiva.

27. Las primeras mutaciones encontradas en las personas con OI se localizaron
en los genes COL1A1, mapeado en el brazo largo del cromosoma 17
(17q21.31-q22) y COL1A2, en el brazo largo del cromosoma 7 (7q22.1) que
codifican para las cadenas pro-α1 y pro-α2 del colágeno tipo I. }
Este colágeno es una proteína formada por 3 cadenas (2 α1 y 1 α2) y contiene
un residuo de glicina en cada 3ª posición; puede tener otros aminoácidos en
su estructura, pero jamás debe contener triptófano, cisteína ni tirosina, si
están presentes estos aminoácidos provocan defectos importantes en la
función y estructura de dicha proteína.

29. Hasta la actualidad hay más de 250 mutaciones descritas en la OI. No
obstante, alrededor del 20 – 30% de los casos no tiene mutación
demostrable en estos genes del colágeno. Por ejemplo, la OI tipo VII ha sido
mapeada en 3p22 y se plantea como candidato el gen de la proteína
asociada al cartílago (CRTAP). La marcada heterogeneidad genética de la
OI es uno de los factores que permite su diferenciación clínica también y en
dependencia del tipo de mutación que asiente en los genes mencionados,
se presentará un tipo u otro de OI, con diferencias individuales en cada
persona y familia

30. Un tratamiento integral de la OI debe sostenerse
fundamentalmente en 3 pilares: tratamiento farmacológico,
ortopédico y rehabilitador y acompañarse además, según las
necesidades del paciente, de seguimiento por otros especialistas
como el odontólogo, psicólogo, endocrinólogo, cardiólogo,
otorrinolaringólogo, etc.

31. En el tratamiento farmacológico se han empleado a lo largo de la historia
calcitonina, flúor, magnesio, GH, vitaminas, calcio, pero en la actualidad
los medicamentos de elección para personas con OI son los bifosfonatos.
Estos son compuestos derivados del pirofosfato que tienen la capacidad
de unirse al hueso y estimular a los osteoblastos, provocando mediante
este estímulo una inhibición de la función de los osteoclastos,
disminución de su número y de su tiempo de supervivencia y por tanto,
una inhibición de la resorción ósea.
El uso de los bifosfonatos en el mundo está ampliamente difundido, se
han empleado fundamentalmente en osteítis de Paget, osteolisis tumoral,
hipercalcemias y osteoporosis de cualquier causa. Los bifosfonatos más
usados son Pamidronato, Alendronato, Risedronato, Zolendronato e
Ibandronato.

33. DISTROFIA
MIOTÓNICA DE
STEINERT

34. La distrofia miotónica es un desorden
multisistémico, transmitido por herencia,
autosómica dominante, caracterizada por
desgaste muscular progresivo; la mutación está
localizada en los cromosomas 19q13.3 y 3q21.3
respectivamente. Se trata de una enfermedad
con conocida repercusión endocrinológica. En
cuanto a la función suprarrenal, los resultados
descritos han sido variables aunque
últimamente se interpretan como indicadores
de una hiperactividad del eje hipotálamohipófiso-adrenal.
Se caracteriza por defectos cognitivos diversos,
cataratas, trastornos de la conducción
cardíaca, debilidad y atrofia muscular
progresiva, alopecia frontoparietal, trastornos
endocrinos e hipercoagulabilidad.

35. El defecto genético consiste en una expansión por repeticiones del triplete
CTG en un gen que codifica una proteín-kinasa serina-treonina AMPc
dependiente llamada DMPK.
Estructura del gen DMPK localizado en el cromosoma 19. Las cajas verdes
simbolizan los 15 exones que codifican para la proteína DMPK. La flecha
indica el sitio de inicio de la transcripción del gen. Cuando la región 3´-no
traducida (3´-UTR), la cual contiene los repetidos CTG, sobrepasa los 40
repetidos se comienzan a observar las manifestaciones clínicas de la distrofia
miotónica.

36. •Se produce una miotonía (sensación de rigidez ocasionada por la
dificultad de los músculos para relajarse tras un movimiento).
•Distrofia (atrofia y pérdida progresiva de la fuerza muscular).
•Se produce una afectación de los músculos de la cara.
•Los ojos (caída de los párpados superiores o ptosis).
•Los antebrazos, las manos, las piernas y los pies (afectación distal).
•La afectación cardiaca (trastornos del ritmo o de la conducción cardiaca)
puede pasar desapercibida, pero es frecuente y debe analizarse de forma
sistemática.

37. Prácticamente todos los pacientes
presentan cataratas, con frecuencia
desde una edad precoz. Las restantes
manifestaciones afectan al sistema
nervioso central (trastornos del sueño y
depresión),
al
aparato
digestivo
(trastornos en la deglución, trastornos
digestivos), al metabolismo (diabetes) o
a otros órganos (lo que origina calvicie,
esterilidad). Existe una forma grave, que
aparece desde el nacimiento (forma
congénita), sobre todo cuando la propia
madre del recién nacido padece la
enfermedad. Esta forma origina una
hipotonía neonatal grave (niño flácido),
con riesgo de insuficiencia respiratoria
aguda.

38. Criterios diagnósticos de la distrofia miotónica juvenil o del adulto
(clásica) EEII: Extremidades inferiores.
•Miotonía al apretar la mano y/o a la percusión de la eminencia tenar.
•Debilidad de uno o más de los siguientes músculos: orbicularis oculi,
faríngeos, distales de las EEII. Atrofia evidente de los músculos masticadores
y/o de los distales de las EEII.
•Cataratas corticales.
•Estudio electromiográfico: descargas miotónicas en varios músculos.
•Historia familiar positiva compatible con herencia autonómica dominante.
•Amplificación (>45) de la repetición del trinucleótido en el gen de la
distrofia miotónica en el cromosoma 19.
Si es el primer caso en una familia debe cumplir los criterios 1 y 3 y/ó 5; ó 2 y
3 y 4 y/ó 5; ó 1 y 2 y/ó 5; ó 6.
Si es un familiar directo de un paciente diagnosticado con los criterios
previamente descritos, debe cumplir los criterios 1 y 2; ó 2; ó 3; ó 4; ó 6.

39. La miotonía es una característica clínica de la distrofia
miotónica. Después de una contracción se observa la
dificultad de relajar los músculos de la mano, debido al daño
muscular que ocurre, en un periodo de tiempo corto.

40. Clasificación de las distrofias miotónicas
DMT1
DMT2
Transmisión
Locus genético
Gen
Dosificación del gen
Autosómica dominante
19q13.3
DMPK
Hetero, raro homozigoto
Producto del gen
Proteinquinasa (DMPK)
Función
Propagación de señales
Mutación
Expansión repetida CTG
Nº de repeticiones
Localización de la
mutación
Anticipación
Forma congénita
37 - 5 000
Autosómica dominante
3q21.3
ZNF9
Homozigoto
Proteínas dedos de
zinc (ZNF9)
Desconocida
Expansión. repetida
CCTG
75 – 11 000
Región 3’ no traducida
Intrón 1
+
+
±
-

41. Diplejía facial, telecanto ocular,
ojos entreabiertos, filtrum plano,
boca en tienda de campaña.

42. Tórax en campana, costillas
delgadas, elevación del diafragma,
extremidades
contracturadas,
displasia bilateral de cadera.

43. La presencia de un número anormal de
repeticiones del triplete CTG le confiere al
RNA mensajero (RNAm) del gen DMPK
una conformación anormal que le impide
ser transportado hacia el citoplasma para
ser traducido, provocando su acumulación
anormal en el núcleo de las células
musculares. La presencia abundante del
RNAm mutante da lugar a interacciones
aberrantes entre este transcrito y
diferentes proteínas nucleares, lo que
afecta otras funciones celulares básicas,
como son la maduración alternativa de
transcritos (CUGBP1) y la activación de la
transcripción (Sp1). Asimismo, el modelo
postula que el transcrito mutante altera la
función de proteínas que regulan el ciclo
celular (p21) y el programa de
diferenciación
muscular
(MyoD
y
miogenina), provocando finalmente la
inhibición de la diferenciación muscular.

44. Modelo hipotético de la inhibición de la diferenciación neuronal por la expresión de los
repetidos CTG en las células PC12. El modelo propone que el RNA mensajero (RNAm)
mutante de la DM1 secuestra al factor activador de la transcripción Sp1, el cual ya no
podría activar la transcripción de los genes MAP1a, MAP2 y MAP6. Los niveles bajos de
expresión de las proteínas MAP provocarían una inestabilidad en los microtúbulos, lo
que explicaría la incapacidad de las células CTG90 para extender las neuritas durante
el proceso de diferenciación neuronal. Por otro lado, el RNA mutante incrementa la
actividad de la cinasa GSK3β, lo que a su vez provocaría un incremento en los niveles de
fosforilación de la proteína Tau (esferitas rojas) afectando su unión a los microtúbulos.
La falta de interacción de Tau con los microtúbulos provocaría la inhibición de la
diferenciación neuronal de las células CTG90.

45. Efecto de la expresión de los repetidos CTG sobre la diferenciación
neuronal de las células PC12. Ensayos de inmunofluorescencia indirecta
donde se muestra la localización subcelular de la proteína a-tubulina,
componente esencial de los microtúbulos. Se observa la diferenciación
neuronal de las células PC12 silvestres (A) y la ausencia de neuritas en las
células CTG90 (B), las cuales expresan un número anormal de repetidos
CTG.