1. Trombocitopenia familiar y
Neoplasias hematológicas.
Dra. Astrid Pezoa F.
Residente de pediatría
1° año 2014
Hospital Clínico UC
Pontificia Universidad Católica
2. Caso clínico
C.A.S. 18 años, masculino
Ant de LLA a diagnosticada a los 11 años con QT en
remisión desde el 2009.
Epistaxis recurrente.
Trombocitopenia asociada a disfunción
plaquetaria.
Hermano con antecedentes de sangrado y anemia,
no estudiado.
Se sospecha mutación RUNX1.
7. Evaluación
Historia clínica personal y familiar.
Examen físico.
Pruebas de función plaquetaria.
1. Thrombocytopenia During Childhood:: What the Pediatrician Needs to Know. Pediatrics 2011.
8. Clínica
Hemorragia mucocutánea más comúnmente
la nariz y la boca.
Petequias.
Contusiones superficiales o púrpura.
Hematomas.
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10. Causas de trombocitopenia
Disminución en la producción
Aumento de la destrucción
Retención o pérdida.
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13. Trombocitopenias hereditarias
Trombocitopenia congenita amegacariocitica
Wiskott-Aldrich
Trombocitopenia ligada al cromosoma X.
Desorden de plaquetas gigantes.
Bernard-Soulier.
Trombocitopenia asociada a las mutación de gen
RUNX1/AML.
14. Antecedentes
Predisposición heredada a Síndromes
mielodisplásicos y / o Leucemia es rara.
Hasta la fecha, sólo 2 mutaciones genéticas ,
CEBPA y RUNX1 , han sido causalmente
relacionadas con esta predisposición.
CEBPA: sin síntomas precoces.
RUNX1: trombocitopenia y / o alteraciones
de la función plaquetaria.
Owen C, Barnett M. Familial myelodysplasia and acute myeloid leukaemia a review. Br J Haematol 2008;140:123–32.
15. Studies of a Familial Platelet Disorder, By S. Bruce Dowton, 1985, blood journal.
17. Antecedentes
Novel RUNX1 mutations in familial platelet disorder with enhanced risk for acute myeloid leukemia: clues for improved
identification of the FPD/AML syndrome, Leukemia(2010)24,242–246; i:10.1038 /leu.2009. 210; published online 15 October
2009
18. Gen RUNX1
Ubicación 21q22.12
Se caracteriza por diferentes isoformas , que se generan
mediante corte y empalme alternativo y uso de promotores
diferentes.
La mayoría de las especies incluyen isoformas RUNX1b y RUNX1c,
que codifican la proteína de longitud completa.
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21. Proteína
La proteína RUNX1b consta de 453 aminoácidos con 48 kDa de
peso molecular , RUNX1c comprende 480 aminoácidos mientras
que RUNX1a está formada por 250 aminoácidos .
RUNX1 funciona como un activador o represor de la
transcripción. Se cree RUNX1 actua como un organizador de la
transcripción , reclutando a otros factores de transcripción
específicos.
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22. Expresión
Durante la embriogénesis , RUNX1 se puede
detectar en células madre hematopoyéticas
y células endoteliales, mientras que después
de la organogénesis, RUNX1 se expresa
predominantemente en el sistema
hematopoyético . Los niveles más altos se
encuentran en el timo , la médula ósea y la
sangre periférica.
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23. Función
El complejo de transcripción RUNX1/CBFβ es
fundamental para el establecimiento de la
hematopoyesis definitiva y es crítico para el desarrollo
de los linajes megacariocíticos y linfoides.
Está implicado en la diferenciación de los
megacariocitos , maduración y formación de
plaquetas, actuando tanto en etapas tempranas y
tardías de este proceso.
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25. Mutación RUNX1
Trastorno autosómico dominante causado
por mutaciones heterocigotas germinales en
el factor de transcripción RUNX1.
Treinta y seis genealogías se han reportado
hasta la fecha.
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26. Manifestaciones
Trombocitopenia:
Generalmente de leve a moderada y se caracteriza por el tamaño
normal de las plaquetas.
En algunos pacientes se ha reportado recuento de plaquetas normal
o normal-bajo.
Defecto de la función de las plaquetas:
Sangrado tiende a ser más grave de lo esperado de acuerdo con el
grado de trombocitopenia debido a la presencia de la disfunción
plaquetaria asociada.
Riesgo de desarrollo de neoplasias malignas hematológicas (
Song et al, 1999 ).
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27. Riesgo neoplásico
Predisposición a enfermedades malignas mieloides y
sindromes mielodisplásicos.
Los pacientes pueden presentar leucemia
directamente o desarrollar la transformación
leucémica precedido por MDS .
Aunque la mayoría de las neoplasias hematológicas
incluyen el linaje mieloide, también se ha informado
el desarrollo de leucemia linfoblástica aguda (Preudhomme
et al , 2009 ; Nishimoto et al, 2011 ).
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28. Riesgo neoplásico
La tasa de neoplasias mieloides oscila entre 20
a 65 % .
La edad media de inicio de síntomas de la
leucemia es de 37 años de edad, que van de 6
a 75.
Las mutaciones de la línea germinal RUNX1
parecen ser insuficientes por sí mismos para el
desarrollo de la leucemia.
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30. Riesgo neoplásico
Se analizaron 377 casos incluyendo SMD,
LLA, LMA.
Pacientes expuestos a la explosión de
Hiroshima.
23.6% de los pacientes con mielodisplasia se
detecto mutación del RUNX1.
Point mutations in the AML1/RUNX1 gene associated with myelodisplastic syndrome, Acta med. Nagasaki 2005
33. Estudio genético
Analisis citogenéticos y FISH
SNP-array analisis
RT-PCR analisis
Molecular characterisation of a recurrent, semi-cryptic RUNX1 translocation t(7;21) in myelodysplastic
syndrome and acute myeloid leukaemia
34. Manejo
Faltan directrices para manejo de los pacientes
FPD / AML, debido a la baja frecuencia de este
trastorno y deben ser evaluados de forma
individual.
El sangrado debe ser manejado como otros
trastornos de la función plaquetaria, de
acuerdo a la gravedad de las manifestaciones
de sangrado.
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35. Manejo
Los pacientes con FPD / AML que desarrollan AML o
MDS son candidatos a trasplante de células madre
hematopoyéticas.
La trombocitopenia en FPD / AML es generalmente
leve a moderada y puede ser pasada por alto.
Se requiere el screening mutacional de los posibles
donantes hermanos para evitar el trasplante de
células madre que alberguen la misma mutación
RUNX1.
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36. Pronóstico
El pronóstico depende de la enfermedad
de transformación: SMD / LMA/ LLA.
Varía según el tipo de mutación RUNX1
y su efecto sobre la función RUNX1.
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37. Conclusiones
Las trombocitopenias familiares se asocian con
mayor riesgo de neoplasias hemátológicas.
Uno de los principales factores correspondería
a la mutación del gen RUNX1.
La mutación RUNX1 modifica el pronóstico.
Sería recomendable realizar un estudio de los
parientes directos sintomáticos a modo de
tener un seguimiento efectivo.
Immune-mediated destruction
● Platelet activation and consumption
● Mechanical platelet destruction
● Platelet sequestration and trapping
Figura 1. Diagrama del gen RUNX1 y las tres principales especies de ARNm y de proteínas, de acuerdo con la nomenclatura descrita por Miyoshi et al. Los exones se representan por cajas, cajas sólidas indican las regiones de codificación, mientras que las cajas abiertas representan regiones no traducidas. RUNX1a difiere de RUNX1b y RUNX1c en la mitad C-terminal de la proteína, mientras que RUNX1c difiere en el extremo N-terminal. El dominio de unión a ADN runt homología (RHD) y el dominio de transactivación (TAD) de la proteína se representan.
Figura 2. Estructura esquemática de la proteína RUNX1 y la posición de las mutaciones de la línea germinal identificados en treinta y seis pedigríes FPD / AML. Mutaciones sin sentido se muestran en líneas de puntos verdes, mutaciones de cambio están representadas por líneas de puntos azules, mientras que las mutaciones sin sentido se muestran en rojo. Supresión y duplicación Intragenic se identificaron en tres y un pedigrí cada uno, respectivamente. Los números entre paréntesis indican mutaciones identificadas en más de un pedigrí.
disfunción de las plaquetas se ha atribuido a la deficiencia tanto de la piscina de almacenamiento de plaquetas ( Gerard et al . , 1991 ) y deficientes αIIbβ3 activación de la integrina (Sun et al. , 2004 ) . Se han propuesto varias RUNX1 -metas para ser responsable de los defectos plaquetarios , entre ellos el receptor Mpl ( Heller et al. , 2005 ) , la miosina 9 y 10 de la miosina ( Bluteau et al. , 2012 ) , la miosina de cadena ligera reguladora 9 (Sun et al. , 2007 ) , araquidonato 12 - lipoxigenasa y PKCθ (Sun et al. , 2004 ), aunque otros genes probablemente involucrados .