El esófago de Barrett es una condición premaligna caracterizada por el reemplazo del epitelio escamoso por epitelio columnar en la porción distal del esófago, con un riesgo significativo de progresión a adenocarcinoma. La incidencia varía geográficamente, siendo del 1.6-1.7% a nivel global y 0.26% en México, con factores de riesgo como el reflujo gastroesofágico, obesidad y el tabaquismo. La vigilancia y el diagnóstico suelen realizarse mediante endoscopia, pero la eficacia de tamizajes generales es discutible, recomendándose principalmente para grupos de alto riesgo.

1. ESÓFAGO DE
BARRETT
DR. GILDARDO RIVERA MAGAÑA
R1 ENDOSCOPIA GASTROINTESTINAL
HOSPITAL CIVIL DE GUADALAJARA ”FRAY ANTONIO ALCALDE”

2. DEFINICIÓN
Reemplazo del epitelio escamoso estratificado de la porción distal
del esófago por epitelio columnar, sospechado por visión
endoscópica y corroborado por el estudio histopatológico con
el reporte de metaplasia intestinal.
Burke ZD, Tosh D. Barrett’s metaplasia as a paradigm for understanding the development
of cancer. Current Opinion in Genetics & Development. 2012; 22: 494-499.

3. La importancia de esta lesión radica en que es una alteración
premaligna, con potencial para desarrollar adenocarcinoma de
esófago.
Wang KK, Sampliner RE. Updated guidelines 2008 for the diagnosis, surveillance
and theraphy of Barrett ́s esophagus. Am J Gastroenterol 2008;103:788-97.

4. EPIDEMIOLOGÍA
• Incidencia global en población en general: 1.6 – 1.7%
• Riesgo de progresión a adenocarcinoma: 0.5-1% anual
• EB aumenta el riesgo de ACE de 30-40 veces mas que en
población en general
• Probabilidad de encontrar EB en endoscopía
• Sin síntomas de ERGE: 0.05 - 2%
• Con síntomas de ERGE: 12%
Ronkainen J, Aro P, Storskrubb T, et al. Prevalence of Barrett’s esophagus in the general population:
An endoscopic study. Gastroenterology 2005;129:1825-31. DOI: 10.1053/j.gastro.2005.08.053

5. México:
• Incidencia de 0.26%
• Riesgo de progresión a adenocarcinoma menor a 1%
• Se cree que la incidencia es menor a otros países debido a
factores genéticos, étnicos y ambientales
Trujillo-Benavides OE, Baltasar-Montúfar P, Ángeles-Garay U, y col. Aso- ciación entre reflujo
gastroesofágico sintomático y esófago de Barrett. Rev Gastroenterol Mex 2005;70:14-19.

6. Prevalencia de Barret
• ERGE: 5-10%
• Esofagitis erosiva:12-15%
• Estenosis esofágica péptica: 30%
Fitzgerald RC. Barrett’s oesophagus and oesophageal adenocarcinoma: how does
acid interfere with cell proliferation and differentiation? Gut. 2005;54(Suppl I):i21–i26.

7. • Relación Hombre-Mujer 3:1
• Edad promedio 55 años
• Tabaquismo es factor de riesgo
Fitzgerald RC. Barrett’s oesophagus and oesophageal adenocarcinoma: how does
acid interfere with cell proliferation and differentiation? Gut. 2005;54(Suppl I):i21–i26.

8. FACTORES DE RIESGO PARA
ESÓFAGO DE BARRET
• Sexo masculino
• Edad mayor a 50 años
• ERGE crónico
• Obesidad central (IMC >30 o cintura de mas de 102cm)
• Tabaquismo
R Wani I, Showkat HI, K Bhargav D, Samer Muezza. Prevalence and Risk Factors for Barrett’s Esophagus in
Patients with GERD in Northern India; Do Methylene Blue-directed Biopsies Improve Detection of Barrett’s
Esophagus Compared the Conventional Method? Middle East J Dig Dis 2014;6:228-36.

9. FISIOPATOLOGÍA
Afección adquirida como resultado de daño crónico a la
mucosa del esófago
Reflujo gastroesofágico  Mecanismo principal
Bird-Liberman EL, Fitzgerald RC. Barrett ́s esophagus.
Gastroenterol Clin North Am 2008;37:921-42.

10. • EB asociado a periodos de reflujo (acido gástrico o sales
biliares) mayores a 5 min y no a periodos frecuentes.
• Disfunción del EEI y menor amplitud de las contracciones
del esófago distal.

12. DATOS CLÍNICOS
El EB por si solo no muestra síntomas clínicos
La mayoría de los pacientes cursa con ERGE (pirosis,
regurgitación, disfagia)
La norma ideal para Dx es endoscopia superior con toma de
biopsias de la porción distal del esófago
Jung KW, Talley NJ, Romero Y et al. Epidemiology and natural history of intestinal
metaplasia of the gastroesophageal junction and Barrett's esoph- agus: a population-
based study. Am J Gastroenterol 2011;106:1447–55.

13. TAMIZAJE
• Controversia sobre el tamizaje en EB
• La incidencia de ACE ha aumentado en los últimos 10 años a
pesar de la vigilancia endoscópica
• El 95% de los casos de ACE no tiene endoscopía previa
• Múltiples sociedades no recomiendan tamizaje en
población en general (ASGE, ESGE, AMEG, BSG)
Daniel Ruiz-Romero, Félix Ignacio Téllez-Ávila, Rafael Barreto-Zúniga.y Luis Eduardo Zamora-Nava.
Prevention, Screening and follow up of pre-malignant lessions of upper and middle digestive tract.
Endoscopia 2015 27(3): 135-145

14. • Realizarlo ante factores de riesgo
• Edad mayor a 50 años
• Genero masculino
• Raza blanca
• Obesidad central
(IMC > 30 o cintura > 102cm)
• ERGE crónico (> 5 años) o
frecuente (> 1 vez por semana)
• Historia familiar de EB o ACE
• Tabaquismo
• Hernia hiatal (AGA)
Realizar escrutinio con
más de 3 factores de
riesgo (BSG)
(Recomendación Grado C)
-Fitzgerald RC, di Pietro M, Ragunath K. British Society of Gastroenterology guidelines on the diagnosis
and management of Barrett’s oesophagus. Gut. 2014;63:7---42.
-Daniel Ruiz-Romero, Félix Ignacio Téllez-Ávila, Rafael Barreto-Zúniga.y Luis Eduardo Zamora-Nava.
Prevention, Screening and follow up of pre-malignant lessions of upper and middle digestive tract.
Endoscopia 2015 27(3): 135-145
ASGE y ESGE no aportan
recomendaciones concretas para tamizaje

15. • American College of Gastroenterology recomienda tamizaje en
todos los paciente con ERGE crónico (>5 años).
• 20% de la población presenta ERGE
Inadomi JM, Sampliner R, Lagergren J, et al. Screening and surveillance
for Barrett’s esophagus in high-risk groups: a cost utility analysis. American
College of Gastroenterology. 2003;138:176–186.

16. DIAGNÓSTICO
Datos endoscópicos con evidencia histopatológica
Mehiahnd C, Guindo N., Charles J. Gastroenterological
Endoscopy. Ed Thieme 2006 3ª Ed

17. DATOS ENDOSCÓPICOS
I. Línea Z: Cambio de epitelios o unión escamocolumnar.
ANTONIETA RAMÍREZ R. FERNANDO FLUXÁ-BARRETT`S ESOPHAGUS:
REVIEW. [REV. MED. CLIN. CONDES - 2015; 26(5) 557-564]

18. II. Unión esófago-gástrica (UEG): Corresponde
endoscópicamente al límite proximal de los pliegues
longitudinales gástricos en insuflación parcial.
ANTONIETA RAMÍREZ R. FERNANDO FLUXÁ-BARRETT`S ESOPHAGUS:
REVIEW. [REV. MED. CLIN. CONDES - 2015; 26(5) 557-564]

20. III. Contracción Hiatal o pinzamiento diafragmático:
Corresponde a la impresión que generan los pilares del
diafragma.
ANTONIETA RAMÍREZ R. FERNANDO FLUXÁ-BARRETT`S ESOPHAGUS:
REVIEW. [REV. MED. CLIN. CONDES - 2015; 26(5) 557-564]

21. • Epitelio cilíndrico, color salmón, que recubre una parte o toda
la circunferencia del esófago
• Unión escamocolumnar situada al menos a 1 cm proximal a
la unión esofagogástrica
• Presencia de lengüetas que se extienden desde la línea Z
• Islas de epitelio gástrico heterotópico en el esófago distal
• Nodulaciones o ulceraciones
Mehiahnd C, Guindo N., Charles J. Gastroenterological
Endoscopy. Ed Thieme 2006 3ª Ed
DATOS ENDOSCÓPICOS EB

26. CLASIFICACIONES
ENDOSCÓPICAS
Según la longitud:
• Segmento Corto  Metaplasia menor a 3cm de la UGE
• Segmento Largo  Metaplasia igual o > a 3cm de la UGE
ANTONIETA RAMÍREZ R. FERNANDO FLUXÁ-BARRETT`S ESOPHAGUS:
REVIEW. [REV. MED. CLIN. CONDES - 2015; 26(5) 557-564]

27. Segmentos más largos de EB conllevan más riesgos de evolucionar hacia
adenocarcinoma.
Sin embargo, la división de este trastorno en segmentos cortos y largos no
debe utilizarse como guía para decidir respecto de los intervalos de
vigilancia endoscópica (decidir dependiendo el grado de displasia).
Wang KE, Sampliner RE. Practice Parameters Committee of the American
College of Gastroenterology. Updated guidelines for the diagnosis, surveillance and
therapy of Barrett’s esophagus. Am J Gastroenterol. 2008;103:788–797.

28. CLASIFICACIÓN DE
PRAGA
Caracteriza la extensión de la metaplasia incluyendo la longitud
máxima de la lengüeta (M) y la extensión circunferencial (C),
Define de una manera objetiva la magnitud de la metaplasia y su
evolución en el tiempo
ANTONIETA RAMÍREZ R. FERNANDO FLUXÁ-BARRETT`S ESOPHAGUS:
REVIEW. [REV. MED. CLIN. CONDES - 2015; 26(5) 557-564]

30. CLASIFICACIÓN DE
PARIS
• Se aplica para caracterizar las lesiones según su morfología,
en elevadas, planas o deprimidas.
• Todas las lesiones visibles en el segmento de Barret deben
describirse utilizando la clasificación de París
ANTONIETA RAMÍREZ R. FERNANDO FLUXÁ-BARRETT`S ESOPHAGUS:
REVIEW. [REV. MED. CLIN. CONDES - 2015; 26(5) 557-564]

32. RIESGO DE EVOLUCIÓN A ACE
• Riesgo 30-40 veces mas de ACE que en población en general
• El riesgo de progresión del cáncer en EB no displásico es de ~
0.2-0.5% por año.
• EB con displasia de bajo grado, riesgo anual de progresión al
cáncer es de ~0.7% por año.
• EB con displasia de alto grado (HGD), el riesgo anual de
progresión neoplásica es ~ 7% por año.
• Mas del 90% de los pacientes diagnosticados con BE mueren por
causas distintas a EAC.
Pohl H, Esophageal adenocarcinoma incidence: are we reaching the peak?
Cancer Epidemiol Epidemiol Biomarkers Prev. 2010 Sep;19(9):2416).
Nicholas J. Shaheen, MD, MPH, FACG. ACG Clinical Guideline: Diagnosis
and Management of Barrett’s Esophagus, Am J Gastroenterol advance
online publication, 3 November 2015; 10.1038.2015.322

33. FACTORES DE RIESGO
DE EVOLUCIÓN A ACE

41. • El consumo de alcohol no aumenta el riesgo de BE.
• El consumo de vino puede ser un factor de protección.
Anderson LA, Cantwell MM, Watson RGP et al. Association between alcohol and
reflux esophagitis, Barrett's esophagus, and esophageal adenocarcinoma.
Gastroenterology 2009;136:799–805.

42. BIOPSIAS
• Obtener biopsias en caso de evidenciar una extensión de
mucosa columnar mayor a 1cm por encima de la UGE
(Recomendación grado A, Nivel de evidencia 3b)
• No realizar biopsias en presencia de línea Z normal y
menor a 1cm de distancia de la UGE
(Recomendación grado A, Nivel de evidencia 3b)
Nicholas J. Shaheen, MD, MPH, FACG. ACG Clinical Guideline: Diagnosis and Management of Barrett’s
Esophagus, Am J Gastroenterol advance online publication, 3 November 2015; 10.1038.2015.322

43. • En pacientes con sospecha de EB, obtener al menos 8
biopsias aleatorias para maximizar la probabilidad de Dx. En
pacientes con segmentos cortos (1-2 cm) y sospecha de EB
en los que no se pueden obtener 8 biopsias, se deben obtener
al menos 4 biopsias por cm de BE circunferencial y una
biopsia por cada cm en las lengüetas.
(Recomendación B, Nivel de evidencia 3b)
Nicholas J. Shaheen, MD, MPH, FACG. ACG Clinical Guideline: Diagnosis and Management of Barrett’s
Esophagus, Am J Gastroenterol advance online publication, 3 November 2015; 10.1038.2015.322

45. • Tomar biopsias de los 4 cuadrantes cada 2 cm (recomendación
fuerte, evidencia de calidad moderada).
• Tomar muestras específicas de biopsia de cualquier
irregularidad de la mucosa y enviarlas por separado al patólogo
(recomendación fuerte, evidencia de calidad moderada).
• Obtener biopsias de los 4 cuadrantes cada 1 cm en pacientes con
displasia conocida o sospechada (recomendación fuerte,
evidencia de calidad moderada).
Spechler SJ, Sharma P, Souza RF, et al. American Gastroenterological Association
Medical Position statement on the management of Barrett’s esophagus.
Gastroenterology 2011;140:e18–e52.

46. USO DE IMÁGENES ENDOSCÓPICAS
AVANZADAS PARA DX DE EB
• Cromoendoscopía
• NBI
• Magnificación endoscópica con Índigo Carmín
• Magnificación endoscópica con Ácido Acético
• Cromoendoscopía virtual
• Imagen de autofluorescencia
• Endomicroscopía confocal laser
Fitzgerald RC, di Pietro M, Ragunath K, et al. British Society of
Gastroenterology guidelines on the diagnosis and management of
Barrett’s oesophagus Gut 2014;63:7–42.

47. Fitzgerald RC, di Pietro M, Ragunath K, et al. British Society of
Gastroenterology guidelines on the diagnosis and management of
Barrett’s oesophagus Gut 2014;63:7–42.

48. Las modalidades de imágenes avanzadas no son
superiores a la luz blanca estándar endoscópica en
el dx del esófago de Barret con o sin displasia y, por
lo tanto, no se recomiendan para su uso de
rutina.
(Recomendación de grado A)
Fitzgerald RC, di Pietro M, Ragunath K, et al. British Society of
Gastroenterology guidelines on the diagnosis and management of
Barrett’s oesophagus Gut 2014;63:7–42.

49. NBI

50. Cromoendoscopía
con azul de metileno

52. Spechler SJ, Sharma P, Souza RF, et al. American Gastroenterological Association
Medical Position statement on the management of Barrett’s esophagus.
Gastroenterology 2011;140:e18–e52.

53. VIGILANCIA ENDOSCÓPICA
• Esófago de Barret no displásico (NDBE)
• Displasia de Grado indefinida (IGD)
• Displasia de bajo grado (LGD)
• Displasia de alto grado (HGD)
Spechler SJ, Sharma P, Souza RF, et al. American Gastroenterological Association
Medical Position statement on the management of Barrett’s esophagus.
Gastroenterology 2011;140:e18–e52.

54. La recomendación de vigilancia endoscópica en pacientes con
EB se basa en el supuesto de que podría reducir la mortalidad,
sin embargo, esto no se ha demostrado en ensayos prospectivos
aleatorios.
La vigilancia endoscópica se realiza principalmente para detectar
displasia y cáncer incipiente y asintomático. La velocidad a la que
la metaplasia progresa a displasia y cáncer, no está clara.
Spechler SJ, Sharma P, Souza RF, et al. American Gastroenterological Association
Medical Position statement on the management of Barrett’s esophagus.
Gastroenterology 2011;140:e18–e52.

55. La vigilancia se debe realizar con endoscopia con luz
blanca y de alta definición / alta resolución
(recomendación fuerte, bajo nivel de evidencia).
Nicholas J. Shaheen, MD, MPH, FACG. ACG Clinical Guideline: Diagnosis and Management of Barrett’s
Esophagus, Am J Gastroenterol advance online publication, 3 November 2015; 10.1038.2015.322

56. Spechler SJ, Sharma P, Souza RF, et al. American Gastroenterological Association
Medical Position statement on the management of Barrett’s esophagus.
Gastroenterology 2011;140:e18–e52.

58. Si la evaluación endoscópica inicial es negativa para EB, no se
recomienda repetir la evaluación endoscópica.
Si la endoscopia revela esofagitis (Clase B de Los Angeles, C, D),
se recomienda repetir la evaluación endoscópica después de una
terapia con IBP durante 8-12 semanas para asegurar la curación
de la esofagitis y excluir la presencia de BE subyacente
(recomendación condicional, nivel bajo de evidencia).
Nicholas J. Shaheen, MD, MPH, FACG. ACG Clinical Guideline: Diagnosis and Management of Barrett’s
Esophagus, Am J Gastroenterol advance online publication, 3 November 2015; 10.1038.2015.322

59. La endoscopia de vigilancia del esófago de Barret debe incluir una
atención cuidadosa al hemisferio derecho del segmento, que se
extiende desde las 12 en punto hasta las 6 en punto, donde el cáncer
temprano parece tener mayor predilección para su desarrollo.
Enestvedt BK, Lugo R, Guarner-Argente C et al. Location, location, location: does early cancer in
Barrett's esophagus have a preference? Gastrointest Endosc 2013;78:462–7.
Kariyawasam VC, Bourke MJ, Hourigan LF et al. Circumferential location predicts the risk of high-
grade dysplasia and early adenocarcinoma in short-segment Barrett's esophagus. Gastrointest
Endosc 2012;75:938–44.

60. Para pacientes con BE con displasia de cualquier grado, se
recomienda la revisión por dos patólogos, y al menos uno
debe ser especialista en patología gastrointestinal.
(recomendación fuerte, nivel moderado de evidencia).
Nicholas J. Shaheen, MD, MPH, FACG. ACG Clinical Guideline: Diagnosis and Management of Barrett’s
Esophagus, Am J Gastroenterol advance online publication, 3 November 2015; 10.1038.2015.322

61. TRATAMIENTO
• Tratamiento médico (Quimioprevención)
• Tratamiento endoscópico
• Tratamiento quirúrgico (funduplicatura)

63. • El uso de IBP reduce hasta un 75% el riesgo de progresión a neoplasia
en pacientes con EB.
• AINES y H2RA no tienen efecto en la progresión hacia neoplasia.

65. Horwhat JD, Baroni D, Maydonovitch C, et al. Normalization of intestinal metaplasia in
the esophagus and esophagogastric junction: incidence and clinical data. Am J
Gastroenterol. 2007;102: 497–506.
Hay información que sugiere que el tratamiento con IBP de largo plazo
ocasiona regresión al epitelio normal en casos de esófago de Barrett de
segmento corto.
Los segmentos largos de esófago de Barrett no experimentan regresión.

66. TRATAMIENTO
• EB sin displasia
• Displasia de bajo grado
• Displasia de alto grado
• ACE T1a – T1b

67. TRATAMIENTOS
ENDOSCÓPICOS

72. RESECCIÓN ENDOSCÓPICA
DE LA MUCOSA
• Estatificación del tumor
• Curativo si se reseca por completo
• Complicaciones principales: Hemorragia y perforación
Nicholas J. Shaheen, MD, MPH, FACG. ACG Clinical Guideline: Diagnosis and Management of Barrett’s
Esophagus, Am J Gastroenterol advance online publication, 3 November 2015; 10.1038.2015.322

75. EB NO DISPLASICO
• No requiere tratamiento endoscópico
• Se recomienda terapia antisecretora de largo plazo
• Las terapias de ablación, REM y esofagectomía no son
recomendadas debido a que el riesgo de progresión a
ACE es bajo
• Se recomienda vigilancia endoscópica cada 3-5 años con
toma de biopsias
Weusten Bas et al. Endoscopic management of Barrett’s esophagus: European Society of
Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Position Statement. J Eur Gastroenterology 2017 - 49
Nicholas J. Shaheen, MD, MPH, FACG. ACG Clinical Guideline: Diagnosis and Management of Barrett’s
Esophagus, Am J Gastroenterol advance online publication, 3 November 2015; 10.1038.2015.322

76. EB CON DISPLASIA DE
BAJO GRADO
• Biopsias aleatorias con dx de DBG  confirmar con patólogo
experto
• Biopsia confirmada para DBG  Endoscopia a los 6 meses
• Si no se encuentra displasia en la endoscopia de 6 meses
ampliar el intervalo a endoscopia cada 1 año.
• Después de dos endoscopias negativas para displasia
continuar cada 3-5 años (vigilancia estándar)
Weusten Bas et al. Endoscopic management of Barrett’s esophagus: European Society of
Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Position Statement. J Eur Gastroenterology 2017 - 49
Nicholas J. Shaheen, MD, MPH, FACG. ACG Clinical Guideline: Diagnosis and Management of Barrett’s
Esophagus, Am J Gastroenterol advance online publication, 3 November 2015; 10.1038.2015.322

77. • Si se encuentra un diagnóstico confirmado de DBG en la
endoscopia de control se recomienda realizar manejo mediante
terapia de ablación endoscópica.
• La confirmación en múltiples endoscopias con toma de biopsias
es un factor de riesgo para progresión a DAG y ACE
• La ablación endoscópica por radiofrecuencia es la técnica
adecuada debido a su eficacia y seguridad
Weusten Bas et al. Endoscopic management of Barrett’s esophagus: European Society of
Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Position Statement. J Eur Gastroenterology 2017 - 49
Small AJ, Araujo JL, Leggett CL et al. Radiofrequency ablation is associated with decreased
neoplastic progression in patients with Barrett’s esophagus and confirmed low-grade dysplasia.
Gastroenterology 2015; 149: 567 – 576.e3
Nicholas J. Shaheen, MD, MPH, FACG. ACG Clinical Guideline: Diagnosis and Management of Barrett’s
Esophagus, Am J Gastroenterol advance online publication, 3 November 2015; 10.1038.2015.322

78. EB CON DISPLASIA DE
ALTO GRADO
• Confirmar con patólogo experto
• Repetir endoscopia con endoscopio de alta resolución y en
caso de presentar anormalidades como nodularidad se debe
realizar REM y enviar la muestra a estudio histopatológico
• Si no hay displasia repetir endoscopia cada 3 meses
• Si se confirma displasia realizar ablación endoscópica por
radiofrecuencia
Weusten Bas et al. Endoscopic management of Barrett’s esophagus:
European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Position
Statement. J Eur Gastroenterology 2017 - 49

79. Fitzgerald RC, di Pietro M, Ragunath K, et al. British Society of Gastroenterology
guidelines on the diagnosis and management of Barrett’s oesophagus Gut
2014;63:7–42.

80. Adenocarcinoma de esófago. Tumor primario

81. Adenocarcinoma T1a:
• En estos pacientes la terapia endoscópica es preferida en
comparación con la esofagectomía.
• Mismos beneficios y menos morbimortalidad

82. • Ablación por radiofrecuencia y terapia fotodinámica son igual
de efectivos que REM y RESM
• La terapia endoscópica con EMR / ESMR y / o terapia
ablativa parece ser una alternativa razonable a la
esofagectomía en pacientes con adenocarcinoma esofágico
de la mucosa.
• La supervivencia global parece ser comparable con bajas
tasas de recurrencia.
• El carcinoma recurrente es endoscópicamente tratable en la
mayoría de los pacientes sin influir en la supervivencia
general.

84. Adenocarcinoma T1b:
• En estos pacientes se requiere manejo integral con oncología
quirúrgica para tomar la decisión de terapia endoscópica o
cirugía.
• ACE superficial sm1
• Enfermedad con neoplasia bien
diferenciada que carece de invasión
linfovascular
• Paciente con alto riesgo quirúrgico por
comorbilidades
Nicholas J. Shaheen, MD, MPH, FACG. ACG Clinical Guideline: Diagnosis and Management of
Barrett’s Esophagus, Am J Gastroenterol advance online publication, 3 November
2015; 10.1038.2015.322

85. Fitzgerald RC, di Pietro M, Ragunath K, et al. British Society of Gastroenterology
guidelines on the diagnosis and management of Barrett’s oesophagus Gut
2014;63:7–42.

87. GRACIAS!!