El factor de necrosis tumoral (TNF) fue descubierto en 1893 y se relaciona genéticamente con el cromosoma 6. Existen dos tipos de TNF, alfa y beta, que son producidos por macrófagos, monocitos y linfocitos activados, respectivamente, y participan en la inflamación, curación de heridas y remodelado tisular. Los receptores de TNF, TNF-R1 y TNF-R2, pueden iniciar procesos como la apoptosis o proliferación celular. El TNF en cantidades bajas causa inflamación local, mientras

1. Factor de Necrosis Tumoral (TNF) INMUNOLOGIA

2. FACTOR DE NECROSIS TUMORAL El factor de necrosis tumoral fue descubierto casualmente por William Coley (1893) que observó que en los pacientes con cáncer que desarrollaban un infección bacteriana se inducía una necrosis tumoral. Genéticamente el TNF está relacionado con el cromosoma 6

3. Acciones Biologicas Hace que las células endoteliales vasculares expresen receptores de superficie Estimula la fagocitosis mono nucleares Activa los leucocitos inflamatorios que destruyan microorganismos La producción crónica de concentraciones bajas de TNF da lugar a la remodelación tisular

4. Factor de Necrosis Tumoral Alfa Polipéptido de 157 aminoácidos producido, entre otros, por macrófagos y monocitos estimulados por endotoxina bacteriana. También denominada caquectina, actúa como una monoquina que participa En la inflamación Curación de heridas Remodelado tisular puede inducir shock séptico y caquexia Parece participar en la patogenia del SIDA. Favorece el reclutamiento leucocitario, la angiogénesis y la proliferación de fibroblastos en las zonas de inflamación. Además, posee cierta actividad citotóxica contra células tumorales.

5. Factor de Necrosis Tumoral Beta Proteína de 25 kD sintetizada por linfocitos activados, también denominada linfotoxina Posee actividad citotóxica contra células tumorales en cultivo, estimula la proliferación de fibroblasto s y ejerce acciones muy similares a las del factor de necrosis tumoral alfa. Participa en la inflamación y en el rechazo de órganos y probablemente en la patogenia del SIDA.

6. Acciones Biológicas del Factor de Necrosis Tumoral TNF Cantidades bajas (conc. Plasmática menores 10-9 M) Cantidades Moderadas Cantidades elevadas (conc. Plasmática mayores o iguales a 10-7 M) Inflamación Local Efectos Sistémicos Shock Séptico

7. RECEPTORES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL Se conocen dos receptores para el factor de necrosis tumoral denominados TNF-R1 (o CD120a) y TNF-R2 o (CD129b) de 55 y 75 Kdaltons, respectivamente. El TNF-1 es una proteína glicosilada de 455 aminoácidos de los cuales 171 se encuentran en la porción extracelular. Es receptor está estructuralmente relacionado con el NGF (factor de crecimiento neuronal) y con el antígeno humano CD-40. La porción intracelular del TNF-R1 contiene el llamado "dominio" de muerte que está implicado en los procesos que llevan a la muerte celular programada.

8. Receptor TNF- R2 El TNF-R2 tiene una mayor afinidad hacia el mem-TNF, careciendo de dominio de muerte. El TNF-R2 también puede iniciar la muerte celular estimulando el TNF-R1. Los dos receptores puede activar las vías de transducción de señales del factor nuclear kappa B o de las kinasas activadas por proteínas mito génicas. Estas opciones de múltiples señales permiten al TNF el promover una gran variedad de respuestas celulares, como la apoptosis en la proliferación celular, o la movilización de los leucocitos .

9. Expresión Génica Apoptosis Apoptosis Caspasa 8 Activada Activación de Caspasas efectoras Cascada de Cinina MAP Cascada de Lx B cinisa Transcripción génica: producción de mediadores inflamatorios y proteínas de supervivencia Lx B p Lx B p JNK Activo p Transducción de Señales de los receptores TNF- R1 TRADD (TNF receptor-associated death domain protein) RIP (receptor-interacting protein) TRAF (TNF receptor-associated factor ) FOS

10. TEJIDO Efecto Consecuencia Fisiopatología Medula ósea (célula progenitora Inhibición de la hematopoyesis Anemia Neutrofilos Degranulacion, adhesión, explosión de la act. Oxidativa Inhibición de la coagulación Shock Tejido Adiposo Adhesión a neutrofilos Inhibición de LPL Acumulación de triglicéridos secreción de glicerol Ácidos Metabólica Reabsorción de grasas Hueso Osteolisis Procesos Inflamatorios Crónicos Cartílago Degradación del proteoglicano Proseos Inflamatorios Crónicos Fibroblastos Secreción de Prostaglandinas 2 y colagenasa Procesos Inflamatorios Crónicos Hígado (Hepatocitos) Secreción de reactantes de fase aguda Procesos Crónicos Sistema Neuroendocrino Hipotálamo Cortex Adrenal Pirógenos Secreción de Hidrocortisona Fiebre

11. FARMACOLOGIA Es posible la inhibición de TNFα con anticuerpos monoclonales o de su receptor celular como infliximab (Remicade®), etanercept (Enbrel®), o adalimumab (Humira®) Enfermedades autoinmunes como: La artritis reumatoide La espondilitis anquilosante La enfermedad de Crohn La psoriasis

12. !!!!!!Gracias !!!!!