Este documento define la insuficiencia hepática aguda grave (IHAG), describe sus características clínicas como la coagulopatía y encefalopatía, y discute su etiología, pronóstico y tratamiento. La IHAG se caracteriza por el rápido desarrollo de insuficiencia hepática y alteración del estado mental dentro de las 26 semanas del inicio de una hepatitis aguda. Las principales causas son virus, drogas como el paracetamol, y tóxicos. La alta mortalidad se debe principalmente al edema cerebral y las infecciones

1. Insuficiencia Hepática Aguda
Ricardo Luis Zavaleta Alva
Médico Residente de Gastroenterología
Hospital María Auxiliadora
2015

2. Denominaciones
• INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE (IHAG).
• FALLO HEPÁTICO AGUDO (FHA).
• HEPATITIS FULMINANTE.

3. Definición actual
“Sindrome clínico caracterizado por el desarrollo de
coagulopatía y cualquier grado de alteración del estado
neurológico dentro de las 26 semanas del inicio
de una enfermedad hepatica aguda.”

4. IHAG
Características
• AUSENCIA DE ENFERMEDAD HEPÁTICA CRÓNICA.
(afectación de un hígado previamente sano/ hepatopatía crónica
previamente asintomática).
• Desarrollo rápido de INSUFICIENCIA HEPÁTICA
(Elevación de AST/ALT, INR > 1.5)
• Alteración del estado de alerta, cualquier grado de
ENCEFALOPATÍA.
• Duración de la Enfermedad < 26 semanas.
Polson & Lee. Hepatology 2005;41(5)

5. Hepatopatía Func. hepática Coagulación Encefalopatía
Hepatitis
Aguda
Normal Normal No
Hepatitis
Aguda
Grave
Anormal < 50 % No
I HAG/ FHA Anormal < 50 % Sí
IHAG
Definiciones

6. IHAG
Clasificación
IHAG Hiperaguda Aguda Subaguda Inicio
tardío
Intervalo
Ictericia-EH
< 7 días 8- 28 días 4-24 semanas >3-6
meses
Etiología Paracetamol
Virus A
Tóxicos
Virus
Indeterminada
Supervivencia > 60%
(mejor pronóstico)
10% 15%
Causa muerte Edema
cerebral
Fallo
multiorgánico
Sepsis Ascitis
Htpo..
O`Grady et al. Lancet 1993

7. Insuficiencia hepática aguda grave
Forma de Presentación
Ictericia
Encefalopatía
1 sem
IHAG Hiperaguda
Ictericia 1 a 4 semanas
Encefalopatía
IHAG Aguda
Ictericia 4 a 26 semanas
Encefalopatía
IHAG Subaguda
O’Grady, Lancet 1993

8. 70 -
60 -
50 -
40 -
30 -
20 -
10 -
0 -
Hiperaguda Aguda Subaguda
Porcentajedepacientes
Edema cerebral
Sobrevivientes
O’Grady, Lancet 1993
80 -
Impacto evolutivoImpacto evolutivo
Forma de presentación

9. Fisiopatogenia
de la falla hepática

10. Hepatocitos
Citoquinas pro-inflamatorias
Noxa Severa
Severa disfunción circulatoria
Falla multiorgánica
IHAG : Fisiopatogenia
Hipoxia Tisular
Modelo tipo
“sepsis”

11. Impacto de la pérdida de la
función hepatocelular
Aparato circulatorio
Mayor riesgo de infecciones
bacterianas y fúngicas
Coagulopatía
Pulmón
Cerebro
Riñon
Falla multiorgánica

12.  Vasodilatación y circulación hiperdinámica
(hipovolemia relativa).
 Hipotensión arterial (óxido nítrico).
 Hipertensión arterial, taqui o bradicardia.
Alteraciones Hemodinámicas
Patrón tipo “sepsis”

13.  Disminución de los factores de coagulación (fibrinogeno, II, V, VII, IX y X).
 Disminución de los niveles de Proteína C.
 Disminución de ATIII. Relación TP/INR es un marcador más sensible de
disfunción hepática.
 Trombocitopenia y disminución de la función plaquetaria
 Coagulación intravascular diseminada ?
Coagulopatía en IHAG
Baja incidencia de sangrado espontáneo (hemorragia
digestiva alta 6%, hemorragia cerebral <1%)
Profilaxis gástrica anti-úlceras de stress?

14.  Etiología funcional por vasoconstricción renal
(aumento de ARP y disminución de PG urinarias).
Aumenta la presión intracraneana y la encefalopatía.
 Requiere hemofiltración continua precoz.
Insuficiencia Renal en IHAG
Complicación frecuentemente subestimada (40-70% de los pacientes) .
Elevada mortalidad
Evitar AINE y contraste EV !!

15. Insuficiencia hepática aguda grave
Etiología
HEPATITIS VIRAL AGUDAHEPATITIS VIRAL AGUDA
A
B
Delta
E
Herpes simplex, VZV, Herpes 6
Epstein Barr
Citomegalovirus
Parvovirus B19
Adenovirus
DROGAS
Paracetamol
Tetraciclinas
Isoniazida-PZ
Halotano y derivados
Inhibidores de la monoamino-oxidasa
Antiinflamatorios no esteroides
Antitiroideos
Otros
ESTEATOSIS MICROVESICULARESTEATOSIS MICROVESICULAR
Embarazo
Síndrome de Reye
ORIGEN VASCULARORIGEN VASCULAR
Hepatitis isquémica (shock)
Síndrome de Budd Chiari agudo
Enfermedad veno-oclusiva
MISCELANEASMISCELANEAS
Enfermedad de Wilson
Invasión tumoral masiva
Hepatitis autoinmune
TOXICOSTOXICOS
Hongos del grupo amanita
Solventes clorados
Fósforo blanco
Toxinas de origen vegetal
Cocaína - Ecstasy

16. Causa Características
Virus hepatitis B** (+ frec España); A (buen pronóstico); B+D;
C (2%); E (+ frec India, embarazadas)
Otros virus CMV, HSV, HZV, EBV, Toga like, TTV Virus, Paramixovirus
Indeterminada 1/3 de casos de IHAG. Mujeres de edad avanzada
Causa + frec de FHA en niños
Fármacos Paracetamol* ( + frec Reino Unido y EEUU, fines suicidas. Dosis de
riesgo: > 8 g; paracetamol + OH: tóxico a dosis terapéuticas);
Isoniacida; RFM; Flutamida, Disulfiram, AINEs, ATB, estatinas,
Tóxicos Éxtasis, Cocaína, Prod herboristería, Setas(A. phalloides)..
Otras Budd-Chiari, Hep.Isquémica, Wilson, Hep. Autoinmune, Gestación,
LFM, Golpe calor, Sepsis
Fallo hepático tras Tx hepático/hepatectomía…
IHAG. Etiología

17. IHAG. Clínica
• Ictericia
• Coagulopatía (Tº protrombina prolongado, trombopenia, descenso de
factores de coagulación: Factor V)
• Encefalopatía (Edema cerebral/ Hipertensión intracraneal).
Fallo multiorgánico
•Alteraciones metabólicas e hidroelectrolíticas
• Hipoglucemia y acidosis metabólica.
•Alteraciones Cardiorrespiratorias
•Hiperdinamia, arritmias, hipotensión, distress
•Infecciones
•Disfunción Renal

18. • Las alteraciones hemodinámicas que se
presentan en la IHA se asocian a los niveles
elevados IL-6, 8, insuficiencia suprarrenal,
lesión endotelial, incremento de Oxido Nítrico
y disfunción microcirculatoria, lleva a la
HIPOTENSIÓN ( ↑ GC , ↓ RVS ).
IHAG
Cardiovascular

19.  La EH y el edema cerebral con hipertensión
intracraneana son alteraciones frecuentes en IHA.
 30 % de los enfermos con encefalopatía grado III y
70% si tienen grado IV.
 Secundarios a la acumulación de amonio, disfunsión
de las vías glutaminergica, serotinergica y
noradrenergica centrales .
 Edema astrocitos + Aumento flujo sanguíneo cerebral
 Hipertensión endocraneal  enclavamiento
amigdalar (causa + frec muerte de IHAG hiperagudo).
O´Grady. Clinical Hepatology 2000
IHAG
Edema e HT Cerebral

20. Encefalopatía Hepática en IHAG
Edema Cerebral

21. El edema cerebral en la encefalopatía por IHAG
Amonio
Astrocito
Glutamina
Tumefacción
astrocitaria
ONS
Glutamato
Oxido
nítrico
Vasodilatación
Aumento flujo cerebral
Citokinas
Endotelio
ONS
Neurona
Edema
cerebral
Blei, J Hepatol 2000

22. Muy frecuente (30 – 70%).
Más frecuente en FHA por paracetamol.
Patogenia: Hipovolemia Relativa, vasodilatación,
hipotensión, sepsis, CID, Necrosis Tubular Aguda,
Síndrome Hepatorrenal.
No contraindica el trasplante, pero empeora su
pronóstico.
IHAG
Insuficiencia Renal

23.  DATOS CLÍNICOS:
• Insuficiencia hepática grave en paciente sin antecedentes
hepáticos.
• Desarrollo de ictericia-encefalopatía.
 DATOS ANALÍTICOS:
• Coagulopatía e HiperBilirrubinemia
 ESTUDIO ETIOLÓGICO
• anamnesis, EF, serologías...
• Pruebas de imagen: ECO abdominal, TAC cerebral, RM, ¿medición de
PIC?
• Biopsia hepática transyugular. No es obligada

IHAG. Diagnóstico

24. Hepatotoxicidad por Drogas

25. 28%
38%
44%
38%
47%
51%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
1998 1999 2000 2001 2002 2003
PercentofALFCases
Total ALF cases: 85 94 99 123 133 128
YEAR
Progresión de IHAG por Paracetamol en EEUU

26. IHAG por Paracetamol
Ningún trasplante hepático en la Argentina por paracetamol

27. El Paracetamol como “desventura terapéutica”
Insuficiencia Hepática Aguda Grave
“Una ingesta diaria de paracetamol a dosis terapéuticas
por varios días en el contexto de alcoholismo crónico
y frecuentemente malnutrición puede llevar a la IHAG”
Zimmmerman, Hepatology 1995

28. Infecciones en la IHAG

29.  Factores predisponentes
- Deficiente opsonización (compl. y fibronectina).
- Deficiente adherencia de neutrófilos
- Disminución en la función de células de Kupffer
- Disminución en la producción de MSP
•50-80% infecciones bacterianas
•32% infecciones fúngicas (Cándida y Aspergillus)
Infecciones en IHAG

30. Muy frecuentes y graves.
Bacterianas (>50%): Bacilos G(-), estafilococos y
estreptococos.
 Fúngicas (25%): C. Albicans, Aspergillus.
Más frecuente en evolución subaguda.
Cobertura antibiótica y antifúngica.
Puede contraindicar el trasplante hepático.
IHAG
Infecciones

31. Infecciones en IHAG
Tracto respiratorio
47 %
Tracto
Urinario
22 %
Bacteriemia
con foco
12 %
Bacteriemia
sin foco
15 %
Cateter
Intravascular
4 %
Rolando, Hepatology 1990
Localización

32. Infecciones en IHAG
Bacteriemia Respiratoria Urinaria Cateter
Porcentajedepacientes
Rolando, Hepatology 1990
70
60
50
40
30
20
10
0
Rto de Blancos > 11000/ L
Temperatura >38 °
Expresión clínica

33. Hepatocitos
Citoquinas pro-inflamatorias
Noxa Severa
Severa disfunción circulatoria
Falla multiorgánica
Hipoxia Tisular
Infección
Infección
Infección
Infección
Fisiopatogenia : Rol de la infección
?
?
?
?

34. Pronóstico

35. Clasificación funcional de la hepatitisClasificación funcional de la hepatitis
IHAG
Hepatitis Aguda
TP
>20%
Mortalidad
80 %
TP 20–50 %
Hepatitis Aguda
Grave
10 %
TP > 50 % 0 %

36. Pronóstico según compromisos orgánicos
por SIRS en pacientes con IHAG
70
60
50
40
30
20
10
0
0 1 órgano 2 órganos 3 órganos
Porcentajedepacientes
Rolando, Hepatology 2000
Fallecidos
Egreso Hospitalario
Trasplantados

37. Causas de muerte en IHAG
• Edema cerebral
• Infecciones
>50 %

38. “La insuficiencia hepática debe ser sospechada
antes de la aparición de la encefalopatía”

39. EH. Grados
Grado Clínico Signos Clínicos Asterixis
Grado I
Pródromo
Alerta. Euforia / Depresión. Escasa
concentración. Retardo mental
(Bradipsiquia). Inversión del ritmo vigilia-
sueño.
+ / -
Grado II
Pre-Coma
Amodorramiento. Letargia. Conducta
inapropiada. Desorientación.
+
Grado III
Coma temprano
Estuporoso pero “despertable”. Confusión
clara. Lenguaje incoherente.
+
Grado IV
Coma profundo
Coma. Escasa / nula respuesta a estímulos
dolorosos.
-
Encefalopatía Mínima: afectación de la calidad de vida

40. Insuficiencia Hepática Aguda Incipiente
“La insuficiencia hepática debe ser sospechada
antes de la aparición de la encefalopatía”

41. Insuficiencia Hepática Aguda Incipiente
Ictericia + Tiempo de protrombina < 50 %
Evaluar drogas
Puntos críticos
Etiología
Suspender Tratamientos específicos
10 a 15 % evolucionan a IHAG
Bernuau, Lancet 1993
Honkoop, Hepatology 2000
Reconocimiento precoz

42. “Primera ley de la IHAG”
Sospechar “a priori” que cualquier enfermedad
hepática aguda es secundaria a toxicidad por
drogas
Suspender toda medicina, incluyendo tés de
hierbas y preparados homeopáticos
Bernuau, Barcelona 2001

43. Primera ley de la IHAG
Drogas no hepatotóxicas ?
Cada año se identifican drogas no descriptas
previamente como hepatotóxicas
Ninguna droga debe escapar a la ley
excepto:
•Insulina ( diabetes)
•Quinina (malaria)
•Remplazo tiroideo, adrenal, pituitario

44. “Segunda ley de la IHAG”
Rápida derivación a una Unidad de Trasplante Hepático
No menospreciar la IHA Incipiente
Los tratamientos específicos son más efectivos cuando
se aplican antes del desarrollo de encefalopatía

45. • pH < 7.30 (independiente de EH) ó
• Tº de protrombina > 100seg (INR 6.5) y creatinina > 3.4
mg/dl (con EH grado III-IV )
• T de Protrombina >100’’ (INR >6.5) independiente del
grado de EH) ó
• 3 de los siguientes (independiente del grado de EH):
– edad <10 ó >40 años
– causa indeterminada ó tóxica
– ictericia-encefalopatía > 7d
– T de Protrombina > 50 seg (INR≥ 3.5)
– Bilirrubina > 17.5 mg/dl
IHA por
Paracetamol
Otras
causas
King´s College, Londres, 1989
IHAG. INDICES PRONÓSTICOS

46. Criterios de Clichy:
IHA con Encefalopatía + F.V < 20 % (< 30 años)
< 30 % (> 30 años)
IHAG. INDICES PRONÓSTICOS
Todos los índices pronósticos tienen VPP elevado pero bajo VPN:
mayor aplicabilidad para predecir la muerte que para predecir la
supervivencia espontánea

47. 1. TRASLADO INMEDIATO DEL PACIENTE A UNA UNIDAD DE TRASPLANTE HEPÁTICO
2. Control estricto del paciente (Unidad cuidados intermedios/UCI)
3. Medidas INESPECÍFICAS:
1. Suspender fármacos, dieta (si no EH), evitar broncoaspiración, hidratación, control
glucémico, control electrolítico y hemodinámico, gastroprotección (IBP), no corregir
la coagulopatía salvo sangrado
2. Tratamiento del Edema cerebral (PIC < 20 mm Hg): Manitol, Hiperventilación,
Sedación..
3. Profilaxis/tratamiento de las infecciones: ATB amplio espectro + antifúngicos
4. Insuficiencia Renal: Valorar hemodiafiltración
4. Medidas ESPECÍFICAS (si etiología conocida)
6. Hígado bioartificial / sistemas depuración extracorpórea (MARS) (sólo recomendados en
el marco de estudios controlados)
IHAG. Tratamiento Médico

48. Unidad de cuidados
Intermedios / UCI
Evaluación etiológica
Tratamiento específico
Evaluación Gravedad y
Riesgo
•IHA del embarazo (interrupción
embarazo)
•Wilson (D-penicilamina)
•Paracetamol (N-acetilcisteina)
•VHB (antivirales)
•Autoimune (corticoides)
•A.Phalloides (penicilina G, carbón
activado)
•Virus VHS, VEB, CMV (aciclovir)
Trasplante hepático
ictericia + AP < 50 % ± encefalopatía
King´s College Hospital
Clichy
MELD
IHAG. Manejo General

49. • En España, el 5.6 % de los trasplantes tienen como indicación la IHAG.
• Único tratamiento que puede aumentar la supervivencia en la IHAG
(supervivencia sin TOH 15%; con TOH >60%).
• Trasplante por IHAG tiene prioridad nacional (código 0)
• La supervivencia a corto y medio plazo es menor que la de los
trasplantados por enfermedades hepáticas crónicas ( puede ser preciso
aceptar donantes de menor calidad o con incompatibilidad ABO).
• La insuficiencia renal pretrasplante es el factor pronóstico aislado
más importante.
IHAG. Trasplante Hepático

50. Insuficiencia hepática aguda grave
Etiología en tres paises distintos
Etiología Gran Bretaña España EEUU
Paracetamol 58 % 2.3 % 48 %
Hepatitis virales 12 % 36 % 11 %
Criptogénica 16 % 32 % 15 %
Otras 12 % 29 % 26 %

51. Manejo de la IHAG

52. Insuficiencia Hepática Aguda Grave
Tratamientos Específicos
Aciclovir 8-10 mg/Kg, 3/d
Lamivudine
N-acetilcisteína
Corticoides
Interrupción del embarazo
D-penicilamina
Soporte hemodinámico - O2
Antídoto
• Herpes simplex
• Hepatitis B (HBV DNA +)
• Hepatitis por Paracetamol
• Hepatitis autoinmune
• Esteatosis del embarazo
• Enfermedad de Wilson
• Hígado de shock
• Hepatitis por A Phalloides

53. Medicamentos recomendados para el manejo del
Edema Cerebral e Hipertensión Intracraneana en IHA
Agente / Maniobra Dosis Efectos Adversos
Manitol 0.25 – 0-50 g/kg EV; los OMS
< 320 mosm/L.
Deshidratación,
hiperosmolaridad,
toxicidad renal.
Solución Salina
Hipertónica
Depende de las soluciones
hipertónicas disponibles
Deshidratación e
hiposmolaridad.
Barbitúricos Fenobarbital 3-5 mg/kg para
Carga. Seguido por 1-3
mg/kg/h
Hipotensión, Hipocalcemia
y coma prolongado
Sedantes Propofol Síndrome de Infusión de
propofol
Indometacina Bolos de 25 mg EV. Toxicidad Renal.
Erosiones de la mucosa
gástrica, infección.
Vasopresores Norepinefrina titulada para
lograr una PPC> 50-60 mmHg
Dismuniyen perfusión
hepática.

54. Manejo de la IHAG establecida
1. Trastornos hemodinámicos
3. Infecciones bacterianas y micóticas
4. Diatesis hemorrágica
5. Alteraciones respiratorias
6. Hipoglucemia
7. Hipertensión portal
8. Edema cerebral
Complicaciones

55. Insuficiencia Hepática Aguda GraveInsuficiencia Hepática Aguda Grave
EvoluciónEvolución
< 20% recuperación
y sobrevida
> 80% deterioro
y muerte
TxH
emergencia
?

56. • Trasplantar lo antes posible aquellos pacientes que de
lo contrario fallecerán por insuficiencia hepática.
• No trasplantar aquellos pacientes que sobrevivirán.
• No trasplantar aquellos pacientes que fallecerán por
falla multiorgánica o por daño neurológico irreversible
Situación Ideal

57. “Determinando el pronóstico en IHAG:
Cuando absoluta y definitivamente
debemos saber la respuesta”
“El paciente con enfermedad irreversible debe
ser reconocido en forma temprana para que la
búsqueda de un donante se inicie lo antes posible”
Lake, Hepatology 1995

58. Indicadores pronósticos en IHAG
1. Criterios de King’s College
2. Criterios de Clichy
3. Volumetría hepática por TAC
4. Indice de severidad (Japón)
5. APACHE
6. Biopsia hepática por vía transyugular

59.  Criterios de Exclusión:
Edad > 70 años.
Algunos canceres distintos al Higado.
Insuficiencia Cardiaca o pulmonar severa o SFMO.
Infección Severa.
Shock Séptico no Controlado.
Muerte Cerebral.
 Criterios de Inclusión:
Edad > 18 años.
Esperanza de vida sin transplante < 7 días.
Inicio de encefalopatía en las primera 8 semanas.
Ausencia de Enfermedad Hepática Preexistente.
IHAG
Transplante Hepático

60. IHAG secundaria a intoxicación por paracetamol:
.pH < 7.30, independientemente del grado de encefalopatía, o
.TP > 100 segundos y creat > 300 umol/litro (encefalopatía III ó IV)
IHAG no secundaria a paracetamol:
.TP > 100 segundos, o
. 3 de los siguientes parámetros:
.edad < 10 ó > 40 años.
.etiología hepatitis no A no B, halotano o drogas
.ictericia > 7 días antes del comienzo de la encefalopatía.
.tiempo de protrombina > 50 segundos
.bilirrubina sérica > 300 mcmol/l
Indicación de trasplante en la IHAG
Criterios del King’s College
O’ Grady y col.

61. Encefalopatía hepática y factor V inferior a 30%
Indicación de trasplante en la IHAG
Criterios del Hospital Beaujon
(Clichy)
Mayores de 30 años
Menores de 30 años
Encefalopatía hepática y factor V inferior a 20%
Bernuau y col

62. Utilidad de biopsia hepática en IHAG
• Descartar causas extrahepáticas
• Información etiológica
•Valor pronóstico
Qué ocurre en un pais de alta prevalencia de HAI
como la Argentina?

63. Aplicabilidad del Trasplante HepáticoAplicabilidad del Trasplante Hepático
en IHAGen IHAG
ContraindicacionesContraindicaciones
•Edad
•Causas Extrahepáticas de IHAG
•Presencia de enfermedades concomitantes
 Insuficiencia renal o respiratoria severa
 HIV+
 Adicción activa a alcohol o drogas
 Enfermedad psiquiatrica grave

64. Categorías de lista de espera para
Trasplante Hepático (Adultos)
1- EMERGENCIA
1- Hepatitis fulminante o subfulminante en UTI
2. Retrasplante inmediato por no función primaria del injerto
3. Trombosis vascular aguda con gangrena hepática
2- Ordenamiento según valores de MELD

65. 0 3 6 9
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
UNOS - 2000
Años
Sobrevida(%)
Insuficiencia Hepática Aguda Grave
Evolución con Trasplante Hepático

66. ““Liver transplantation cannot be accepted asLiver transplantation cannot be accepted as
the perfect and ideal treatment forthe perfect and ideal treatment for
fulminant hepatic failure”fulminant hepatic failure”
S SherlockS Sherlock
Trasplante hepático en
IHAG
riesgo operatorio
20 a 30 % sobrevivirían sin trasplante
Inmunosupresión
de por vida

67. 350 -
300 -
250 -
200 -
150 -
100 -
50 -
0 -
1995 1997 1999 2001
Pacientes
Número de pacientes en lista
Número de trasplantes
2003 2004
Número de pacientes en lista para tx hepático:
Relación con el número de trasplantes
INCUCAI-

68. Soporte Hepático ArtificialSoporte Hepático Artificial
Puente hacia la
regeneración hepática
Puente hacia el
trasplante hepático

69. Sistemas de Soporte Hepático ArtificialSistemas de Soporte Hepático Artificial
ClasificaciónClasificación
• detoxificación
● Hígado bioartificial
● Soporte hepático xenogeneico
● Trasplante de hepatocitos
Biológicos
• detoxificación
• biotransformación
• biosintesis
● Hígado artificial No biológicos

70. Factores Determinantes de Sobrevida
en IHAG
Extensión de la injuria hepática
Velocidad de regeneración hepática

71. Se puede estar absolutamente seguro de
la evolución de un paciente con IHAG?
La respuesta es siempre un enfático NO
Lake, Hepatology 1995