Fy gfinal

ENFERMEDADES DE
DEPÓSITO: FABRY
Ana Pérez Villena
Hospital Universitario Infanta Sofía
Octubre 2017.

Trastornos
Enfermedades lisosomales CDG
Trastornos de las purinas y
pirimidinas
Trastorno de los ácidos biliares,
metabolismo de bilirrubina y
porfirias
Trastornos peroxisomales Trastornos del metabolismo de los
isoprenoides y esteroles
TRASTORNOS DE LA SÍNTESIS Y
METABOLISMO DE MOLÉCULAS COMPLEJAS.
 Clínica progresiva.
 No descompensaciones.
 Estudios básicos normales.
Inherited Metabolic Diseases G.F. Hoffman.2010

ENFERMEDADES LISOSOMALES
 Mutación de enzima lisosomal
 Actividad enzimática muy reducida o ausente
 AR
 Fabry y Hunter ligado a X
 Continuum de fenotipos Severo Moderado
 Diferente expresión de la enfermedad en los tejidos.

ENFERMEDAD DE FABRY
ENFERMEDAD
LISOSOMAL
ESFINGOLIPIDOSI
S

LAS LSDS ESTÁN CAUSADAS ALAS LSDS ESTÁN CAUSADAS A
MENUDO POR DEFECTOS EN UNAMENUDO POR DEFECTOS EN UNA
ÚNICA VÍA METABÓLICAÚNICA VÍA METABÓLICA
Mehta A. Epidemiology and natural history of Gaucher's disease.
European Journal of Internal Medicine 2006;17:S2–5. Copyright
Elsevier. Imagen reproducida con autorización.
1. Mehta A. Eur J Intern Med 2006;17:S2–5.
Déficit de α-
galactosidasa A
Fabry
Déficit de
glucocerebrosidasa
Gaucher

Sustrato
Receptor de
M6P
Vesícula de
transporte
núcleo
Golgi
lisosomas
RE
SustratoSustrato
↓actividad enzimatica
Déficit enzimático
1
Alberts et al. Molecular
Biology of the Cell. 4th ed.
New York: Garland
Science; 2002: 744.
2. Neufeld EF, Muenzer J.
The Metabolic and
Molecular Bases of
Inherited Disease. New
York: McGraw-Hill; 2001:
3421-3452.

ENFERMEDAD DE FABRY
William AndersonJohannes Fabry

ENFERMEDAD DE FABRY (EF)
 Deficiencia de α-galactosidasa.
 Fue descrita por Johannes Fabry y William
Anderson en 1898
 El diagnóstico de la EF se basa demostrar el
déficit de la enzima.
 GLA es el único gen en el que se conocen
variantes patógenas para causar EF.
Mehta A, Hughes DA. Fabry Disease. 2002 Aug 5 [Updated 2013 Oct 17]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews®
[Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1292/

ENFERMEDAD DE ACÚMULO LISOSOMAL
Gal Glc
Globotriaosilceramida (Gb3)
Gal Ceramida
Enfermedad de FabryGal
La α galactosidasa A lisosomal
cataliza la hidrólisis de Gb3
GlcGal Ceramida
Kolter T & Sandhoff K. Biochim Biophys Acta. 2006;1758:2057−2079.
Lactosilceramida (LacCer)
Image courtesy of: Professor A
Onetti Muda, University of Rome

INCIDENCIA DE LA ENFERMEDAD
DE FABRY EN NIÑOS
 Un estudio en RN reportó una incidencia de EF
en 1:3,000 a 1:4,600.
 Esta incidencia es mayor que la reportada
previamente (varones 1:37.000 y mujeres 1:20.000)
 Edad media inicio de los síntomas:
 Varones 3-10 años.
 Mujeres 6-15 años.
 Casos descritos en menores de un año.

1:1,250 (varones)6
1:40,840 (mujeres)6
1:366,000 (varones)1
1:339,000 (mujeres)2
INCIDENCIA Y PREVALENCIA DE LA ENFERMEDAD DE
FABRY:
VARÍA EN FUNCIÓN DEL ESTUDIO Y LA POBLACIÓN1–7
 1. MacDermot et al. J Med Genet 2001;38:750–760; 2. MacDermot et al. J Med Genet 2001;38:769–775;
3. Poorthuis et al. Hum Genet 1999;105:151−156; 4. Spada et al. Am J Hum Genet 2006;79:31–40;
5. Meikle et al. JAMA 1999;281:249–254; 6. Hwu et al. Hum Mutat 2009;30:1397–1405;
 7. Atherton et al. Presented at: the WORLDSymposium 2015; February 9–13, 2015; Orlando, FL. Abstract 12.
1:117,0005
Australia
1:468,0003
Países BajosReino Unido
1:37,000 (varones)4
Italia
Taiwan
Incidencia estimada
Prevalencia estimada
Missouri (EE.UU.)
1:3,5007

 14,600 individuos (7575 varones y 7025 mujeres).
 Representan el 99% de todos los nacimientos de
galicia en 2008.
 Medición enzigmática
 Secuenciación GLA.
 Prevalencede la Enfermedad de Fabry clásica en
varones es de 0.013%

Mutación en el gen
GLA
Defecto en α-galactosidasa A
Acumulación de
globotriaosilceramida,
Gb3
1
Acumulación de
globotriaosilesfingosina2
ACUMULACIÓN DE ESFINGOLÍPIDOS
EN LA ENFERMEDAD DE FABRY
1
MacDermot et al. J Inherit Metab Dis. 2001;24 Suppl 2:13-4 ;
2,
Pinto et al. Orphanet J Rare Dis. 2010 May 28;5:14;
3
Zarate and Hopkin. Lancet. 2008 Oct 18;372:1427-35; 4
Germain . Orphanet J Rare Dis. 2010 Nov 22;5:30
Terapia de
sustitución
enzimática
(TSE)
Disfunción celular3
Inflamación en los tejidos3
Metabolismo deficiente4
Fibrosis3
Hipertrofia1
Muerte celular4
Lesiones en los vasos pequeños4
Isquemia tisular4

ÓRGANOS AFECTADOS EN LA
ENFERMEDAD DE FABRY
1
Mehta 2006

EF Clásica
Acroparestesias
Episodios de dolor en las extremidades
distales.
Comienza en la infancia o en la
adolescencia temprana.
Desencadenantes; ejercicio, la fatiga, el
estrés emocional, o cambios bruscos de
temperatura y humedad.
Hipersensibilidad al frío/calor

EF Clásica
Lesiones cutáneas 66%
Angioqueratomas
Son más densa entre el ombligo y las
rodillas.
Afecta más comúnmente a las caderas,
la espalda, los muslos, las nalgas, el
pene y el escroto
Son bilaterales y simétricas
Anhidrosis-Hipohidrosis

EF Clásica
Lesiones oculares
•Córnea verticillata
Lámpara de hendidura
•Cataratas
•Dilatación aneurismática y
tortuosidad de los vasos
conjuntivales y de la retina

EF Clásica
Afectación renal
•Proteinuria
•Hematuria
•Glóbulos lipídicos birrefringentes con
características "cruces de Malta” en el
sedimento urinario.
•Insuficiencia renal (30-40 años).

EF Clásica
Gastrointestinal
Diarrea
Retortijones y dolor abdominal
Saciedad temprana tras las comidas
Hinchazón postprandial
Molestias alrededor del estómago
Estreñimiento
Hipoacusia (VIII pc)

EF Clásica
Enfermedad cerebrovascular
Trombosis
Ataques isquémicos transitorios
Isquemia de la arteria basilar y
aneurisma
Hemorragia cerebral franca
Enfermedad Cardiaca
La insuficiencia mitral puede estar
presente en la infancia o la
adolescencia.
La ampliación del ventrículo izquierdo,
afectación valvular, y la conducción
anomalías son los primeros hallazgos.
HVI

EF VARIANTES
 Mujerses
 Asintomáticas Cuadros graves
 Inactivación cromosoma X.
 Variante cardíaca:
 Sexta -octava década de la vida
 Hipertrofia ventricular izquierda, cardiomiopatía,
trastornos de la conducción y arritmias.
 Proteinuria
 Variante renal:
 “Glomerulonefritis crónica”

LA FORMA “CLÁSICA” ES SÓLO
LA PUNTA DEL ICEBERG
22
 De acuerdo con los cribados
neonatales, la forma clásica de la
enfermedad solo se da en el
2–14%* de los pacientes con
E.Fabry1,2
 En distintos estudios
epidemiológicos las formas
tardías han demostrado tener
una mayor incidencia 1,2
 Estas formas tardias u
oligosintomáticas han sido
descritas como formas
cardiaca,3,4,5,6
cerebral,7,8
neurologica,9
y también
renal,10,11,12
y parecen que son
bastante más comunes que los
que se creía hace algunos años.
1. Spada M, et al. Am J Hum Genet. 2006;79:31–40; 2. Atherton AM, et al. WORLDSymposium 2015; February 9–13, 2015; 3. Lin HY, et al. J Inherit
Metab Dis. 2010;33:619–624; 4. Chimenti C, et al. Circulation. 2004;110:1047–1053; 5. Nakao S, et al. NEJM. 1995;333:288–293; 6. Yoshitama T, et al.
Am J Cardiol. 2001;87:71–75; 7. Viana-Baptista M, et al. J Neurol. 2012;259:1019–1028; 8. Brouns R, et al. Stroke. 2010;41:863–868; 9. Schelleckes M, et
al. Orphanet J Rare Dis. 2014;9:178; 10. Ichinose M, et al. Clin Exp Nephrol. 2005;9:228–232; 11. Nakao S, et al. Kidney Int. 2003;64:801–807; 12. Terryn
W, et al. Nephrol Dial Transplant. 2008;23:294–300.
*Classical/late-onset ratio: 1) Spada et al. 1:7 = 14%; 2) Atherton et al. 1:43 = 2%
Fenotipo clásico
Fenotipo tardio
mono/oligosintomático

INICIO DE LOS SÍNTOMAS EN LOS HOMBRES
ADULTOS (FABRY OUTCOME SURVEY, FOS)1
1
Beck 2006
Edad (media ± DE)
0 10 20 30 40 50 60
57%
20%
61%
56%
62%
56%
70%
83%
% de pacientes afectados
a su ingreso al FOS
Edad media
al inicio
Desviación
estándar
%

INICIO DE LOS SÍNTOMAS EN LAS
MUJERES ADULTAS (FOS)1
1
Beck 2006
% de pacientes afectadas
a su ingreso al FOS
Edad media
al inicio
Desviación
estándar
0 10 20 30 40 50 60
37%
21%
52%
42%
50%
45%
37%
66%
%
Edad (media ± DE)

Fabry disease in infancy and early childhood:a systematic literature review.

SOSPECHA DE EF SI PRESENTAN 1 O
MAS DE LOS SIGUIENTES
 Neurológicos
 Acroparestesias
 Dolor neuropático
 Dolores de crecimiento
 Cefaleas
 GI
 Dolor abdominal
 Estreñimiento
 Vómitos/diarrea
 Cardíaco
 HVI
 Fiebre recurrente
 Ojos
 Córnea verticilata
 Cataratas
 Tortuosidad vascular
en retina
 Piel
 Angioqueratomas
 Hipohidrosis
 Intolerancia calor/frío
 Renal
 Microalbuminuria
 Depresión
Transl Pediatr. 2016 Jan; 5(1): 37–42.

DIAGNÓSTICO
Gal A, Hughes DA, Winchester B. Toward a consensus in the laboratory diagnostics of Fabry disease - recommendations of a European
expert group. J Inherit Metab Dis. 2011;34:509–14.

TRATAMIENTO
SINTOMÁTICO
Médico
Responsable del
Tratamiento
Endocrinólogos Gastroenterólogos
Médicos
generalistas
ORL
Oftalmólogos
Especialistas del
metabolismo
Nefrólogos Pediatras
Reumatólogos
Psicólogos Otros

TERAPIA DE SUSTITUCIÓN ENZIMÁTICA
 Hay dos formas de enzima disponible:
 Agalsidasa alfa (Replagal®
): producida a través de
línea celular. 0,2 mg/k c/sem.
 Agalsidasa beta ( Fabrazyme®
): producida en
hamster chino. 1 mg/k
 Las dos medicaciones comparten la secuencia de
aminoácidos pero tienen una patrón de
glicosilación diferente.
 Los ensayos en adultos han resultado
clínicamente y bioquímicamente eficaces.

TSE
 Reducción de la severidad del dolor neuropático.
 Mejoría de los síntomas GI.
 Reduce la HVI
 Mejoría de los cuestionarios de calidad de vida
 Estabilización de la función renal.
Fabry disease in children and the effects of enzyme replacement treatment
Eur J Pediatr. 2009 Nov; 168(11): 1355–1363.
Niños

INDICACIONES
 Varones mayores de 16 años.
 Niños varones con clínica significativa entre los
10-13 años de edad.
 Mujeres con clínica significativa.

FABRY OUTCOME SURVEY (FOS)
 92 paciente (41 varones, 51 mujeres)
 14 niños (6 niños y 8 niñas)
 Edad inicio síntomas
Niños 6 años
Niñas 8 años
 TSE 3 niños, 13 años.
Int J Clin Pract. 2011 Aug;65(8):903-10. doi: 10.1111/j.1742-1241.2011.02695.x. Epub 2011 Jun 16.
Fabry disease in Spain: description of Spanish patients and a comparison with other European
countries using data from the Fabry Outcome Survey (FOS).
Barba-Romero MÁ1, Rivera-Gallego A, Pintos-Morell G; Spanish FOS-Study Group.

LA ENFERMEDAD DE FABRY
REDUCE LA ESPERANZA DE VIDA
35
 1. Mehta A, et al. J Med Genet. 2009;46:548–552; 2. Macdermot KD, et al. J Med Genet.. 2001;38:750–760; 3. Macdermot KD, et al. J Med Genet.
2001;38:769–775; 4. Schiffmann R, et al. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:2102–2111;
5. National Center for Health Statistics Data Analyses. http://www.cdc.gov/nchs/data/hus/hus07.pdf#027. 2007. Accessed 23 September 2014; 6.
Golfomitsos C, et al. Br J Cardiol. 2012;19:41–45; 7. Waldek S, et al. Genet Med. 2009;11:
790–796.

35
Media de edad de la
muerte1
Reducción en la
esperanza de vida2–6
51.8 años
7–20 años
64.4 años
15 años
Percentageofdeceasedpatients
50
40
30
20
10
0
0 to <30 30 to <40 40 to <50 50 to <60 60 to <70 ≥70
Age at death (years)
Male (n=75)
Female (n=12)
Percentage of Fabry patient deaths according to age categories7

SOSPECHA DE EF SI PRESENTAN >2
DE LOS SIGUIENTES
Transl Pediatr. 2016 Jan; 5(1): 37–42.
NRL Acroparestesias
Dolor neuropático
Dolores de crecimiento
Cefaleas
AF
Ojos Córnea verticilata
Cataratas
Tortuosidad vascular en retina
ACV personas jóvenes
Insuficiencia renal
Depresión
HIV
Piel Angioqueratomas
Hipohidrosis
Intolerancia calor/frío
GI Dolor abdominal
Estreñimiento
Vómitos/diarrea

¿POR QUÉ?
 Seguimiento de las complicaciones
 Tratamiento sintomático
 Tratamiento de sustitución enzimática

GRACIAS POR LA
ATENCION
aperezv@salus.madrid.org

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