El documento discute la inestabilidad genómica y su papel en la malignidad. Brevemente: 1) Defectos en la reparación del ADN conducen a mutaciones que pueden activar oncogenes o inactivar genes supresores de tumores. 2) Cambios cromosómicos como translocaciones pueden separar genes reguladores de protooncogenes o fusionar genes para formar proteínas quiméricas promotoras del crecimiento. 3) La amplificación de genes como MYC puede conducir a su sobreexpresión y contribuir al desarrollo del c

1. INESTABILIDAD GENÓMICA:
FACILITADOR DE LA MALIGNIDAD
Equipo #3
Bustos Biurcos Nancy Lizeth
Cabrera César Noé
Calacich Calderón Alejandro
Camargo Celis Maria de Jésus
Carmona Salgado Karla

2. Nancy Lizeth Bustos Biurc
Agentes
ambientales
mutagénicos
Seres
humanos
Nadan
Cánceres
relativamente
raros

3. Estado de
acontecimientos
deriva:
Capacidad
reparar el daño
del ADN
Muerte de las
células con daño
irreparable
Otros
mecanismos
Senescencia
inducida por
oncogenes
Vigilancia
inmunitaria
Nancy Lizeth Bustos Biurc

4. Nancy Lizeth Bustos Biurc
Importancia de
la reparación
del ADN
Integridad del
genoma Relieve
Trastornos
hereditarios
Genes que
codifican
proteínas
Defectivas
Reparación
del ADN

5. Nancy Lizeth Bustos Biurc
Defectos
hereditarios
Proteínas de
reparación
Riesgo cáncer

6. Nancy Lizeth Bustos Biurc
Ca humanos
Esporádicos
Defectos
Mx de
reparación

7. Propios
genes
Reparación
DNA
No son
oncógenos
Anomalías
Mutaciones
Nancy Lizeth Bustos Biurc

8. Nancy Lizeth Bustos Biurc
Inestabilidad genómica
Se pierden ambas
copias
Gen reparación
DNA
Haploinsuficiente

9. Nancy Lizeth Bustos Biurc
Cánceres
Errores de
emparejamiento
Escisión
nucleótidos
Recombinación

10. Nancy Lizeth Bustos Biurc
Sx de Ca Colón No Polipósico Hereditario (Sx
CCNPH)
Carcinomas
familiares
Errores de
emparejamiento
del DNA
Microsatélites

11. Nancy Lizeth Bustos Biurc
G-T A-T
BAX

12. Nancy Lizeth Bustos Biurc
Xerodermia Pigmentaria

13. Trastornos con defectos de la reparación del
ADN por recombinación homóloga
Nancy Lizeth Bustos Biurc
Sx de Bloom

14. Ataxia-telangiectasia
Nancy Lizeth Bustos Biurc

15. Anemia de Fanconi
Nancy Lizeth Bustos Biurc

16. MICROAMBIENTE ESTROMAL Y CARCINOGENIA
Tumores
Células de numerosos
estirpes
Ejemplo: Rotura de
componentes de la
matriz
César Noé Cabrera Pérez

17. César Noé Cabrera Pérez
MEC
Almacena
factores de
crecimiento
Células
tumorales
exitosas
Promueve el
cáncer
Secreción de
vasos
sanguíneos de
EGF
Cáncer de
próstata

18. Efecto Warburg
Alejandro Calacich Calder

19. Alejandro Calacich Calder

20. Glucólisis Anaerobia
Alejandro Calacich Calder

21. 90% 60%
Alejandro Calacich Calder

22. Desregulación de los genes asociados al cáncer
Daño genético que activa los
oncogenes o inactiva los genes
supresores.
María de Jesús Camargo C

23. Tumorales puede ser sutil o
afectar segmentos de
cromosomas y ser lo
suficientemente grande como
para detectarse en un cariotipo
María de Jesús Camargo C

24. Las anomalías cariotipicas
son comunes y no al azar.
Se han identificado
anomalías cromosómicas
especificas en la mayoría de
las leucemias y linfomas y
en un numero creciente de
tumores hematopoyéticos.
María de Jesús Camargo C
Cambios cromosómicos

25. La aneuploidia y la
inestabilidad cromosómica
son acontecimientos
iniciadores del crecimiento
tumoral.
Perderse o ganarse
cromosomas enteros.
María de Jesús Camargo C

26. El estudio de los cambios
cromosómicos en las células
tumorales
La clonación molecular de genes de
vecindad en los puntos de rotura
cromosómicas útil en la identificación de
oncogenes
p. Ej., BCL-2, ABL y de genes
supresores p. Ej., APC, RB)
María de Jesús Camargo C

27. *Diagnóstico
*Predictivas en el curso clínico
Ciertas anomalías
cariotípicas específicas
María de Jesús Camargo C

28. translocaciones inversiones
Activar
protoncogenes
Mas frecuentes
1. En los tumores linfoides, las translocaciones
especificas dan lugar a las sobreexpresión de
protooncogenes al separarlos de sus elementos
reguladores.
2. En muchos tumores hematopoyéticos, las
translocaciones permiten secuencias normalmente
no relacionadas de 2 cromosomas dif. se recombinen
y formen genes híbridos que codifican proteínas
quiméricas promotoras del crecimiento.
María de Jesús Camargo C

29. t(8;14)(q24;q32)
translocación habitual
da lugar al movimiento
del segmento que
contiene el MYC en el
cromosoma 8 a la banda
32 del cromosoma 14q,
colocándolo cerca del
gen de la cadena
pesada de las
inmunoglobulinas (IgH).
María de Jesús Camargo C

30. Los mecanismos moleculares de la activación
del MYC asociada a translocación son
variables, como lo son los puntos de rotura
precisos en los genes.
María de Jesús Camargo C
La translocación produce
mutaciones o perdida de la
secuencia reguladora del
gen MYC.
Dado que las secuencias de
codificación permanecen
intactas, el gen se expresa
constitutivamente a niveles .

31. El gen puede trasladarse a los
loci del receptor antigénico
La presencia invariable del gen
MYC translocado en los linfomas de
Burkitt atestigua la importancia de
la sobreexpresión de MYC en la
patogenia de este tumor.
María de Jesús Camargo C

32. María de Jesús Camargo C
La translocación mas
frec. En las neoplasias
linfoides  activación
gen BCL 2
Tumores implicado el
gen de las Ig  células
B
Los oncogenes afectados
son diversos, en la mayoría
de los casos al igual que
con MYC, codifican factores
de transcripción nuclear.

33. El cromosoma
filadelfia MLL ,LLA,
ej. prototípico de
un oncogén
formado
por fusión de dos
genes separados.
Aunque las
translocaciones son
citogenéticamente
idénticas en MLL y LLA ,
difieren a nivel molecular.
las leucemias agudas
mas agresivas se forma
una proteína de fusión
BCR-ABL de 190 kD.
María de Jesús Camargo C

34. El gen hibrido de fusión
BCR-ABL ha servido
como diana en la
terapéutica de la
leucemia.
• Inhibe la apoptosis
•  el requerimiento de factores de crecimiento,
• Se une a los componentes del citoesqueleto,
•  la adhesión celular y activa múltiples vías (RAS, Cinasa PI-3
y STAT).
• Reparación del DNA
• Produce una inestabilidad genómica María de Jesús Camargo C

35. Amplificación de genes
• La activación de protooncogenes asociada a la
sobreexpresión de sus productos puede dar
lugar a la reduplicación y amplificación de las
secuencias de DNA  varios cientos de copias
del protooncogen en la célula tumoral.
María de Jesús Camargo C

36. Detectables por hibridación
molecular con sondas de DNA
apropiadas.
Los genes amplificados producen
cambios cromosómicos que
pueden id microscópicamente.
María de Jesús Camargo C

37. Se ven dos patrones mutuamente excluyentes:
DMS múltiples
estructuras parecidas a
cromosomas, pequeñas,
denominadas diminutas
dobles
HSR regiones de
tinción homogénea
María de Jesús Camargo C

38. El N- MYC esta amplificado en el 25 al
30 % de los neuroblastoma, y la
amplificación se asocia con un
pronostico malo. Gen: dms y HSR.
María de Jesús Camargo C
Derivan de la reunión de genes
amplificados en nuevos cromosomas
No tienen un patrón normal de
bandas, aparecen homogéneas en un
cariotipo de bandas G.

39. La amplificación de C- MYC, L-MYC y N-
MYC se correlaciona a con la progresión de
la enfermedad en el carcinoma de células
pequeñas de pulmón.
María de Jesús Camargo C

40. CICLINA D 1 (carcinomas
de mama, carcinomas de
cabeza y cuello, y otros
carcinomas escamosos).
La amplificación del ERB B2 ocurre en
aproximadamente el 20 % de los
canceres de mama y puede
representar un fenotipo tumoral
distinto.
María de Jesús Camargo C

41. Células cancerosas
Hipometilación global del DNA
e hipermetilación de
promotores
Epigenética
Postraducción
de histonas
Metilación
del DNA
Hipermetilación de supresores
tumorales
Carmona Salgado Karla

42. p53
RB
CDKN2A
P14/ARF P16/INK4a
Cáncer de colon y
gástrico
Gran variedad de
canceres
Desmetilación
Desmetilación
Carmona Salgado Karla

43. Carmona Salgado Karla
• Hipometilación genómica -
inestabilidad cromosómica
induce tumores en ratones.
• Enzimas modificadores de
cromatina como EZH2 se
sobre expresan en carcinomas
de mama y próstata.
• Complejo represor 2 polycomb
• EZH2 en líneas celulares la
sobreexpresión conduce a la
represión de p21.

44. Carmona Salgado Karla
• ARNmi: pequeños ARN que no codifican.
• Median el silenciamiento génico postranscripcional
• Cáncer- cambios en la expresión de RNAmi
Oncogenes
Supresores
tumorales NEOPLASIA

46. Carmona Salgado Karla
• Leucemias y linfomas: Expresión aumentada de
BCL  proteína antiapoptótica
• Tumores cerebrales y de mama: mayor expresión
de ARNmi de 5 a 100 veces mas
• Fármacos que aumenten o inhiban las funciones de
ARNmi podrían ser útiles en quimioterapia

47. Gracias por su
atención !