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Linfomas
1. El documento describe el programa de cáncer de la Pontificia Universidad Católica de Chile, enfocándose en linfomas. 2. Explica la hematopoyesis normal y factores que contribuyen a la oncogénesis como genética, virus, químicos y radiaciones. 3. Describe los linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, su etiología, síntomas, clasificación histológica, etapificación, pronóstico y tratamiento.
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- 1. PROGRAMA DE CANCER PONTIFICIAUNIVERSIDAD CATOLICA DE CHILE LinfomasLinfomas Dr. Mauricio Ocqueteau TDr. Mauricio Ocqueteau T
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- 6. Oncogénesis: etiología VirusVirus PapilomaPapiloma Ebstein BarrEbsteinBarr Hepatitis BHepatitis B RetrovirusRetrovirus Tu.Epitelio EscamosoTu.Epitelio Escamoso Linfoma BurkittLinfoma Burkitt Ca.NasofaríngeoCa.Nasofaríngeo Otros: EH, etcOtros: EH, etc HepatomaHepatoma HTLV-I (ATLL)HTLV-I (ATLL) HIV-Herpes VIIIHIV-Herpes VIII
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- 13. Muerte Celular Programada“Apoptosis”
- 14. Oncogénesis: oncogenes ygenes supresores Proto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenes Genes SupresoresGenes SupresoresGenes SupresoresGenes Supresores Hematopoyesis Normal:Hematopoyesis Normal: Control de Proliferación,Control de Proliferación, Diferenciación y MuerteDiferenciación y Muerte LeucemiaLeucemia • rasras • F. TrascripciónF. Trascripción • c-mycc-myc • p53p53 • RbRb MutaciónMutación TraslocaciónTraslocación AmplificaciónAmplificación
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- 16. Ciclo Celular yComplicaciones en Cáncer ProliferaciónProliferaciónProliferaciónProliferación ApoptosisApoptosisApoptosisApoptosis Crecimiento CelularCrecimiento Celular TumorTumor
- 17. LINFOMAS 1.1. Patología clonalmaligna de células de origenPatología clonal maligna de células de origen linfoide generalmente en los ganglios u otroslinfoide generalmente en los ganglios u otros tejidos linfáticos.tejidos linfáticos. 2.2. Es un grupo heterogéneo de enfermedades que seEs un grupo heterogéneo de enfermedades que se han dividido en Linfoma de Hodgkin (LH) yhan dividido en Linfoma de Hodgkin (LH) y Linfomas No Hodgkin (LNH).Linfomas No Hodgkin (LNH). 3.3. Cada añ o aparecen 200 casos por milló n deCada añ o aparecen 200 casos por milló n de habitantes.habitantes. 4.4. La incidencia LNH/LH es 6:1La incidencia LNH/LH es 6:1 5.5. Su frecuencia estáaumentando.Su frecuencia estáaumentando.
- 19. ADENOPATIASADENOPATIAS SINDROME FEBRIL PROLONGADOSINDROMEFEBRIL PROLONGADO FATIGABILIDADFATIGABILIDAD BAJA DE PESOBAJA DE PESO SUDORACION NOCTURNASUDORACION NOCTURNA LINFOMAS SINTOMAS Y SIGNOS GENERALESSINTOMAS Y SIGNOS GENERALES
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- 22. 1.1. Es masfrecuente en hombres que en mujeresEs mas frecuente en hombres que en mujeres 2.2. Hay incidencia peak entre los 15-40 añ os.Hay incidencia peak entre los 15-40 añ os. 3.3. Etiología desconocida.Etiología desconocida. 4.4. Se asocia a infecció n por virus EBV.Se asocia a infecció n por virus EBV. 5.5. La presentació n típica es por adenopatía indolora,La presentació n típica es por adenopatía indolora, habitualmente cervical. Los ganglios varían enhabitualmente cervical. Los ganglios varían en tamañ o, la ingestió n de alcohol puede causartamañ o, la ingestió n de alcohol puede causar dolor.dolor. 6.6. Puede haber hepato y esplenomegalia.Puede haber hepato y esplenomegalia. 7.7. Síntomas sistémicos (B) fiebre, baja de peso,Síntomas sistémicos (B) fiebre, baja de peso, sudoració n profusa, prurito.sudoració n profusa, prurito. Linfoma de Hodgkin
- 23. 1.1. Puede existircompromiso extranodal en pulmó n,Puede existir compromiso extranodal en pulmó n, Sistema Nervioso Central, piel y hueso.Sistema Nervioso Central, piel y hueso. 2.2. Infecciones por deficit de inmunidad celular-Infecciones por deficit de inmunidad celular- humoral (Herpes zoster, Pneumocistis carini).humoral (Herpes zoster, Pneumocistis carini). LABORATORIOLABORATORIO 1.1. Anemia normocítica normocró mica.Anemia normocítica normocró mica. 2.2. Puede existir leucocitosis granulocítca y eosinó fila.Puede existir leucocitosis granulocítca y eosinó fila. 3.3. VHS elevada.VHS elevada. 4.4. Funció n hepática puede estar alterada.Funció n hepática puede estar alterada. 5.5. LDH elevada puede ser pronó stica, útil enLDH elevada puede ser pronó stica, útil en seguimiento.seguimiento. 6.6. Frotis leucoeritroblástico.Frotis leucoeritroblástico. Linfoma de Hodgkin
- 24. CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICACLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA 1.-PredominioLinfocitario nodular y difuso1.-Predominio Linfocitario nodular y difuso 2.-Esclerosis Nodular2.-Esclerosis Nodular 3.-Celularidad Mixta3.-Celularidad Mixta 4.-Depleció n Linfocitaria4.-Depleció n Linfocitaria Las células de Reed Sternberg son características,Las células de Reed Sternberg son características, pero su origen exacto no es conocido, existe unpero su origen exacto no es conocido, existe un infiltrado reactivo de eosinó filos, célulasinfiltrado reactivo de eosinó filos, células plasmáticas, linfocitos e histiocitos.plasmáticas, linfocitos e histiocitos. LH sería de origen B.LH sería de origen B. Linfoma de Hodgkin
- 28. ETAPIFICACIONETAPIFICACION 1.1. Clínica yPatoló gicaClínica y Patoló gica 2.2. Examen físicoExamen físico 3.3. Biopsia de ganglioBiopsia de ganglio 4.4. Radiología, Rx Torax, TAC, RMNRadiología, Rx Torax, TAC, RMN 5.5. Cintigrafía con GalioCintigrafía con Galio 6.6. Biopsia de Médula OseaBiopsia de Médula Osea 7.7. LinfografíaLinfografía 8.8. Tiene importancia pronó stica y para decidir elTiene importancia pronó stica y para decidir el tratamiento.tratamiento. Linfoma de Hodgkin
- 29. ESTADIOESTADIO II Un ganglioo estructura linfoide.Un ganglio o estructura linfoide. IIII Dos o mas ganglios a un solo lado del diafragma.Dos o mas ganglios a un solo lado del diafragma. IIIIII Ganglios o estructuras a ambos lados del diafragma.Ganglios o estructuras a ambos lados del diafragma. IVIV Compromiso de otros ó rganos, hígado, médulaCompromiso de otros ó rganos, hígado, médula ó sea, SNC.ó sea, SNC. AA Sin síntomas.Sin síntomas. BB Fiebre, sudoració n nocturna, pérdida de peso más deFiebre, sudoració n nocturna, pérdida de peso más de 10%.10%. Bulky: 1/3 diámetro mediastínico, más de 10 cm.Bulky: 1/3 diámetro mediastínico, más de 10 cm. EE Enfermedad extraganglionar.Enfermedad extraganglionar. Linfoma de Hodgkin
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- 33. PRONOSTICOPRONOSTICO 1.1. El estadíoes de vital importancia.El estadío es de vital importancia. 2.2. 90% de los I y II pueden ser curados, este % cae90% de los I y II pueden ser curados, este % cae significativamente a 50 % de los IV.significativamente a 50 % de los IV. 3.3. Pacientes mayores tienen peor pronó stico,Pacientes mayores tienen peor pronó stico, también los con histología depleció n linfocitaria.también los con histología depleció n linfocitaria. 4.4. El LH diagnosticado en el embarazo es de malEl LH diagnosticado en el embarazo es de mal pronó stico.pronó stico. Linfoma de Hodgkin
- 34. TRATAMIENTOTRATAMIENTO 1.1. Depende delEstadíoDepende del Estadío 2.2. I y II A con histología favorable: Radioterapia (RT)I y II A con histología favorable: Radioterapia (RT) 3.3. I B, II B, III y IV: Quimioterapia Combinada (ABVD)I B, II B, III y IV: Quimioterapia Combinada (ABVD) 4.4. Enfermedad Bulky: Quimioterapia + RadioterapiaEnfermedad Bulky: Quimioterapia + Radioterapia 5.5. Recaídas: Si se trató solo con RT, puede usarseRecaídas: Si se trató solo con RT, puede usarse QT, si la recaída es antes de un añ o o previa QTQT, si la recaída es antes de un añ o o previa QT debe evaluarse la posibilidad de QT alta dosis condebe evaluarse la posibilidad de QT alta dosis con rescate de stem cellsrescate de stem cells Linfoma de Hodgkin
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- 36. 1.1. LNH sonun grupo heterogéneo de enfermedadesLNH son un grupo heterogéneo de enfermedades malignas de origen linfático que comprenden unamalignas de origen linfático que comprenden una amplia gama de presentaciones clínicas, diferentesamplia gama de presentaciones clínicas, diferentes histologías y diferentes categorías pronó sticas.histologías y diferentes categorías pronó sticas. 2.2. Aparecen en todas las edades, con tumoresAparecen en todas las edades, con tumores indolentes mas comunes en los pacientesindolentes mas comunes en los pacientes mayores.mayores. 3.3. Constituyen una expansió n clonal de una célulaConstituyen una expansió n clonal de una célula normal que se congela en un nivel particular denormal que se congela en un nivel particular de diferenciació n.diferenciació n. 4.4. La mayoría son de origen en células de línea B.La mayoría son de origen en células de línea B. Linfoma no Hodgkin
- 37. 1.1. En suetiología, factores ambientales incluyen unaEn su etiología, factores ambientales incluyen una respuesta anormal a infecciones virales:respuesta anormal a infecciones virales: 2.2. Virus Epstein-Barr (EBV) en Linfoma de BurkittVirus Epstein-Barr (EBV) en Linfoma de Burkitt 3.3. Virus HTLV-I en Leucemia-Linfoma T del adulto,Virus HTLV-I en Leucemia-Linfoma T del adulto, 4.4. A infecciones bacterianas, como el linfoma gástricoA infecciones bacterianas, como el linfoma gástrico asociado a infecció n cró nica por Helicobacterasociado a infecció n cró nica por Helicobacter pylori.pylori. 5.5. A radiació n, o ciertas drogas (fenitoína).A radiació n, o ciertas drogas (fenitoína). 6.6. Enfermedades autoinmunes (Sjogren, AR).Enfermedades autoinmunes (Sjogren, AR). 7.7. Inmunosupresió n (post-trasplante, SIDA).Inmunosupresió n (post-trasplante, SIDA). Linfoma no Hodgkin
- 38. Oncogénesis: oncogenes ygenes supresores Proto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenes Genes SupresoresGenes SupresoresGenes SupresoresGenes Supresores LeucemiaLeucemia • rasras • F. TrascripciónF. Trascripción • c-mycc-myc • p53p53 • RbRb MutaciónMutación TraslocaciónTraslocación AmplificaciónAmplificación FENOTIPOFENOTIPO
- 39. Oncogénesis: oncogenes ygenes supresores Proto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenes Genes SupresoresGenes SupresoresGenes SupresoresGenes Supresores LinfomaLinfoma • t(14;18) bcl-2t(14;18) bcl-2 • t(11;14) Ciclina D1t(11;14) Ciclina D1 • t(8;14) c-myct(8;14) c-myc MutaciónMutación TraslocaciónTraslocación AmplificaciónAmplificación FENOTIPOFENOTIPO
- 40. Caso ClínicoCaso Clínico rt-PCRt(15;17) alrt-PCR t(15;17) al DiagnósticoDiagnóstico PacientePaciente Control(+)Control(+) Control(-)Control(-)
- 46. 10 10 1010 100 1 2 3 4 JA20054001 CD3 -> 0 256 512 768 1024 JA20054001 FSC-Height -> 10 10 10 10 100 1 2 3 4 JA20054001 CD4 -> 10 10 10 10 100 1 2 3 4 JA20054003 CD19 -> 10 10 10 10 100 1 2 3 4 JA20054005 CD10 -> 10 10 10 10 100 1 2 3 4 JA20054007 CD22 -> 10 10 10 10 100 1 2 3 4 JA20054009 KAPPA -> Caracterización Sd. Linfoproliferativo LLC
- 48. 10 10 1010 100 1 2 3 4 HC20093001 CD4 -> 10 10 10 10 100 1 2 3 4 HC20093001 CD3 -> 10% 10 10 10 10 100 1 2 3 4 HC20093003 CD19 -> 0 256 512 768 1024 HC20093003 FSC-Height -> 10 10 10 10 100 1 2 3 4 HC20093003 CD7 -> 43% 10 10 10 10 100 1 2 3 4 HC20093005 CD10 -> 10 10 10 10 100 1 2 3 4 HC20093007 CD22 -> 10 10 10 10 100 1 2 3 4 HC20093009 KAPPA -> Caracterización Sd. Linfoproliferativo Médula Osea LNH Células del Manto
- 50. 10 10 1010 100 1 2 3 4 AC02683001 m CD34 -> 10 10 10 10 100 1 2 3 4 AC02683001 m CD45 -> 0 256 512 768 1024 AC02683001 FSC-Height -> 10 10 10 10 100 1 2 3 4 AC02683001 c TdT -> 10 10 10 10 100 1 2 3 4 AC02683002 c MPO -> 10 10 10 10 100 1 2 3 4 AC02683003 CD4 -> 10 10 10 10 100 1 2 3 4 AC02683005 CD19 -> 10 10 10 10 100 1 2 3 4 AC02683005 CD10 -> Caracterización Leucemias Agudas LLA Común
- 51. 10 10 1010 100 1 2 3 4 RO98862001 CD4 SP -> 10 10 10 10 100 1 2 3 4 RO98862001 CD4 SP -> 10 10 10 10 100 1 2 3 4 RO98862001 CD3 -> 0 256 512 768 1024 RO98862001 FSC-Height -> 5% N N N P P N M M P P P 10 10 10 10 100 1 2 3 4 RO98862003 CD7 SP -> P N P P P 10 10 10 10 100 1 2 3 4 RO98862015 CD3 -> 10 10 10 10 100 1 2 3 4 RO98862002 CD4 SP -> 0 256 512 768 1024 RO98862002 FSC-Height -> Live Gate on CD3+/++ cells Caracterización Sd. Linfoproliferativo Sangre Periférica
- 53. Biología Molecular enLeucemias MicroarraysMicroarrays DCG LLC
- 54. PRONOSTICOPRONOSTICO 1.1. El pronóstico depende en gran medida de laEl pronó stico depende en gran medida de la histología.histología. 2.2. La presencia de enfermedad Bulky y compromisoLa presencia de enfermedad Bulky y compromiso de mútiples sitios extranodales.de mútiples sitios extranodales. 3.3. Edad, perfomance status.Edad, perfomance status. 4.4. Son pronó sticos B2 micrglobulina y LDH.Son pronó sticos B2 micrglobulina y LDH. 5.5. Indice pronó stico internacional.Indice pronó stico internacional. Linfoma no Hodgkin
- 55. Survival - BinetStages Years Survival 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 4 8 12 16 20 24 28 BinetA BinetB BinetC BinetA n=440; median15.5yrs BinetB n=144; median 5.5yrs BinetCn=101; median 3yrs EHFV, Barcelona
- 56. Crespo, M. etal. N Engl J Med 2003;348:1764-1775 Kaplan-Meier Estimates of the Actuarial Risk of Disease Progression (Panel A) and the Likelihood of Survival (Panel B) among Patients with Binet Stage A Chronic Lymphocytic Leukemia, According to the Level of Expression of ZAP-70
- 57. TRATAMIENTOTRATAMIENTO 1.1. Debe efectuarseetapificació n como en LH, losDebe efectuarse etapificació n como en LH, los pacientes con LNH indolentes en un 50% son IV.pacientes con LNH indolentes en un 50% son IV. 2.2. Los pacientes con LNH agresivos, generalmenteLos pacientes con LNH agresivos, generalmente son menos avanzados.son menos avanzados. 3.3. Depende fundamentalmente de la histología.Depende fundamentalmente de la histología. 4.4. Los indolentes sin tratamiento pueden tener largaLos indolentes sin tratamiento pueden tener larga sobrevida a diferencia de los agresivos que sinsobrevida a diferencia de los agresivos que sin tratamiento tienen corta sobrevida.tratamiento tienen corta sobrevida. 5.5. Los agresivos pueden responder muy bien alLos agresivos pueden responder muy bien al tratamiento y ser curados a diferencia de lostratamiento y ser curados a diferencia de los indolentes que responden pero recaen.indolentes que responden pero recaen. Linfoma no Hodgkin
- 58. TRATAMIENTO LNH INDOLENTESTRATAMIENTOLNH INDOLENTES 1.1. Pacientes asintomáticos pueden ser observados porPacientes asintomáticos pueden ser observados por meses o añ os sin terapia.meses o añ os sin terapia. 2.2. Cuando se requiere tratamiento las opciones son :Cuando se requiere tratamiento las opciones son : alquilantes, QT combinada, RT. Alta recaída.alquilantes, QT combinada, RT. Alta recaída. 3.3. En pacientes jó venes protocolos da QT altas dosisEn pacientes jó venes protocolos da QT altas dosis + rescate stem cells están en ejecució n.+ rescate stem cells están en ejecució n. Linfoma no Hodgkin
- 59. TRATAMIENTO LNH AGRESIVOSTRATAMIENTOLNH AGRESIVOS 1.1. Localizados I y IILocalizados I y II QT (CHOP) + RT.QT (CHOP) + RT. 2.2. Avanzados QT hasta remisó n completa + RT aAvanzados QT hasta remisó n completa + RT a sitios Bulky.sitios Bulky. 3.3. Recaídas Altas dosis QT + rescate stem cells.Recaídas Altas dosis QT + rescate stem cells. 4.4. Linfoma Linfoblástico Como LLA.Linfoma Linfoblástico Como LLA. Linfoma no Hodgkin
- 60. NUEVOS TRATAMIENTOSNUEVOS TRATAMIENTOS 1.1.Anticuerpos monoclonales (ant CD20-Rituximab)Anticuerpos monoclonales (ant CD20-Rituximab) 2.2. Interleukina 2Interleukina 2 3.3. InterferonInterferon 4.4. Nuevos quimioterápicos (2-CDA,Fludarabina)Nuevos quimioterápicos (2-CDA,Fludarabina) 5.5. Antisense para Bcl-2Antisense para Bcl-2 Linfoma no Hodgkin
- 61. Oncogénesis: modelo terapéutico LNHFolicularLNH Folicular CD10CD10 CD19CD19 CD22CD22 CD20CD20CD20CD20 CD20CD20 CD20CD20 CD20CD20 CD20CD20 CD20CD20 RITUXIMABRITUXIMAB
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Notas del editor
- #57 Figure 4. Kaplan-Meier Estimates of the Actuarial Risk of Disease Progression (Panel A) and the Likelihood of Survival (Panel B) among Patients with Binet Stage A Chronic Lymphocytic Leukemia, According to the Level of Expression of ZAP-70. In Panel A, the median time to progression among 26 patients with a high level of ZAP-70 expression (20 percent or more) was 29 months, whereas it was not reached in 18 patients with a low level of ZAP-70 expression (less than 20 percent) (P=0.009). In Panel B, the probability of survival at 10 years was 90 percent among patients with a low level of ZAP-70 expression. The median survival was 90 months among the patients with a high level of ZAP-70 expression, whereas it was not reached among patients with a low level of ZAP-70 expression (P=0.01). Tick marks indicate censored data.