Este documento presenta información sobre los opioides, incluyendo su historia, sistemas endógenos, receptores, clasificación, mecanismos de acción y efectos farmacológicos. Describe los principales opioides exógenos como la morfina, fentanilo, tramadol y codeína, y su farmacocinética y uso clínico. También cubre brevemente los anestésicos inhalatorios y su mecanismo de acción.

1. UNIVERSIDAD NACIONAL DE PIURA
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA DE MEDICINA HUMANA
DEPARTAMENTO CLÍNICO-QUIRURGICO
EXPOSICIÓN: ROTACIÓN II

2. OPIOIDES
Los opioides constituyen una familia de analgésicos de referencia empleados tanto en la anestesia
como en el tratamiento del dolor agudo y crónico.

3. HISTORIA
 Opio(Papaver somniferum) drogas más antiguas del mundo.
 Amapolas fosilizadas(30000 a.C)
 Texto sumerio: uso medicinal del opio(4000 a.C)
 Friedrich Sertüner aisló un cristal alcaloide de la savia del opio “morfina”(Morfeo).
 Morfina reemplazó al opio, aliviaba tos y diarrea.
 Alexander Wood(1850) primero en inyectar morfina
 Guerra civil EE.UU tratamiento del herido y provocó “enfermedad del soldado”.
 Síntesis de la heroína(1874) hervir morfina + ácidos=reemplazo del -OH con -OCOH3.
 Katawata (1901) inyectó morfina en el espacio subaracnoideo.
 Petidina(1937) primer opioide sintético.

4. OPIOIDES ENDÓGENOS

5. SISTEMA OPIOIDE ENDÓGENO
Existen familias diferentes de opioides endógenos: principalmente encefalinas, endorfinas y dinorfinas.
Estas familias tienen varias propiedades en común:
 Cada una se deriva de una proteína precursora grande diferente, la prepro-opiomelanocortina (POMC,
preproopiomelanocortin), preproencefalina y preprodinorfina, respectivamente y cada una está
codificada por el gen correspondiente.
 Estos precursores son desdoblados por enzimas, por lo común en sitios diseñados por pares de
aminoácidos dibásicos y a diversas modificaciones postraduccionales que dan origen a la síntesis de
múltiples péptidos, algunos de los cuales tienen actividad.

6.  La mayor parte de los péptidos opioides con actividad en un receptor comparten una secuencia amino
terminal común de Tir-Gli-Gli-Fe-(Met o Leu) seguida por varias extensiones carboxilo terminal (C-
terminal) que varían desde unos pocos (5) hasta varios residuos.
1. POMC
Desdoblamiento proteolítico de POMC = hormona adrenocorticotrópica, hormona estimulante de los
melanocitos y lipotropina β.
Principal péptido opioide derivado del desdoblamiento adicional de la lipotropina β es la endorfina β.

7. Su distribución es relativamente limitada al SNC, lo que ocurre principalmente en el núcleo arqueado del
hipotálamo y en el núcleo del haz solitario. Estas neuronas tienen proyecciones amplias a las regiones
tallo encefálico y médula espinal.
También presente en la hipófisis y contenida en las células de los islotes pancreáticos.
2. PROENCEFALINA
Los péptidos de proencefalina están presentes en áreas del SNC:
 Procesamiento de la información de dolor (p. ej., lámina I y II de la médula espinal, núcleo espinal del
trigémino y la sustancia gris periacueductal).
 Modular la conducta afectiva (p. ej., amígdala, hipocampo, locus ceruleus y corteza cerebral frontal)

8. Modulación del control motor (p. ej., núcleo caudado y globo pálido)
Regulación del sistema nervioso autonómico (p. ej., médula oblongada)
Funciones neuroendocrinas (p. ej., eminencia media).
Los péptidos de la proencefalina se encuentran en las células cromafines de la médula suprarrenal
y en los plexos nerviosos y glándulas endocrinas del estómago e intestino
3.- PRODINORFINA
Los péptidos derivados de la prodinorfina se distribuyen ampliamente en neuronas y en menor
extensión en astrocitos a través del encéfalo y médula espinal y con frecuencia
se co-expresan con otros precursores de péptidos opioides.

9. RECEPTORES OPIODES
Los receptores opioides forman parte de la familia de los receptores acoplados a una proteína G.
Todos ellos poseen una parte C-terminal intracelular y una N-terminal extracelular con siete dominios
transmembrana.

11. A) RECEPTOR OPIOIDE μ(MOR)
Se han descrito al menos 3 subtipos de MOR
 μ1 que participa sobre todo en la analgesia opioide
 μ2 que participa sobre todo en la depresión respiratoria causada por opioides
 μ3 participa en la supresión inmunitaria inducida por opioides
B) RECEPTOR OPIOIDE  (KOR)
Los receptores kappa producen analgesia a nivel raquídeo, y la dinorfina A es el ligando
endógeno más selectivo del receptor kappa. Subtipos 1, 2, 3.
C) RECEPTOR OPIOIDE  (DOR)
Presenta una alta afinidad por las encefalinas y baja afinidad por las dinorfina.
D) RECEPTOR ORFANINA FQ/nocicepción

13. CLASIFICACIÓN DE LOS
OPIOIDES EXÓGENOS

14. Clasificación

15. MECANISMOS OPIOIDES

17. FARMACODINAMICA
 Los receptores opioides se emparejan con proteínas G de tipo Gi/o, inhibiendo así la adenilato
ciclasa y disminuyendo por tanto el contenido intraceluar en AMP cíclico. Así permiten abrir los
canales de potasio, lo cual provoca una hiperpolarización celular a nivel postsináptico e inhibe la
abertura de los canales de calcio dependientes de voltaje reduciendo la liberación de
neurotransmisores a nivel presináptico.
 El conjunto de estos efectos conduce a una reducción de la excitabilidad neuronal.
 Los receptores opioides pueden emparejarse con muchos sistemas de segundos mensajeros como
las proteínas activadas por mitógenos (MAP) cinasas o la cascada de la fosfolipasa C, provocando
la formación de inositol trifosfato y de diacilglicerol.
 A pesar del reducido número de receptores en comparación con el número posible de agonistas,
la diversidad de la respuesta se basa sin duda en elementos como el polimorfismo de los
receptores, la duración de la acción, las interacciones con complejos de receptores, las
características de la activación intracelular y el tráfico intracelular de estos receptores.

19. FARMACOCINETICA
 Bueno absorción por VO, pero efecto de primer paso (hepático) reduce considerablemente su
biodisponibilidad hasta el 25% (10 al 50%).
 Se metaboliza en hígado mediante conjugación con el ácido glucorónico, dando metabolitos
activos e inactivos.
 Eliminación por vía renal.
 Distribución en base al flujo sanguíneo regional:
 Tejidos altamente perfundidos (cerebro, hígado, riñones, corazón y pulmón),
 Tejidos con perfusión intermedia (intestinos y músculos), y
 Tejidos pobremente perfundidos (grasa y tejido conectivo)

20.  Todos los analgésicos agonistas son aminas básicas y por lo tanto, altamente
lipofílicos. Atraviesan BHE con mayor facilidad (con excepción de la morfina).
 Lipofilia facilita absorción nasal, bucal y transdérmica.
 En la administración vía raquídea o peridural ofrecen adecuada analgesia pero morfina
presenta efecto más prolongado (hasta x 24 hrs), dada su difusión rostral. Puede llevar a
Depresión Respiratoria tardía.
 Morfina-6-glucurónido (metabolito activo):
 Doble de potente que morfina a nivel plasmático
 100 veces mas potente a nivel intratecal – experimental.
 Doble de T1/2 (de 3 pasa a 6 horas)

21. EFECTOS FARMACOLOGICOS
SNC:
 Sedación
 Mareos
 Somnolencia
 Euforia
 Disforia
 Disfunción cognitiva
 Analgesia
 Inhibición de la tos
 Depresión respiratoria
EFECTOS PUPILARES:
 Miosis
OTROS:
 Náuseas y vómitos(> Riesgo en mujeres)
 Termorregulación (disminuye T°)
 Acción neuroendocrina, estimulando secreción
de ACTH, H. Crecimiento, antidiurética, e
inhibiendo TSH, FSH y LH.

22.  Gastrointestinal:
Retrasa vaciamiento gástrico, disminuye
el peristaltismo intestinal y se contraen
los esfínteres.
 Cardiovascular:
Hipotensión por acción sobre el Centro
Vasomotor, vasodilatación arterial y
venosa.
Bradicardia de origen vagal.
 Liberación de histamina:
Enrojecimiento facial y parte superior
del tronco.
 Urinario:
Incrementan tono del musculo detrusor
pero aumentan el tono del esfinter:
urgencia miccional con retención
urinaria.
 Uterino:
Reducen tono muscular y prolonga
trabajo de parto.

23. MORFINA
 Vía de administración:
 Oral, IM, EV, SC, rectal, epidural e intratecal.
 Debe administrarse por vía epidurally al 10% e intratecal al 1% de la dosis parenteral.
 Extenso metabolismo intestinal y hepático a morphine-3-glucuronide (M3G) (70%), morphine-
6-glucuronide (M6G) (10%)
 M6G es 10-20 veces mas potente.
 Se acumula en Falla Renal.
 En ancianos, dado el menor volumen de distribución, alcanza picos plasmáticos mayores que
en el paciente joven.
 RAM más frecuente: Nauseas, vomitos. Tambien efecto Cardiovascular (bradicardia e
hipotensión). Liberación de histamina y por tanto rash.
 Desarrolla tolerancia y dependencia.

24. PETIDINA O MEPERIDINA
 Administración oral (50-150mg), SC (50-100mg), IM (50-100mg) orIV (25-100mg).
 La dosis puede ser repetida cada 4 horas.
 Afinidad lipídica 30 veces mayor que morfina.
 Biodisponibilidad oral 50%, metabolismo hepático por ester hidrolisis a:
 norpethidine
 Petidina acida (inactivo)
 Efecto acumulativo en Falla Renal.
 En altas concentraciones, la norpetidina general alucinaciones y convulsiones.

25. FENTANILO
 500 veces más lipofílico que morfina. Distribución rápida y extensa.
 Efecto prolongado en dosis altas o de mayor duración.
 Se metaboliza en el hígado hacia norfentanyl (inactivo)
 Produce depresión respiratoria dosis dependiente.
 Efecto adverso potencialmente fatal es la rigidez muscular de la pared
torácica (tórax leñoso).
 Utilizado en cirugía cardiaca para disminuir estres metabólico

26. REMIFENTANILO
 100-200 veces mas potente que la morfina.
 Rápido inicio y terminación de sus efectos clínicos.
 Tiene amplia variabilidad interpersonal para sus efectos
 ( ) de la concentración alveolar mínima y semivida sensible al contexto muy corto.
 Se debe administrar morfina 30-45 min antes de la cirugía por la presencia de dolor
postoperatorio.

27. Tramadol
 Análogo de Codeina. Afinidad por todos los receptores opiodes (20 veces mayor por mu).
 Inhibe recaptacion neuronal de norepinefrina
 Alta biodisponibilidad (70%) VO.
 Unión a proteinas del 20%
 Se metaboliza en hígado por demetilación. Metabolito activo O-desmethyltramadol.
 Tiempo de eliminación 4 a 6 horas.
 En dosis de equianalgesia con morfina, produce menor depresión respiratoria y
cardiovascular.
 RAM muy frecuente NAUSEAS Y VÓMITOS.
 Contraindicados en pacientes con historia de epilepsia.

28. CODEINA
 A diferencia de morfina, es 60% más eficaz por vía oral que
parenteral, tanto como analgésico que como depresor respiratorio.
 Tiene menor metabolismo de primer paso hepático.
 El 10% de codeina metabolizada se desmetial y origina morfina.
 Vida media en plasma es de 2 a 4 horas.

29. NALOXONA (antagonista)
 En ausencia de otro opioide circulante, no tiene ningún efecto clínico.
 Al administrarse como antídoto o para revertir el efecto de otro opiode, dosis de 0.4 a 0.8mg
bloquean rápidamente la acción sobre mu.
 Puede generar síndrome de supresión moderado a grave en los que ya desarrollaron
dependencia.
 No se administra por VO dado que se metaboliza casi por completo a nivel hepático en el efecto
de primer paso.
 En la administración parenteral, se conjuga con acido glucorónico. Vida media de 1 a 4 horas.
 NALTREXONA si va de preferencia x VO.
 Se metaboliza a 6 -naltrexol
 Vida media 14 horas.
 Duración de efectos hasta 24 horas

30. ANESTÉSICOS INHALATORIOS
La inducción de la anestesia por inhalación requiere una alta concentración de un agente
anestésico volátil, con o sin el óxido nitroso (N2O).

31. MECANISMOS DE ACCIÓN
 Los mecanismos precisos responsables de la capacidad de los agentes inhalados volátiles potentes (por
ejemplo, el sevoflurano , desflurano , y el isoflurano) para inducir la anestesia no se conocen.
 Canales iónicos en el sistema nervioso central se ven afectados por los agentes volátiles
 → ácido gamma-aminobutírico A [GABA A ], glicina, y los receptores de glutamato
 N2O → antagonismo de la N-metil -D-aspartato (NMDA).

32. ADMINISTRACIÓN
 La velocidad de inducción de la anestesia con un agente de inhalación
depende de principios farmacocinéticos que afectan a la velocidad de
aumento de la concentración del anestésico en los alvéolos:
 → Coeficiente de partición sangre/gas
 → Concentración Inspirada del anestésico
 → Ventilación por minuto
 → Gasto cardíaco
 → La administración conjunta de N2O con un potente anestésico inhalatorio volátil

33. PROPIEDADES COMUNES
 VENTAJAS:
→ Excelente broncodilatación. La única excepción es el desflurano
 → Disminución dependiente de la dosis en el tono muscular esquelético. A menudo, esto
mejora las condiciones de intubación y la exposición quirúrgica.
 → Disminución de la tasa metabólica cerebral de consumo de oxígeno y aumento del flujo
sanguíneo cerebral

34. PROPIEDADES COMUNES
 DESVENTAJAS:
→ Depresión respiratoria dependiente de la dosis, con una disminución de volumen de
ventilación pulmonar y la frecuencia respiratoria, así como aumento de la presión parcial
arterial de dióxido de carbono debido a la depresión de la respuesta ventilatoria a la
hipercapnia.
 → Presión dependiente de la dosis y la disminución de la vasodilatación sistémica arterial. Por
lo tanto, la dosis de agente inhalado se reduce en pacientes con evidencia de inestabilidad
hemodinámica. Sin embargo, estos agentes tienen efectos mínimos en CO (con la excepción
de halotano, que produce depresión miocárdica significativa).
 → Todos los agentes inhalados volátiles potentes pueden precipitar la hipertermia maligna en
un paciente susceptible

35. Estructura de los anestésicos inhalados
representativos. Se debe tener en cuenta las
similitudes entre los modernos éteres de metil etil,
en particular, el desflurano y el isoflurano que se
diferencian por una sola sustitución.

37. SEVOFLURANO
 Agente → utilizado con mayor frecuencia para la inducción de la anestesia.
 Características del agente de inducción ideales
→ inicio relativamente rápido debido a su baja solubilidad en tejido y sangre
→ rápida eliminación de la circulación sanguínea
→ recuperación rápida
 Pérdida de la conciencia → <60 segundos con una alta concentración (por ejemplo, 7-
8 por ciento)
 Es el agente inhalado volátil potente utilizado más comúnmente debido a su olor
mínimo, la falta de sabor picante, y las características broncodilatadores potentes.

38. SEVOFLURANO
 Altera la actividad de los canales iónicos neuronales → particularmente los receptores
de neurotransmisores sinápticos rápidos (receptores nicotínicos de la acetilcolina, GABA
y glutamato)
 Efectos limitados sobre la estimulación simpática incluyendo el sistema cardiovascular.
 No causa irritación respiratoria o la estimulación circulatoria.
 Puede deprimir la contractilidad miocárdica
 Disminución de la presión arterial a través de una disminución de la resistencia vascular
sistémica y al disminuir la actividad nerviosa simpática.
Mecanismo de acción

39. SEVOFLURANO
 El sevoflurano tiene un bajo coeficiente de partición sangre/gas → asociado con un rápido
inicio de la anestesia y la recuperación
 El inicio de acción → Tiempo de inducción: Dentro de 2 a 3 minutos
 Duración:
 Tiempo de Aparición: Depende de la concentración en sangre cuando se interrumpe el sevoflurano.
 La velocidad de cambio de la concentración de anestésico en el pulmón es rápida con sevoflurano debido a la
baja solubilidad del gases en sangre (0,63).
 El 90% de tiempo de decremento (tiempo requerido para que la concentración de anestésico en los tejidos
mas perfundidos disminuya en un 90%) es corto cuando la duración de la anestesia es <2 horas, pero aumenta
dramáticamente a medida que la duración de la administración se alarga
 Metabolismo → Hepática (~ 5%) a través de CYP2E1
 Excreción: los gases son exhalados
Farmacocinética y farmacodinamia

40. REACCIONES ADVERSAS:
 Cardiovascular: Hipotensión (4% a 11%; dependiente de la dosis), bradicardia (5%), taquicardia (2% a
6%), hipertensión (2%)
 Sistema nervioso central: Agitación (7% a 15%), Somnolencia (9%), mareo (4%), fiebre (1%), dolor de
cabeza (1%), hipotermia (1%), aparición de delirio
 Gastrointestinales: náuseas (25%), vómitos (18%), aumento de la salivación (2% a 4%)
 Respiratorio: aumento de la tos (5% a 11%), obstrucción de las vías respiratorias (8%), laringoespasmo
(2% a 8%), retención de la respiración (2% a 5%), apnea (2%)
 Otros: temblor (6%), el movimiento (1%)

41. ISOFLURANO
 El más potente de los anestésicos volátiles, no es ideal para su uso como el agente de
inducción única porque es relativamente irritante y tiene un inicio lento (y recuperación) en
comparación con sevoflurano.
 USO → Para la inducción y mantenimiento de la anestesia general.

42. ISOFLURANO
 El isoflurano es un agente anestésico general capaz de producir una profunda
depresión respiratoria.
 Alteran la actividad de los canales neuronales de iones, en particular los receptores
de neurotransmisores sinápticos rápidos (acetilcolina nicotínico, ácido gamma-
aminobutírico [GABA] y receptores de glutamato).
 Puede deprimir la contractilidad miocárdica → disminución de la presión arterial a
través de una disminución de la resistencia vascular sistémica, y disminuir la
actividad nerviosa simpática.
Mecanismo de acción

43. ISOFLURANO
 Metabolismo → Mínimamente hepática (<0,2%), predominantemente CYP2E1
 Excreción →los gases son exhalados
Farmacocinética y farmacodinamia

44. REACCIONES ADVERSAS:
 Sistema nervioso central: disfunción cognitiva (puede persistir durante ≤ 3 días después de la
administración), hipertermia maligna, cambios de humor (puede persistir durante ≤ 6 días después de la
administración), escalofríos
 Endocrino y metabólico: Disminución de nitrógeno en sangre, disminución del colesterol sérico, la
hiperglucemia, hiperpotasemia (perioperatoria)
 Gastrointestinales: Obstrucción intestinal, náuseas, vómitos
 Hematológica y oncológica: leucocitosis (transitoria)

45.  Hepática: Disminución de la fosfatasa alcalina
 Renal: El aumento de la creatinina sérica
 Respiratorio: depresión respiratoria, irritación de las vías respiratorias (incluye la tos y
laringoespasmo relacionado con la inducción)
 <1%: insuficiencia hepática, insuficiencia hepática (leve o grave), necrosis hepática, hepatitis,
hepatotoxicidad

46. BIBLIOGRAFÍA
 Fletcher D. Farmacología de los opioides. EMC - Anest-Reanim [Internet]. 2011 [citado 5 de
septiembre de 2016];37(2):1-24. Disponible en:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1280470311710313.
 Chabner B, Brunton L, Knollman B. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of
Therapeutics, Twelfth Edition. McGraw-Hill Education; 2011. 1808 p.
 Anestesia P por SJ de D. Investigación Anestesia: Receptores opioides [Internet]. [citado 5 de
septiembre de 2016]. Disponible en: http://investigacionanestesia.blogspot.com/2009/10/en-
1973-tres-grupos-de-investigacion.html

47. GRACIAS