1. Regulación molecular del
desarrollo pulmonar
Daniel Fernando Isuhuaylas Aguirre

2. Introducción
• La investigación de los factores que regulan el
crecimiento pulmonar y su desarrollo han sido
enfocados en un gran esfuerzo para lograr su
clasificación.
• No solo para entender como se desarrolla el
pulmón, sino también para entender como el
pulmón se repara así mismo de daños y
enfermedades.

3. Introducción
• Dado que la precisión morfogenética requiere
generar un pulmón viable en intercambio
gaseoso y dado que el pulmón tiene unos 40
diferentes tipos de células, la regulación
resulta ser bastante compleja.
• Es también importante cuanto y por cuanto
estos factores se expresan también debe ser
considerado.

4. Mediadores difusibles del
desarrollo pulmonar
Daniel Fernando Isuhuaylas Aguirre

5. FGF y FGF-Rs
• La familia de FGF contiene 22 moléculas
estructurales relacionadas a está familia.
• FGF1, 2, 7, 9, 10 y 18 están relacionadas con el
desarrollo pulmonar.
• FGF se unen y dan señal a través de receptores
transmembrana dependientes a ligandos de alta
afinidad que contienen un dominio de tirosina
kinasa (FGF-Rs).
• Existen 4 FGF-Rs los cuales están expresados en el
pulmón.

6. FGF y FGF-Rs
• El splicing alternativo de RNAm resulta en dos
isoformas para FGF-R1, FGF-R2, y FGF-R3 que
tienen distintos ligandos específicos.
• La activación del FGF-R es modulada por una
molécula de heparina o sulfato de heparina.
• FGF1 y FGF2 no son indispensables para el
desarrollo pulmonar, ya que la delección de
uno de esos genes, o la doble ablación de
ambos no tienen efecto en su desarrollo.

7. FGF y FGF-Rs
• FGF10 es un candidato ideal para mediar las
interacciones del tejido en el pulmón, ya que está
expresado en el mesénquima, donde su receptor
primario, FGF-R2b está expresado por las células
epiteliales.
• La ablación de cualquiera, FGF10 y FGF-R2b resulta en
la agenesia pulmonar completa caudal a la tráquea.
• La base de este fenotipo proviene de la habilidad del
FGF10 en inducir las uniones epiteliales del pulmón por
quimioatracción.
• En la ausencia del FGF10 la formación de la yema
primaria no puede ocurrir.

9. FGF y FGF-Rs
• Como el FGF10, el FGF9 actúa como mediador
recíproco de las interacciones tisulares, porque
está expresada en el epitelio y en el mesotelio, así
como su receptor FGF-R2c, se encuentra en el
mesénquima.
• FGF9 controla el tamaño del mesénquima
pulmonar regulan la proliferación celular, su
ausencia vuelve hipoplásico el pulmón,
mostrándose también la reducción de la
expresión de FGF10

10. FGF y FGF-Rs
• La ausencia de FGF18 en ratones exhibe reducción del
tamaño alveolar resultante de la disminución de la
proliferación celular durante la etapa sacular.
• FGF7 tiene una marcada actividad estimulando la
proliferación celular del pulmón y un tratamiento con
FGF7 protege contra daño pulmonar, pero con muchos
otros mecanismos aparte de la proliferación celular
aun no entendidos en su totalidad.
• Su sobreexpresión en ratones genera malformaciones
cistoadenomatosas, a diferencia en el humano donde
en el cistoademona congénito humano se demuestra
que esta disminuido.

11. FGF y FGF-Rs
• El FGF7 es un potente estimulador de la
expresión de la proteína surfactante y de la
síntesis del fosfolípido surfactante en la células
tipo II.
• Por el contrario su neutralización inhibe el
crecimiento postnatal y al formación de los
alveolos.
• FGFs son incluso requeridos durante la
aveologénesis, porque en el ratón con
delecciones del FGF-R3 y FGF-R4 falla a formar
alveolos normales.

12. FGF y FGF-Rs
• Las proteínas Sprouty (Spry) antagoniza las señales del
FGF-R, modulando el efecto de los FGFs en el
desarrollo del pulmón.
• La falta de expresión transgénica de cualquiera de
Spry2 o Spry4 interrumpen la ramificación y causan
hipoplasia pulmonar.
• Sin embargo, una sola delección de cualquiera Spry2 o
Spry4 no tiene efecto en el desarrollo pulmonar.
• En los ratones la falta de ambos genes tiene defecto en
múltiples órganos, incluyendo el pulmón

13. Ácido Retinoico
• Su ausencia en la madre durante la gestación
incluye afecciones como fístula traqueo
esofágica, hipoplasia pulmonar y agenesia
pulmonar.
• Su señal se da a través de receptores RAR y
RXR en el núcleo, los cuales tienen a α, β y γ
isoformas, las cuales están expresadas en el
pulmón para su desarrollo.

14. Ácido Retinoico
• En el ratón la doble delección como
RARα/RARβ o RARα/RXRβ muestran las
mismas anormalidades pulmonares como las
mostradas en los embriones con deficiencia
pulmonar.

15. Ácido Retinoico
• Se sugiere que la AR controla la actividad del
TGF-β, quién a su vez controla la expresión de
FGF10, afectando la inducción de la yema
pulmonar inicial.
• Influye en la formación perinatal alveolar en
roedores, en quienes fue usado para prevenir
Displasia Broncopulmonar (BPD), El efecto por
otro lado es muy poco significativo (1:15).

16. Ácido Retinoico
• Aparentemente su mecanismo va relacionado
con el mantenimiento de la alveolarización
después del nacimiento pretermino,
reduciendo el potencial de simplificación
alveolar.
• El efecto morfogenético esta en investigación
en su potencial eficacia induciendo
regeneración alveolar.

17. Ácido Retinoico
• También ha sido referido para prevenir
revertir los cambios enfisematosos por la
elastasa en ratas o por la dexametasona en los
ratones.
• Sin embargo estudios en pacientes con
Enfermedad Obstructiva Crónica (EPOC)
tratados con ácido retinoico no tienen
beneficios clínicos establecidos ni definidos.

19. Sonic Hedgehod
• Shh está expresado en el desarrollo del
epitelio pulmonar, y su receptor primario
Patched-1 (Ptc) se encuentra en las células
mesenquimales, sugiriendo que el Shh es
parte del circuito de inducción epitelio –
mesenquima.
• Está inicialmente expresado hacia afuera del
epitelio pero se convierte y se restringe a las
células del día E16.5

20. Sonic Hedgehod
• Los ratones sin Shh forman pulmones,
indicando que no es necesario para la
inducción de la yema pulmonar, pero esos
pulmones son severamente hipoplásicos,
sugiriendo que está presente en la regulación
de la morfogénesis de los bronquios.

21. Mediadores difusibles del desarrollo
pulmonar
• Sonic Hedgehod
• TGF-β superfamily
• Wnts and β-catenin
• Platelet-derived growth factor
• VEGF
• Glucorticoides

23. Regulación transcripcional del
desarrollo pulmonar
Daniel Fernando Isuhuaylas Aguirre

24. Regulación transcripcional del
desarrollo pulmonar
• Los mediadores difusibles inician la cascada de
señalización que lidera los cambios en la
expresión de genes.
• La variedad celular no solo en el lugar sino
también en el transcurrir del tiempo, generan
la necesidad de una regulación transcripcional
ya de por si compleja.

25. Regulación transcripcional del
desarrollo pulmonar
• Thyroid Trascription Factor 1
• FOX Family
• GATA-6
• SOX Family

28. Bibliografía
• Molecular regulation of lung development.
Wellington V Cardoso. Pulmonary Center, Boston
University School of Medicine, Boston. Annu. Rev.
Physiol. 2001. 63:471–94
• Regulation of early lung morphogenesis:
questions, facts and controversies. Wellington V.
Cardoso and Jining Lü. Development 133, 1611-
1624 (2006) doi:10.1242/dev.02310.
• Mason: Murray and Nadel's Textbook of
Respiratory Medicine, 5th ed.