Genetica

1. GENETICA
DRA EDDA VELASQUEZ DE CORTEZ
R3 DE NEUMOLOGIA

2. DESCRIPCIÓN GENERAL DE PULMÓN Y DESARROLLO
MORFOGÉNESIS DE RAMIFICACIÓN
 Surge el pulmón humano en 4-5 semanas de gestación.
 El pulmón surge desde el intestino anterior en su porción ventral.
 Los primordios de la tráquea y los pulmones se componen de dos yemas, una capa
epitelial de endodermo, rodeado de una capa esplácnica (mesodermo).
 La tráquea se separa del esófago por medio de una capa lateral, ubicada
longitudinalmente al final de la tabicación del intestino anterior.
 Las partes más distales del pulmón se desarrollan a partir de dos yemas bronquiales
laterales que se forman en el extremo posterior de la tráquea.

3. DESCRIPCIÓN GENERAL DE PULMÓN Y DESARROLLO
MORFOGÉNESIS DE RAMIFICACIÓN
 Inicialmente, las divisiones bronquiales primarias se desarrollan de forma asimétrica; el
pulmón izquierdo es trilobulado, mientras el pulmón derecho es bilobulado.
 La lobulación de los pulmones, así como generación de vías respiratorias es estereotipado
e invariante, lo que implica la presencia de un programa de cableados genético que
controla el pulmón embrionario.

4. DESCRIPCIÓN GENERAL DE PULMÓN Y DESARROLLO
MORFOGÉNESIS DE RAMIFICACIÓN
 El programa genético impulsa la formación de una superficie de intercambio de gas con
superficie de difusión 1 μ de espesor por 70 m2 de superficie que se adapta
perfectamente al capilar alveolar y a la vasculatura linfática y se suministra por la
circulación capaz de administrar hasta 25 L / min de la sangre durante el ejercicio
máximo.

5. DESCRIPCIÓN GENERAL DE PULMÓN Y DESARROLLO
MORFOGÉNESIS DE RAMIFICACIÓN
 Histológicamente, el desarrollo del pulmón se ha dividido en cuatro etapas.
 (1) la etapa seudoglandular: Caracterizado por el desarrollo del árbol bronquial y
respiratoria y un relativamente poco endodermo distal diferenciada y vascularización
comienza;
 (2) etapa canalicular: Cuando el endodermo distal comienza a formar sacos terminales.
 (3) etapa sacular: Caracterizada por el adelgazamiento del mesénquima, el aumento de la
número de sacos terminales, y la vascularización y la diferenciación del endodermo en
tipo I y tipo II de las células.
 (4) etapa alveolar, cuando los sacos terminales se convierten en madura los conductos
alveolares y alvéolos.

6. (1) La etapa seudoglandular
(2) La etapa canalicular
(3) La etapa sacular
(4) etapa alveolar

7. DESCRIPCIÓN GENERAL DE PULMÓN Y DESARROLLO
MORFOGÉNESIS DE RAMIFICACIÓN
 La laringe y la tráquea son genéticamente distinguibles de las vías respiratorias distales.
 Los mecanismos responsables de la especificación inicial de los primordios pulmonares
aún no son totalmente conocido.
 Sin embargo, varios genes han sido demostrado que desempeñan un papel en el
desarrollo temprano de la tráquea y primaria y de las yemas pulmonares después de la
especificación inicial.

8. DESCRIPCIÓN GENERAL DE PULMÓN Y DESARROLLO
MORFOGÉNESIS DE RAMIFICACIÓN
 Una mutación nula de Hnf3β se traduce en falta de cierre de el intestino primitivo; por lo
tanto, ningún brote laringotraqueal se puede formar.
 La función del gen Hnf3β es un factor de supervivencia para el endodermo y
 regula la transcripción de SP-B.

9. DESCRIPCIÓN GENERAL DE PULMÓN Y DESARROLLO
MORFOGÉNESIS DE RAMIFICACIÓN
 Recientemente, se ha demostrado que el ácido retinoico induce la expresión Fgf10 en el
mesodermo subyacente al sitio de origen de la ranura laringotraqueal.
 El FGF 10 de señalización es absolutamente necesario para producir un pulmón con
morfogénesis normal distal a la carina.
 Embriones mutantes o defectuoso en la señalización, ya sea para Fgf10 o su receptor
cognado Fgfr2IIIb hacen imposible sobrevivir al nacimiento pues alteran el desarrollo de
una tráquea y las divisiones primarias de los bronquios.

10. DESCRIPCIÓN GENERAL DE PULMÓN Y DESARROLLO
MORFOGÉNESIS DE RAMIFICACIÓN
 Los genes Hoxa3 y 5 también juegan un papel clave en la especificación de la laringe y la
tráquea. Se asocia con una disminución marcada de la producción de proteína
surfactante, junto con alteraciones de la expresión génica en el epitelio pulmonar.

11. FACTOR DE CRECIMIENTO DURANTE LA SEÑALIZACIÓN
DESARROLLO DE PULMÓN
 Se requiere la expresión del factor de crecimiento de fibroblastos y la señalización para la
morfogénesis de pulmón distal e instruir crecimiento direccional de las yemas epiteliales.
 Muchos FGFs han sido implicados en varios aspectos de la desarrollo de los vertebrados.
FGF 1, 2, 7, 9, 10 y 18 desempeñan exceso lapeado, papeles sin embargo distintos en el
pulmón. FGFR1, 2, y 3 codificar dos isoformas del receptor (llamado IIIb o IIIc) que se
generanlización creada por splicing alternativo; cada uno se une un repertorio específico
de ligandos FGF. FGFR2-IIIb (FGFR2b) se encuentra principalmente en el epitelio y se une
cuatro ligandos conocidos (FGF1, FGF3, FGF7, y FGF10), que se expresa principalmente en
el mesénquima.

12. FACTOR DE CRECIMIENTO DURANTE LA SEÑALIZACIÓN
DESARROLLO DE PULMÓN
 Células. La expresión de la isoforma FGFR2-IIIc (FGFR2c) es restringido a mesénquima de
pulmón y se sabe que se une a seis ligandos (FGF1, FGF2, FGF4, FGF6, FGF8, y FGF9).

13. POSICIONAMIENTO Y REGULACIÓN DE FGF10
EXPRESIÓN EN EL PULMÓN
 Posicionamiento y la inducción de la yema pulmonar se determinan a través de la
expresión y la acción del FGF10 localizada. Cómo dominio de expresión de Fgf10
controlada todavía no está totalmente descrito.
 El Fgf10 está bajo el control de Tbx4, un factor de transcripción de la la familia
T-box.
 Tbx4 ectópica induce la formación de yemas ectópico en el esófago mediante la
activación de la expresión de Fgf10.
 CE-tema Tbx4 o FGF10 entonces también indujeron la expresión ectópica de TTF1 que es
un marcador específico para el endodermo de pulmón.

14. DIFERENCIACIÓN PROXIMAL DISTAL
DE PULMÓN EL ENDODERMO
 Las vías respiratorias superiores se alinean con células ciliares columnares ATED que
expresan el gen forkhead Hfh4.
 Las vías respiratorias inferiores están alineados con células clara, que secretan una
proteína llamada proteína celular Clara 10 kD, o CC10.
 Los alvéolos están llenas de tipo I y II alveolar células epiteliales (AEC 1 y 2).
 En el pulmón adulto las células de tipo I están en estrecha aposición a los capilares de los
alvéolos, mientras las células tipo II tienden a colocarse en las esquinas de la alvéolos.

15. DIFERENCIACIÓN PROXIMAL DISTAL
DE PULMÓN EL ENDODERMO
 Las células de tipo II (AEC2) tienen el potencial de diferenciacion en células de tipo I
(AEC1).
 AEC2 células son por su expresión del gen de la proteína surfactante C (SP-C) y son
responsables de la síntesis de la lipoproteína complejo denomina surfactante pulmonar.

16. DIFERENCIACIÓN PROXIMAL DISTAL
DE PULMÓN EL ENDODERMO
 AEC1 comprenden células la superficie de difusión de gas y expresar un número limitado
de marcadores específicos, incluyendo las acuaporinas 5 y T1α.
 Dentro de AEC2 población se encuentra una subpoblación específica de células con
características progenitoras tales como alta resistencia a oxígeno, altos niveles de
expresión de telomerasa, y la falta de e-cadherina expresión.
 Estas células pueden realizar desarrollo y funciones de reparación para mantener la
superficie alveolar.

17. FORMACIÓN DE UNA FUNCIONAL
UNIDAD RESPIRATORIO (ALVEOLO)
 La etapa alveolar implica la formación y la maduración de los alvéolos.
 Se trata de la formación de primaria y secundaria septos que subdividen los sáculos
terminales respiratorias en múltiples alvéolos.
 La capa intersticial de mesénquima cada tabique es en principio bastante sustancial y
contiene una doble red capilar que no está en muy estrecho contacto con las células del
endodermo.

18. FORMACIÓN DE UNA FUNCIONAL
UNIDAD RESPIRATORIO (ALVEOLO)
 En el pulmón maduro la punta de los septos contiene células de músculo liso, que
producen haces de fibras de elastina que son importantes para alveogenesis.
 Varios gen knockouts han dado como resultado el fracaso de alveogenesis.

19. FORMACIÓN DE UNA FUNCIONAL
UNIDAD RESPIRATORIO (ALVEOLO)
 Durante el proceso pseudoglandular la etapa del factor de crecimiento, PDGF-A, se
expresa por las células epiteliales distales y el receptor, PDGFR-A, por el que rodea las
células del mesénquima.
 Por último, la inactivación de ambos FGFR3 y FGFR4 resultados en un fenotipo pulmonar
letal postnatal en la que el exceso elastina se establece y los alvéolos no se forman.

20. HACIA UN MODELO INTEGRADO DE
PULMÓN LA MORFOGÉNESIS DE RAMIFICACIÓN
 Los diferentes factores de crecimiento, expresados en el epitelio mesénquima están
regulando el proceso de ramificación.
 Estos factores están induciendo la proliferación celular, apoptosis y la diferenciación
celular.
 El ciclo completo de brotación se compone de tres fases: iniciación del capullo,
excrecencia de la yema, y la detención del crecimiento.

21. HACIA UN MODELO INTEGRADO DE
PULMÓN LA MORFOGÉNESIS DE RAMIFICACIÓN
 Durante la fase de iniciación, FGF10 es hasta ahora la molécula clave, y se expresa
específicamente en el mesénquima adyacente a la formación de yemas epiteliales.

22. HACIA UN MODELO INTEGRADO DE
PULMÓN LA MORFOGÉNESIS DE RAMIFICACIÓN
 FGF10 actúa sobre el epitelio en su mayoría a través FGFR2-IIIb y promueve la
proliferación celular.
 Sin embargo, en la yema iniciación, FGF10 también desencadena quimiotaxis del epitelio
(a través un receptor que aún no se caracteriza) por la modulación por células y célula-
matriz extracelular interacciones para facilitar o receptor afín SHH, parcheado (PTC),
ejerce un efecto negativo a través de la liberación de la transcripción represor
Smoothened (SMO) y la inducción de la interacción de proteínas Hedgehog (HIP).

23. HACIA UN MODELO INTEGRADO DE
PULMÓN LA MORFOGÉNESIS DE RAMIFICACIÓN
 La naturaleza precisa de la inhibición de la expresión FGF10 está claro, y más
experimentos tendrán que hacer para determinar si la inhibición es promovida
directamente por SHH y en qué nivel de umbral el efecto se provoca.

25. EL FIN
¿¿¿¿ ENTENDIERON ????