Separata harvey Farmacología 2012

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Lippincott’s
Illustrated Reviews:
Farmacología
5.ª edición

Índice
SECCIÓN I: Introducción a la farmacología

Capítulo 1: Farmacocinética 1
Capítulo 2: Interacciones fármaco-receptor y farmacodinámica 25

SECCIÓN II: Fármacos que actúan sobre el sistema nervioso autónomo

Capítulo 3: El sistema nervioso autónomo 37
Capítulo 4: Agonistas colinérgicos 47
Capítulo 5: Antagonistas colinérgicos 59
Capítulo 6: Agonistas adrenérgicos 69
Capítulo 7: Antagonistas adrenérgicos 87

SECCIÓN III: Fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central

Capítulo 8: Enfermedades neurodegenerativas 99
Capítulo 9: Ansiolíticos e hipnóticos 111
Capítulo 10: Estimulantes del sistema nervioso central 123
Capítulo 11: Anestésicos 133
Capítulo 12: Antidepresivos 151
Capítulo 13: Neurolépticos 161
Capítulo 14: Opioides 169
Capítulo 15: Epilepsia 181

SECCIÓN IV: Fármacos que actúan sobre el sistema cardiovascular

Capítulo 16: Insuficiencia cardíaca 193
Capítulo 17: Antiarrítmicos 207
Capítulo 18: Antianginosos 219
Capítulo 19: Antihipertensivos 227
Capítulo 20: Fármacos que actúan sobre la sangre 243
Capítulo 21: Hiperlipidemias 265
Capítulo 22: Diuréticos 277

SECCIÓN V: Fármacos que actúan sobre el sistema endocrino

Capítulo 23: Hipófisis y glándula tiroidea 291
Capítulo 24: Insulina e hipoglucemiantes orales 301
Capítulo 25: Estrógenos y andrógenos 317
Capítulo 26: Hormonas suprarrenales 331

vii

SECCIÓN VI: Fármacos que actúan sobre otros órganos

Capítulo 27: Aparato respiratorio 339
Capítulo 28: Fármacos gastrointestinales y antieméticos 351
Capítulo 29: Otros tratamientos 363

SECCIÓN VII: Quimioterápicos: antiinfecciosos, antineoplásicos e
inmunodepresores

Capítulo 30: Principios del tratamiento antimicrobiano 369
Capítulo 31: Inhibidores de la pared celular 381
Capítulo 32: Inhibidores de la síntesis de proteínas 395
Capítulo 33: Quinolonas, antagonistas del ácido fólico
y antisépticos del tracto urinario 409
Capítulo 34: Antimicobacterianos 421
Capítulo 35: Antimicóticos 429
Capítulo 36: Antiprotozoicos 441
Capítulo 37: Antihelmínticos 455
Capítulo 38: Antivíricos 461
Capítulo 39: Antineoplásicos 481
Capítulo 40: Inmunodepresores 513

SECCIÓN VIII: Antiinflamatorios y autacoides

Capítulo 41: Antiinflamatorios 525
Capítulo 42: Autacoides y antagonistas de los autacoides 549
Capítulo 43: Toxicología 559
Índice 571

viii

04 AGONISTAS COLINERGICOS_Maquetación 1 06/04/12 03:17 p.m. Página 47

Agonistas
colinérgicos 4
I. VISIÓN DE CONJUNTO
ACCIÓN DIRECTA
Los fármacos que actúan sobre el sistema nervioso autónomo se dividen en Acetilcolina MIOCHOL-E
dos grupos, según el tipo de neuronas que intervienen en su mecanismo de Betanecol URECHOLINE
acción. Los fármacos colinérgicos, que se describen en este capítulo y en el si- Carbacol MIOSTAT, ISOPTO CARBACHOL
guiente, actúan sobre los receptores que se activan por la acetilcolina. Los Cevimelina EVOXAC
fármacos adrenérgicos (que se tratan en los caps. 6 y 7) componen el segun- Pilocarpina SALAGEN, ISOPTO CARPINE
do grupo y actúan sobre los receptores estimulados por la noradrenalina o la ACCIÓN INDIRECTA (reversible)
adrenalina. Los fármacos colinérgicos y adrenérgicos actúan por estimulación Ambenonio MYTELASE
o bloqueo de los receptores del sistema nervioso autónomo. En la figura 4.1 Donepezilo ARICEPT
se resumen los agonistas colinérgicos que se exponen en este capítulo. Galantamina RAZADYNE
Neostigmina PROSTIGMIN
II. LA NEURONA COLINÉRGICA Fisostigmina ANTILIRIUM
Piridostigmina MESTINON
Las fibras preganglionares que terminan en la médula suprarrenal, los gan- Rivastigmina EXELON
glios neurovegetativos o viscerales (parasimpáticos y simpáticos) y las fibras Tacrina COGNEX
posganglionares de la división parasimpática, utilizan la acetilcolina como neu- ACCIÓN INDIRECTA (irreversible)
rotransmisor (fig. 4.2). Además, las neuronas colinérgicas inervan los músculos Ecotiopato PHOSPHOLINE IODIDE
del sistema somático y desempeñan asimismo un importante papel en el sis-
REACTIVACIÓN DE
tema nervioso central (SNC). [Nota: los pacientes con enfermedad de Alzhei- LA ACETILCOLINESTERASA
mer sufren una pérdida significativa de neuronas colinérgicas en el lóbulo tem- Pralidoxima PROTOPAM
poral y en la corteza endorrinal. La mayoría de los fármacos disponibles para
tratar este proceso son inhibidores de la acetilcolinesterasa (v. pág. 108).]
Figura 4.1
Resumen de los agonistas colinérgicos.
A. Neurotransmisores en las neuronas colinérgicas
La neurotransmisión en las neuronas colinérgicas comprende seis pasos
secuenciales. Los cuatro primeros son la síntesis, el almacenamiento, la li-
beración y la unión de la acetilcolina a un receptor, y van seguidos del
quinto, la degradación del neurotransmisor en la hendidura sináptica (es
decir, el espacio que media entre las terminaciones nerviosas y los re-
ceptores adyacentes localizados sobre los nervios o los órganos efecto-
res), y por el sexto, el reciclaje de la colina (fig. 4.3).
1. Síntesis de la acetilcolina. La colina se transporta desde el líquido
extracelular hasta el citoplasma de las neuronas colinérgicas median-
te un sistema transportador dependiente de la energía, que cotrans-
porta sodio y puede ser inhibido por el fármaco hemicolinio. [Nota: la
colina posee un nitrógeno cuaternario y lleva una carga positiva per-
manente, por lo cual no puede difundir a través de la membrana.] La
captación de colina es el paso limitador del ritmo de la síntesis de ace-
tilcolina. La enzima colina acetiltransferasa cataliza la reacción de la
colina con la acetilcoenzima A (CoA) para formar acetilcolina, un éster,
en el citosol. La acetil-CoA deriva de las mitocondrias y se produce en
el ciclo de Krebs y en la oxidación de los ácidos grasos.


48 4. Agonistas colinérgicos

2. Almacenamiento de la acetilcolina en vesículas: La acetilcolina se
acumula en las vesículas presinápticas mediante un proceso de trans-
porte activo que se acompaña de una salida de protones. La vesícula
madura no sólo contiene acetilcolina, sino también trifosfato de ade-
nosina (ATP) y proteoglucano. [Nota: se ha sugerido que el ATP es un
cotransmisor que actúa en los receptores purinérgicos presinápticos
para inhibir la liberación de acetilcolina o noradrenalina.] La cotransmi-
sión desde las neuronas vegetativas es la regla, más que la excepción.
Ello significa que la mayoría de vesículas sinápticas contienen el neuro-
transmisor primario, en este caso la acetilcolina, así como un cotrans-
misor que aumenta o disminuye el efecto del neurotransmisor primario.
Los neurotransmisores almacenados en las vesículas presentan un as-
pecto parecido a cuentas, conocidas como varicosidades, que se sitúan
a lo largo de las terminaciones nerviosas de la neurona presináptica.
3. Liberación de la acetilcolina: Cuando un potencial de acción pro-
pagado por la intervención de los canales de sodio sensibles al volta-
je llega a una terminación nerviosa, se abren los canales de calcio sen-
sibles al voltaje en la membrana presináptica, y con ello aumenta la
concentración intracelular de calcio. Las concentraciones elevadas de
calcio promueven la fusión de las vesículas sinápticas con la mem-
brana celular y la liberación de su contenido en la hendidura sinápti-
ca. Esta liberación puede bloquearse con la toxina botulínica. En cam-

AUTÓNOMO SOMÁTICO
Inervación simpática de Simpático Parasimpático
la médula suprarrenal

Neurona
preganglionar

Transmisor
ganglionar Acetilcolina Acetilcolina Acetilcolina No hay ganglios

Receptor Receptor Receptor
nicotínico nicotínico nicotínico

Neuronas
Médula suprarrenal posganglionares

Transmisor Adrenalina liberada Acetilcolina
Noradrenalina Acetilcolina
neuroefector a la sangre

Receptor Receptor Receptor Receptor
adrenérgico adrenérgico muscarínico nicotínico

Músculo
Órganos efectores esquelético

Figura 4.2
Lugares de acción de los agonistas colinérgicos en los sistemas nerviosos autónomo y somático.


II. La neurona colinérgica 49

bio, la toxina presente en el veneno de la araña viuda negra da lugar
a que se vacíe en la hendidura sináptica toda la acetilcolina almace-
nada en las vesículas.
4. Unión al receptor: La acetilcolina liberada de las vesículas sinápticas di-
funde a través del espacio sináptico y se fija a uno de los dos receptores
postsinápticos sobre la célula diana, o a los receptores presinápticos en
la membrana de la neurona que liberó la acetilcolina. Los receptores co-
linérgicos postsinápticos en la superficie de los órganos efectores son
de dos tipos, muscarínicos y nicotínicos (v. fig. 4.2 y pág. 46). La unión a
un receptor produce una respuesta biológica dentro de la célula, como
el inicio de un impulso nervioso en una fibra posganglionar, o la activa-
ción de enzimas específicas en las células efectoras, como las mediadas
por moléculas de un segundo mensajero (v. pág. 29 y más adelante).
5. Degradación de la acetilcolina: La señal en el lugar efector postsi-
náptico finaliza rápidamente, debido a que la acetilcolinesterasa di-
socia la acetilcolina en colina y acetato en la hendidura sináptica (v. fig.
4.3). [Nota: la butirilcolinesterasa, denominada a veces seudocolines-
terasa, se halla en el plasma, pero no desempeña un papel significati-
vo en la finalización del efecto de la acetilcolina en la sinapsis.]

Colina Colina
a
Acetil-
Na+ Na+ Síntesis de
CoA
1 acetilcolina
El hemicolinio inhibe
el transporte de colina

Acetilcolina
olina

Captación en las
2 vesículas de
6 Reciclaje
de la colina almacenamiento
La neurona La acetilcolina queda protegida
capta la colina de la degradación en el
interior de la vesícula
Vesícula
+

Ca2+ sináptica
Ca2+

Liberación del
Receptor
3 neurotransmisor
presináptico La toxina botulínica bloquea
la liberación

El veneno de araña induce
Acetilcolina la liberación de acetilcolina

5 Degradación
de la acetilcolina
Colina

La acetilcolinesterasa
hidroliza la acetilcolina Unión al
rápidamente en la hendidura
sináptica Acetato
A 4 receptor
El receptor postsináptico se
activa al unirse con el
neurotransmisor

RESPUESTA INTRACELULAR

Figura 4.3
Síntesis y liberación de acetilcolina a partir de la neurona colinérgica. Acetil-CoA, acetilcoenzima A.



6. Reciclaje de la colina: La colina puede recapturarse por un sistema de
A Receptores muscarínicos captación de alta afinidad, unido al sodio, que transporta la molécu-
la de nuevo a la neurona, donde se acetila a acetilcolina y vuelve a al-
macenarse hasta que es liberada por otro potencial de acción.
Muscarina Acetilcolina Nicotina
III. RECEPTORES COLINÉRGICOS

Dos familias de colinorreceptores, denominados muscarínicos y nicotínicos,
pueden distinguirse entre sí por sus distintas afinidades por los fármacos que
imitan la acción de la acetilcolina (fármacos colinomiméticos o parasimpati-
Alta Baja
comiméticos).
afinidad afinidad
A. Receptores muscarínicos

B Receptores nicotínicos Además de unirse a la acetilcolina, estos receptores reconocen también
a la muscarina, un alcaloide que está presente en ciertas setas venenosas.
Muscarina Acetilcolina Nicotina
En cambio, los receptores muscarínicos presentan sólo una débil afini-
dad por la nicotina (fig. 4.4A). Mediante estudios de unión y de inhibido-
res específicos, y con la caracterización del ADNc, se han distinguido cin-
co subclases de receptores muscarínicos: M1, M2, M3, M4 y M5. Aunque se
han identificado por clonación genética los cinco, sólo se han caracteri-
zado funcionalmente M1, M2 y M3.
1. Localizaciones de los receptores muscarínicos: Se han hallado es-
Baja Alta
afinidad afinidad tos receptores en los ganglios del sistema nervioso periférico y en los
órganos efectores neurovegetativos, como el corazón, el músculo liso,
el cerebro y las glándulas exocrinas (v. fig. 3-3, pág. 37). Específica-
mente, aunque se han hallado los cinco subtipos en las neuronas, los
Figura 4.4
receptores M1 se hallan también en las células parietales gástricas;
Tipos de receptores colinérgicos.
los receptores M2, en las células cardíacas y musculares lisas, y los re-
ceptores M3 en la vejiga, en las glándulas exocrinas y en el músculo
liso. [Nota: los fármacos de acción muscarínica estimulan preferente-
mente los receptores muscarínicos en estos tejidos, pero a altas con-
centraciones pueden presentar también una cierta actividad sobre
los receptores nicotínicos.]
2. Mecanismos de transducción de la señal de la acetilcolina: Diver-
sos mecanismos moleculares transmiten la señal generada cuando la
acetilcolina ocupa el receptor. Por ejemplo, al activarse los receptores
M1 o M3, éstos experimentan un cambio estructural e interaccionan
con una proteína G, denominada Gq, que a su vez activa la fosfolipa-
sa C.1 Esto da lugar a la hidrólisis del fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato-
P2, con producción de diacilglicerol e inositol (1,4,5)-trisfosfato (antes
denominado inositol (1,4,5)-trisfosfato), que produce un aumento de
Ca2+ intracelular (v. fig. 3-10C, pág. 41). Este catión puede interactuar
después para estimular o inhibir enzimas, o producir hiperpolariza-
ción, secreción o contracción. En cambio, la activación del subtipo M2
en el músculo cardíaco estimula una proteína G, denominada Gi, que
inhibe la adenilato ciclasa2 y aumenta la conductancia de K+ (v. fig. 3-
10B, pág. 45), a lo cual responde el corazón con una disminución de la
frecuencia cardíaca y de la fuerza contráctil.

1
Véase capítulo 17 en Lippincott’s Illustrated Reviews: Bioquímica (4ª. ed.)
INFO
LINK
para más información sobre el inositol trisfosfato y la señalización intracelular.
2
Véase capítulo 8 en Lippincott’s Illustrated Reviews: Bioquímica (4ª. ed.)
para más información sobre la adenilato ciclasa y la señalización intracelular.


IV. Agonistas colinérgicos de acción directa 51

3. Agonistas y antagonistas muscarínicos: Actualmente se está tra-
tando de desarrollar agonistas y antagonistas muscarínicos dirigidos
frente a determinados subtipos de receptores. Por ejemplo, la piren-
zepina, un fármaco anticolinérgico tricíclico, presenta una mayor se-
lectividad a la hora de inhibir los receptores muscarínicos M1, como
los de la mucosa gástrica. A dosis terapéuticas, la pirenzapina no cau-
sa muchos de los efectos adversos colaterales que se asocian a los fár-
macos que no son específicos de un determinado subtipo; sin embar-
go, en infusión rápida produce taquicardia refleja por bloqueo de los
receptores M2 cardíacos. La utilidad de la pirenzepina como alternati-
va a los inhibidores de la bomba de protones en el tratamiento de las
úlceras gástricas y duodenales es cuestionable. La darifenacina es un
antagonista competitivo de los receptores muscarínicos con una ma-
yor afinidad por el receptor M3 que por los demás receptores musca-
rínicos. El fármaco se utiliza en el tratamiento de la vejiga irritable.
[Nota: en el momento actual, no existen fármacos clínicamente im-
portantes que interactúen exclusivamente con los receptores M4 y M5.]

B. Receptores nicotínicos
Estos receptores, además de unirse a la acetilcolina, reconocen la nicoti-
Enlace escindido
na, pero sólo muestran una débil afinidad por la muscarina (v. fig. 4.4B). por la acetilcolines-
El receptor nicotínico se compone de cinco subunidades y funciona como terasa
un canal iónico activado por un ligando (v. fig. 3.10A). La unión de dos
moléculas de acetilcolina provoca un cambio estructural que permite la O CH 3
entrada de iones de sodio, lo que origina la despolarización de la célula +
H3C C O CH 2 CH 2 N CH 3
efectora. La nicotina (o la acetilcolina) estimula inicialmente el receptor,
y luego lo bloquea. Los receptores nicotínicos están localizados en el SNC, CH 3
Acetilcolina
la médula suprarrenal, los ganglios neurovegetativos y la unión neuro-
muscular. Los que se hallan en la unión neuromuscular se denominan a
veces NM, y los demás, NN. Los receptores nicotínicos de los ganglios neu- O CH 3 CH 3
rovegetativos difieren de los situados en la unión neuromuscular. Por H2 N C O CH CH 2 N + CH 3
ejemplo, los receptores ganglionares son bloqueados selectivamente por
Betanecol CH 3
el hexametonio, mientras que los receptores de la unión neuromuscular (derivado de
son bloqueados específicamente por la tubocurarina. la acetilcolina)

IV. AGONISTAS COLINÉRGICOS DE ACCIÓN DIRECTA Éster del ácido carbámico;
resiste la hidrólisis por
Los agonistas colinérgicos (denominados también parasimpaticomiméticos) la acetilcolinesterasa
imitan los efectos de la acetilcolina tras unirse directamente a los colinorre-
ceptores. Estos fármacos pueden dividirse en dos grupos. El primero está
compuesto por los ésteres de colina, que incluyen la acetilcolina y los éste-
res sintéticos de la colina, como el carbacol y el betanecol. Los alcaloides na- O CH 3
turales, como la pilocarpina, constituyen el segundo grupo (fig. 4.5). Todos H2N C O CH 2 CH 2 N + CH 3
los fármacos colinérgicos de acción directa tienen una acción más prolon- CH 3
Carbacol
gada que la acetilcolina. Algunos de los fármacos de mayor utilidad tera- (derivado de
péutica (pilocarpina y betanecol) se unen preferentemente a los receptores la acetilcolina)
muscarínicos y, a veces, se los denomina fármacos muscarínicos. [Nota: los re-
ceptores muscarínicos se localizan de un modo principal, pero no exclusivo,
en la unión neuroefectora del sistema nervioso parasimpático.] Sin embargo, H5 C 2 CH 2 CH 3
N
como grupo, los agonistas de acción directa presentan poca especificidad
en sus acciones, lo que limita su utilidad clínica. O O N

Pilocarpina
A. Acetilcolina (producto natural)
La acetilcolina es un compuesto de amonio cuaternario que no puede
atravesar las membranas. Aunque es el neurotransmisor de los nervios Figura 4.5
parasimpáticos y somáticos, así como de los ganglios neurovegetativos Comparación de las estructuras de
o viscerales, carece de importancia terapéutica por su multiplicidad de algunos agonistas colinérgicos.



acción y su rápida inactivación por las colinesterasas. La acetilcolina po-
see actividad muscarínica y nicotínica. Sus acciones incluyen:

Diarrea 1. Descenso de la frecuencia y del gasto cardíaco: Las acciones de la
acetilcolina sobre el corazón imitan los efectos de la estimulación va-
gal. Por ejemplo, si se inyecta por vía i.v., la acetilcolina produce un
breve descenso de la frecuencia cardíaca (cronotropismo negativo) y
del volumen sistólico por reducción del ritmo de descarga del nodo si-
noauricular (SA). [Nota: conviene recordar que la actividad vagal re-
gula normalmente el corazón al liberar acetilcolina en el nodo SA.]
Sudoración
2. Descenso de la presión arterial: La inyección de acetilcolina causa
vasodilatación y descenso de la presión arterial por un mecanismo de
acción indirecto. La acetilcolina activa los receptores M3 que se hallan
en las células endoteliales que tapizan la musculatura lisa de los vasos
sanguíneos, lo que da lugar a la producción de óxido nítrico a partir de
la arginina.3 [Nota: el óxido nítrico se conoce también como factor de re-
Miosis
lajación derivado del endotelio.] (Para más detalles sobre el óxido ní-
trico, v. pág. 363.) A continuación, el óxido nítrico difunde a las células
musculares lisas para estimular la producción de proteincinasa G, con
hiperpolarización y relajación del músculo liso. Cuando no se admi-
nistran fármacos colinérgicos, los receptores vasculares no poseen nin-
guna función conocida, ya que la acetilcolina no se libera nunca en
Náuseas cantidad significativa en la sangre. La atropina bloquea estos recepto-
res muscarínicos y evita que la acetilcolina produzca vasodilatación.
3. Otras acciones: En el tracto gastrointestinal, la acetilcolina aumenta
la secreción salival y estimula las secreciones y la motilidad intestina-
les, así como las bronquiolares. En el tracto genitourinario, eleva el
tono del músculo detrusor, con emisión de orina. En el ojo, estimula
Retención
urinaria
la contracción del músculo ciliar para la visión próxima y del músculo
esfínter pupilar, con miosis (constricción importante de la pupila). La
acetilcolina (en solución al 1%) se instila en la cámara anterior del ojo
para producir miosis durante la cirugía oftálmica.

Figura 4.6 B. Betanecol
Algunos efectos adversos observados
con los fármacos colinérgicos. El betanecol está relacionado estructuralmente con la acetilcolina, de la
que se distingue porque el acetato está reemplazado por carbamato y
la colina está metilada (v. fig. 4.5). Por tanto, no se hidroliza por la acción
de la acetilcolinesterasa (por la adición de ácido carbónico), aunque se in-
activa por hidrólisis debida a la acción de otras esterasas. Carece de efec-
tos nicotínicos (por la adición del grupo metilo), pero posee una inten-
sa actividad muscarínica. Sus principales acciones se ejercen sobre el
músculo liso de la vejiga y del tracto gastrointestinal. Su acción dura apro-
ximadamente 1 h.
1. Acciones: El betanecol estimula directamente los receptores musca-
rínicos, con aumento de la motilidad y el tono intestinales. También es-
timula los músculos detrusores vesicales y relaja el trígono y el esfín-
ter, con emisión de orina.
2. Aplicaciones terapéuticas: En urología se utiliza el betanecol para es-
timular la vejiga atónica, particularmente en el posparto o en la re-
tención urinaria posoperatoria no obstructiva. También puede em-
plearse el betanecol para tratar la atonía neurógena y el megacolon.

3
INFO
Véase capítulo 13 en Lippincott’s Illustrated Reviews: Bioquímica
LINK
(4ª. ed.) para una descripción de los efectos del óxido nítrico.


IV. Agonistas colinérgicos de acción directa 53

3. Efectos adversos: Los efectos del betanecol son los de una estimula-
ción colinérgica generalizada (fig. 4.6): sudoración, sialorrea, rubefac-
ción, disminución de la presión arterial, náuseas, dolor abdominal, dia-
rrea y broncoespasmo. Puede usarse sulfato de atropina para anular
respuestas cardiovasculares o broncoconstrictoras intensas a este fár-
maco.

C. Carbacol (carbamilcolina)
El carbacol posee acciones muscarínicas y nicotínicas (carece de un gru-
po metilo, presente en el betanecol (v. fig. 4.5). Al igual que el betanecol,
el carbacol es un éster del ácido carbámico y un mal sustrato para la ace-
tilcolinesterasa (v. fig. 4.5). Se biotransforma por la acción de otras este-
rasas, aunque a un ritmo mucho más lento. En administración única, su
acción puede durar hasta 1 h.
1. Acciones: El carbacol tiene unos profundos efectos sobre los sistemas
cardiovascular y gastrointestinal por su actividad de estimulación gan-
glionar; inicialmente, puede estimular estos sistemas y luego depri-
mirlos. Por su acción nicotínica, puede liberar adrenalina de la médu-
la suprarrenal. Instilado localmente en el ojo, imita los efectos de la
acetilcolina, con miosis y espasmo de acomodación, en el cual el
músculo ciliar permanece en un estado de contracción sostenida.
2. Usos terapéuticos: Debido a su gran potencia, a su falta de selecti-
vidad por los receptores y a su acción relativamente duradera, el
carbacol se utiliza raramente con fines terapéuticos, excepto como
agente miótico en el ojo para tratar el glaucoma, ya que produce con-
tracción pupilar y descenso de la presión intraocular. El inicio de ac-
ción para la miosis es de 10 a 20 min. La presión intraocular se reduce Ojo tratado
de 4 a 8 h. con pilocarpina

3. Efectos adversos: A las dosis que se utilizan en oftalmología, sus efec-
tos adversos son escasos o nulos, debido a la ausencia de penetración
sistémica (amina cuaternaria).
Miosis
D. Pilocarpina (contracción
de la pupila)
El alcaloide pilocarpina es una amina terciaria estable frente a la hidróli-
sis por acción de la acetilcolinesterasa (v. fig. 4.5). En comparación con la
acetilcolina y sus derivados, es mucho menos potente, pero carece de
carga y penetra en el SNC a las dosis terapéuticas. La pilocarpina presen-
ta actividad muscarínica y se utiliza principalmente en oftalmología. Ojo sin tratar

1. Acciones: En aplicación tópica sobre la córnea, la pilocarpina produ-
Midriasis
ce rápidamente miosis y contracción del músculo ciliar. El ojo experi- (dilatación
menta miosis y espasmo de acomodación; la visión se fija a una de- de la pupila)
terminada distancia, con imposibilidad de enfocar (fig. 4.7). [Nótense
los efectos opuestos de la atropina, un antagonista muscarínico, sobre
el ojo (v. pág. 59).] La pilocarpina es uno es los más potentes estimu-
Ojo tratado
lantes de las secreciones (secretagogo) como el sudor, las lágrimas y con atropina
la saliva, pero su uso para producir estos efectos queda limitado por
su falta de selectividad. El fármaco es beneficioso para promover la
secreción salival en pacientes con xerostomía por radiación de la ca-
beza y el cuello. El síndrome de Sjögren, que se caracteriza por se- Figura 4.7
quedad bucal y falta de lágrimas, se trata con tabletas de pilocarpina Acciones de la pilocarpina y la atropina
oral y cevimelina, un fármaco colinérgico que también posee el in- sobre el iris y el músculo ciliar del ojo.
conveniente de ser inespecífico.



2. Uso terapéutico en el glaucoma: La pilocarpina es el fármaco de elec-
ción para el descenso urgente de la presión intraocular en el glauco-
ma, tanto de ángulo estrecho (también denominado de ángulo cerra-
do) como de ángulo ancho (también denominado de ángulo abierto).
La pilocarpina es extremadamente eficaz para abrir la red trabecular en
torno al canal de Schlemm, con la consiguiente caída inmediata de la
presión intraocular por aumento del drenaje del humor acuoso. Su ac-
ción dura hasta 8 h y puede repetirse. El organofosforado ecotiopato
inhibe la acetilcolinesterasa y ejerce el mismo efecto durante más
tiempo. [Nota: los inhibidores de la anhidrasa carbónica, como la ace-
tazolamida, así como el antagonista β-adrenérgico timolol, son efica-
ces para el tratamiento crónico del glaucoma, pero no se utilizan para
el descenso urgente de la presión intraocular.] La acción miótica de la
pilocarpina también es útil para revertir la midriasis por atropina.
3. Efectos adversos: La pilocarpina puede penetrar en el cerebro y cau-
sar trastornos en el SNC. La intoxicación por esta sustancia se caracte-
riza por la exageración de diversos efectos parasimpáticos, incluyen-
do la sudoración y la secreción salival. Los efectos son similares a los
producidos por el consumo de setas del género Inocybe. Se adminis-
tra atropina parenteral, en dosis capaces de cruzar la barrera hemato-
encefálica, para contrarrestar los efectos tóxicos de la pilocarpina.

V. AGONISTAS COLINÉRGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA:
ANTICOLINESTERASAS (REVERSIBLES)

La acetilcolinesterasa es una enzima que disocia específicamente la acetil-
colina en acetato y colina, de modo que pone fin a sus acciones. Se halla lo-
NEURONA calizada, presináptica y postsinápticamente, en las terminaciones nerviosas,
unida a la membrana. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa tienen indi-
rectamente una acción colinérgica, porque prolongan el tiempo de vida de
la acetilcolina que se produce endógenamente en las terminaciones nervio-
sas colinérgicas. Así, se acumula acetilcolina en la hendidura sináptica (fig.
4.8). Estos fármacos pueden provocar respuestas en todos los colinorrecep-
tores del organismo, incluidos los receptores muscarínicos y nicotínicos del
sistema nervioso autónomo, así como en las uniones neuromusculares y en
el cerebro. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa reversibles se pueden
clasificar como de acción corta o agentes de acción intermedia.
Acetato
Acetilcolina
A. Edrofonio
Colina
El edrofonio es el prototipo de inhibidor de AChE de acción breve. Se une
de manera reversible al centro activo de la AChE, con lo que impide la hi-
Ecotiopato drólisis de la ACh. Se absorbe con rapidez y tiene efecto breve de 10 a 20
Edrofonio
Neostigmina min debido a la eliminación renal rápida. El edrofonio es una amina cua-
Fisostigmina AUMENTO DE ternaria, y sus acciones se limitan a la periferia. Se emplea en el diagnósti-
LA RESPUESTA
INTRACELULAR co de miastenia grave, que es una enfermedad autoinmunitaria causada
por anticuerpos contra el receptor nicotínico en las uniones neuromuscu-
lares. Esto causa su degradación, lo cual deja menos receptores disponi-
Figura 4.8
bles para interactuar con el neurotransmisor. La inyección i.v. de edrofonio
Mecanismos de acción de los agonistas
colinérgicos indirectos (reversibles). causa un incremento rápido de la fuerza muscular. Debe tenerse cautela,
porque el exceso de fármaco puede inducir una crisis colinérgica (el antí-
doto es atropina). El edrofonio también puede usarse para evaluar el trata-
miento con inhibidores de colinesterasa, para diferenciar las crisis coli-
nérgicas y miasténicas, y para revertir los efectos de los bloqueadores neu-
romusculares no despolarizantes después de cirugía. Debido a la disponi-
bilidad de otros fármacos, el uso del edrofonio es ya limitado.


V. Agonistas colinérgicos de acción indirecta: anticolinesterasas (reversibles) 55

B. Fisostigmina
La fisostigmina es un éster nitrogenado del ácido carbámico que se en-
Contracción del
cuentra de forma natural en las plantas. Es una amina terciaria que cons- músculo liso
tituye un sustrato para la acetilcolinesterasa y forma un producto inter- visceral
mediario carbamoilado relativamente estable con la enzima, que se
inactiva reversiblemente. El resultado es una potenciación de la activi-
dad colinérgica en todo el organismo.
1. Acciones: La fisostigmina posee un amplio abanico de efectos: no so-
lamente estimula los lugares muscarínicos y nicotínicos del sistema
Miosis
nervioso autónomo, sino también los receptores nicotínicos de la
unión neuromuscular. Sus efectos duran de 2 a 4 h, y se considera un
agente de acción intermedia. La fisostigmina puede penetrar en los
lugares colinérgicos del SNC y estimularlos.
2. Usos terapéuticos: El fármaco aumenta la motilidad intestinal y ve-
sical, y esto contribuye a su acción terapéutica en casos de atonía de
PA
uno u otro órgano (fig. 4.9). En aplicación tópica ocular, produce mio- Hipotensión
sis y espasmo de acomodación, así como descenso de la presión in-
traocular. Se utiliza para tratar el glaucoma, aunque la pilocarpina es
más eficaz. La fisostigmina se emplea también en el tratamiento de las
sobredosis de fármacos con acciones anticolinérgicas, como la atro-
pina, las fenotiazinas y los antidepresivos tricíclicos.
3. Efectos adversos: Los efectos de la fisostigmina sobre el SNC pueden Bradicardia
provocar convulsiones si se administra dosis elevadas. También
puede aparecer bradicardia y descenso del gasto cardíaco. La inhibi-
ción de la acetilcolinesterasa en la unión neuromuscular esquelética
da lugar a la acumulación de acetilcolina y, en último término, a pa-
rálisis del músculo esquelético. Sin embargo, estos efectos raras ve- Figura 4.9
ces se observan con las dosis terapéuticas. Algunas acciones de la ﬁsostigmina.
PA, presión arterial.
C. Neostigmina
La neostigmina es un compuesto sintético; es también un éster del ácido
carbámico e inhibe reversiblemente la acetilcolinesterasa, de un modo si-
milar a la fisostigmina.
1. Acciones: Sin embargo, a diferencia de ésta, es un nitrógeno cuater-
nario y, por lo tanto, un compuesto más polar que no penetra en el
SNC. Sus efectos sobre el músculo esquelético son mayores que los
de la fisostigmina, y puede estimular la contractilidad antes de pro-
vocar parálisis. La acción de la neostigmina tiene una duración mode-
rada, de 30 min a 2 h.
2. Usos terapéuticos: Se emplea para estimular la vejiga y el tracto GI,
y también como antídoto de la tubocurarina y de otros bloqueadores
neuromusculares competitivos (v. pág. 65). La neostigmina ha resul-
tado útil para el tratamiento de la miastenia grave, una enfermedad
autoinmune producida por anticuerpos antirreceptor nicotínico en la
unión neuromuscular. Esto causa su degradación y, por lo tanto, que-
dan menos receptores disponibles para la interacción con el neuro-
transmisor.
3. Efectos adversos: Los efectos adversos de la neostigmina incluyen
los asociados a la estimulación colinérgica generalizada, como sialo-
rrea, rubefacción, disminución de la presión arterial, náuseas, dolor
abdominal, diarrea y broncoespasmo. La neostigmina no causa efec-
tos secundarios sobre el SNC y no se utiliza para combatir la toxicidad
de los antimuscarínicos de acción central como la atropina. La neos-
tigmina está contraindicada en caso de obstrucción intestinal o vesi-



cal. No debe usarse en pacientes con peritonitis o enfermedad infla-
matoria intestinal.
Fosforilación
de la enzima D. Piridostigmina y ambenomio
Enzima inactivada
La piridostigmina y el ambenomio son también inhibidores de la colines-
La pralidoxima (PAM)
puede eliminar el inhibidor terasa que se utilizan en el tratamiento crónico de la miastenia grave. Su
acción tiene una duración intermedia (3 a 6 h y 4 a 8 h, respectivamen-
te), pero más prolongada que la de la neostigmina, y sus efectos adversos
O son similares a los de ésta.
C2H5–O–P–O–C2H5
S–R E. Tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina
Ecotiopato
Como se ha mencionado anteriormente, los pacientes con enfermedad
O-H de Alzheimer sufren un déficit de neuronas colinérgicas en el SNC. Esta
observación condujo al desarrollo de anticolinesterasas como posible re-
Sitio activo de la
acetilcolinesterasa medio para la pérdida de la función cognitiva. La tacrina fue el primer
fármaco disponible de esta clase, pero ha quedado reemplazada por
otros debido a su hepatotoxicidad. A pesar de la capacidad del donepe-
RSH
zilo, la rivastigmina y la galantamina para retrasar la progresión de la en-
fermedad, ninguno de estos fármacos puede detenerla. El principal efec-
O to adverso son las molestias digestivas (v. pág. 108).
C2H5–O–P–O–C2H5

O VI. AGONISTAS COLINÉRGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA:
ANTICOLINESTERASAS (IRREVERSIBLES)
Acetilcolinesterasa
(inactiva)
Diversos compuestos organofosforados sintéticos tienen la capacidad de
H 2O unirse covalentemente a la acetilcolinesterasa. El resultado es un aumento
Envejecimiento prolongado de la acetilcolina en todos los lugares donde se libera. Muchos
C2H5–OH
de estos fármacos son extremadamente tóxicos y se desarrollaron con fines
O militares por su acción sobre el sistema nervioso. Compuestos afines, como
C2H5–O–P–OH el paratión, se emplean como insecticidas.

PAM O A. Ecotiopato
Acetilcolinesterasa 1. Mecanismo de acción: El ecotiopato es un organofosforado que se
(irreversiblemente inactiva)
une de modo covalente por su grupo fosfato al grupo OH de la seri-
na, en el lugar activo de la acetilcolinesterasa (fig. 4.10). A continua-
O ción, la enzima queda permanentemente inactivada, y para que se re-
C2H5–O–P–O–C2H5 cupere la actividad acetilcolinesterasa es necesario que se sinteticen
nuevas moléculas de la enzima. Tras la modificación covalente de la
PAM acetilcolinesterasa, la enzima fosforilada libera lentamente uno de sus
grupos etilo. La pérdida de un grupo alquilo, el llamado proceso de
O-H
envejecimiento, imposibilita que reactivadores químicos como la pra-
Acetilcolinesterasa
lidoxima rompan el enlace entre el fármaco restante y la enzima.
(activa)
2. Acciones: Las acciones consisten en una estimulación colinérgica ge-
neralizada, parálisis de la función motora (con dificultad respiratoria)
Figura 4.10 y convulsiones. El ecotiopato produce una intensa miosis, de modo
Modiﬁcación covalente de la que ha encontrado un uso terapéutico. La atropina a dosis altas pue-
acetilcolinesterasa por el ecotiopato; de contrarrestar muchos de los efectos muscarínicos y algunos de los
también se muestra la reactivación de
la enzima con pralidoxima.
efectos centrales del ecotiopato.
R = (CH3)3N+–CH2–CH2–
RSH = (CH3)3N+–CH2–CH2–S-H 3. Usos terapéuticos: Para el tratamiento crónico del glaucoma de án-
gulo abierto se aplica directamente una solución oftálmica del fár-
maco en el ojo. Después de una sola aplicación, los efectos pueden
durar hasta una semana. El ecotiopato no es un fármaco de primera lí-
nea para el tratamiento del glaucoma, y su uso se ve limitado por el
riesgo potencial de producir cataratas, además de sus otros efectos
adversos (v. fig. 4.11)


VI. Agonistas colinérgicos de acción indirecta: anticolinesterasas (irreversibles) 57

Betanecol Fisostigmina Rivastigmina, galantamina,
Empleado en el tratamiento Eleva la motilidad intestinal y vesical donepezilo
de la retención urinaria Reduce la presión intraocular en Como tratamientos de primera línea
Se une de manera preferente el glaucoma para la enfermedad de Alzheimer,
a receptores muscarínicos Revierte los efectos en el SNC y aunque su beneﬁcio es modesto
cardíacos de los antidepresivos tricíclicos No se ha demostrado que reduzcan los
Revierte los efectos en el SNC de costos de la atención de la salud o que
la atropina demoren la necesidad de internamiento
en casos de asistencia
Amina terciaria sin carga capaz
de penetrar en el SNC Pueden usarse con memantina
(antagonista de N-metil-D-aspartato) en
caso de enfermedad moderada a grave

Carbacol Neostigmina Ecotiofato
Produce miosis durante la cirugía ocular Previene la distensión abdominal Empleado en el tratamiento del
Empleado de manera tópica para y la retención urinaria posquirúrgicas glaucoma de ángulo abierto
reducir la presión intraocular en el Empleada en el tratamiento de Efecto prolongado (1 semana)
glaucoma de ángulo abierto o cerrado, la miastenia grave
en particular en pacientes que se han Antídoto para la tubocurarina
hecho tolerantes a la pilocarpina
Efecto prolongado (2 a 4 h)

Pilocarpina Edrofonio Acetilcolina
Reduce la presión intraocular en Para el diagnóstico de la miastenia grave Sin uso terapéutico
el glaucoma de ángulo abierto o cerrado Como antídoto de la tubocurarina
Se une de modo preferente a receptores Efecto breve (10 a 20 min)
muscarínicos
Amina terciaria sin carga capaz de
penetrar en el SNC

Figura 4.11
Resumen de las acciones de algunos agonistas colinérgicos. SNC = sistema nervioso central.

VII. TOXICOLOGÍA DE LOS INHIBIDORES
DE ACETILCO-LINESTERASA

Los inhibidores de la AChE se usan comúnmente como insecticidas agríco-
las en Estados Unidos, lo que ha propiciado numerosos casos de intoxica-
ción accidental. Además, se emplean a menudo con fines de suicidio y ho-
micidio. La intoxicación por estos fármacos se manifiesta como signos y
síntomas nicotínicos y muscarínicos. Dependiendo de la sustancia, los efec-
tos pueden ser periféricos o sistémicos.
A. Reactivación de la acetilcolinesterasa: La pralidoxima puede reactivar la
acetilcolinesterasa inhibida. Sin embargo, no puede penetrar en el SNC. La
presencia de un grupo con carga eléctrica permite su aproximación a un lu-
gar aniónico de la enzima, a cuyo nivel desplaza esencialmente el grupo
fosfato del organofosforado y regenera la enzima. Si se administra antes de
que se produzca el envejecimiento de la enzima alquilada, puede contra-
rrestar los efectos del ecotiopato, excepto los del SNC. La pralidoxima es me-
nos eficaz que los nuevos fármacos de acción sobre el sistema nervioso, que
en pocos segundos producen el envejecimiento del complejo enzimático.
La pralidoxima es un inhibidor débil de la acetilcolinesterasa pero a dosis al-
tas puede causar efectos adversos similares a los que producen otros inhi-
bidores de esta enzima (v. figs. 4.6 y 4.9). Además, no puede evitar los efec-
tos tóxicos de los inhibidores reversibles de la AChE (p. ej., fisostigmina).
B. Otros tratamientos: Se administra atropina para prevenir los efectos se-
cundarios muscarínicos de estos fármacos. Tales efectos incluyen au-
mento de la secreción bronquial y de saliva, broncoconstricción y bradi-
cardia. También se administra diazepam para reducir las convulsiones
persistentes causadas por estos fármacos. Asimismo pueden ser necesa-
rias medidas generales de sostén, como mantenimiento de la permea-
bilidad de las vías respiratorias, aporte de oxígeno y respiración artificial.



Preguntas de estudio

Elija la MEJOR respuesta:

4.1 Un paciente con un ataque agudo de glaucoma recibe
tratamiento con pilocarpina. La eficacia del fármaco en Respuesta correcta = D. La pilocarpina puede abortar
este proceso se debe principalmente a su un ataque agudo de glaucoma debido a que causa
constricción pupilar y reduce la presión intraocular. Se
A. efecto que contrarresta la acetilcolinesterasa. une principalmente a los receptores muscarínicos y
puede penetrar en el cerebro. No es eficaz para inhi-
B. selectividad por los receptores nicotínicos. bir las secreciones.
C. capacidad para inhibir las secreciones, como lágri-
mas, saliva y sudor.
D. capacidad para reducir la presión intraocular.
E. incapacidad para penetrar en el cerebro. Respuesta correcta = C. Los organofosforados ejer-
cen su efecto al unirse irreversiblemente con la ace-
4.2 Una unidad de soldados ha sufrido un ataque con un tilcolinesterasa, con lo que pueden causar una crisis
agente que actúa sobre el sistema nervioso. Los sínto- colinérgica. La administración de atropina bloquea los
mas consisten en parálisis de los músculos esqueléti- lugares muscarínicos. Sin embargo, no reactiva la en-
zima, que permanecerá bloqueada durante un largo
cos, hipersecreción bronquial, miosis, bradicardia y período. Por lo tanto, es esencial administrar también
convulsiones. La alarma indica una exposición a un 2-PAM lo antes posible para reactivar la enzima antes
producto organofosforado. ¿Cuál es el tratamiento co- de que envejezca. La administración exclusiva de 2-
rrecto? PAM no protege al paciente frente a los efectos de la
acetilcolina resultante de la inhibición de la acetilco-
A. Abstenerse hasta confirmar la naturaleza del agente. linesterasa.
B. Administrar atropina y tratar de confirmar la natu-
raleza del agente.
C. Administrar atropina y 2-PAM (pralidoxima).
D. Administrar 2-PAM. Respuesta correcta = B. El edrofonio es un inhibidor
de acción corta de la acetilcolinesterasa y se utiliza
4.3 En un paciente diagnosticado de miastenia grave, cabe para el diagnóstico de la miastenia grave. Es un com-
esperar que mejore su función neuromuscular des- puesto cuaternario y no penetra en el SNC. Donepe-
zilo, isoflurofato y neostigmina son también antiace-
pués de tratarlo con tilcolinesterasas, pero su acción es más prolongada.
A. donepezilo. El donepezilo se utiliza en el tratamiento de la enfer-
medad de Alzheimer. El ecotiopato tiene una cierta
B. edrofonio. actividad en el tratamiento del glaucoma de ángulo
C. atropina. abierto. La neostigmina se usa en el tratamiento de la
D. ecotiopato. miastenia grave, pero no se emplea para el diagnós-
E. neostigmina. tico. La atropina es un antagonista colinérgico y, por
lo tanto, tiene una acción opuesta.
4.4 El fármaco de elección para el tratamiento de la hipo-
secreción salival por irradiación de la cabeza y el cue-
llo es la/el
Respuesta correcta = E. La pilocarpina es beneficio-
A. fisostigmina. sa en estas circunstancias. Todos los demás fármacos,
B. escopolamina. a excepción de la escopolamina, son agonistas coli-
C. carbacol. nérgicos, pero su capacidad para estimular la secre-
ción salival es menor que la de la pilocarpina, y sus
D. acetilcolina. otros efectos son más molestos.
E. pilocarpina.

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