Sesión Clínica de Inmunología del CRAIC "Candidiasis mucocutánea"

1. Sesión clínica
Inmunología
Profesora asesora: Dra. María del Carmen Zárate Hernández
Ponente: Dra. Laura Paola Escamilla Luna
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología Clínica
29 de Octubre 2021
Monterrey, NL.

2. Candidiasis Mucocutánea
Crónica
Profesora asesora: Dra. María del Carmen Zárate Hernández
Ponente: Dra. Laura Paola Escamilla Luna
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología Clínica
29 de Octubre 2021
Monterrey, NL.

3. • Los errores innatos de la inmunidad (EII) son un grupo heterogéneo de
trastornos caracterizados por una función deficiente o ausente en uno o más
componentes del sistema inmunológico.
• Prevalencia de 1:1200 RNV (Deficiencia de IgA 1:300 a 1:500 RNV)
• Predispone a una mayor frecuencia y gravedad de la infección, autoinmunidad e
inflamación y malignidad aberrantes.
• Las IDP se clasifican en términos generales según el componente del sistema
inmunológico que está principalmente alterado: inmunidad adaptativa o innata
• Más de 406 transtornos distintos y más de 430 defectos genéticos
Introducción
McCusker, Christine, Julia Upton, and Richard Warrington. "Primary immunodeficiency." Allergy, Asthma & Clinical Immunology 14.2 (2018): 1-12.
Bousfiha, Aziz, et al. "Human inborn errors of immunity: 2019 update of the IUIS phenotypical classification." Journal of clinical immunology (2020): 1-16.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

4. Frecuencia de IDP
Sullivan KE, Stiehm ER. Stiehm´s inmune deficiencies, inborn errors of inmunity. Second edition Elsevier. 2020. United Kingdom.
Inmunodeficiencias primarias no clasificadas o inespecíficas
Inmunodeficiencias que afectan la inmunidad celular y
humoral
Inmunodeficiencias combinadas con características
sindrómicas
Predomina la deficiencia de anticuerpos
Enfermedades de la disregulación inmune
Defectos congénitos de los fagocitos
Defectos de la inmunidad innata
Enfermedades autoinflamatorias
Deficiencias del complemento
Fenocopias de inmunodeficiencias primaria
Dra. Escamilla
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5. Introducción
La inmunidad innata constituye la primera línea de defensa contra infecciones.
Los componentes de la inmunidad innata están presentes en el organismo aún antes de exponernos a los
microorganismos infecciosos.
Solorio Gomez H, Lugo Reyes S.O., Espinosa Padilla S.E., et al. Manual de Inmunodeficiencias Primarias. Compedia. 2020
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

6. Introducción
Solorio Gomez H, Lugo Reyes S.O., Espinosa Padilla S.E., et al. Manual de Inmunodeficiencias Primarias. Compedia. 2020
Principales funciones de la inmunidad innata:
Respuestas de defensa inicial
contra microbios
Reconocimiento de productos
derivados del daño o muerte
celular.
Estimular las respuestas
adaptativas una vez que se ha
reconocido algún microbio.
• Reconociendo estructuras moleculares típicas
de microorganismos patógenos, pero ausentes
en los mamíferos (“Patrones Moleculares
Asociados a Patógenos”, PAMPs)
• “Patrones moleculares asociados a daño
celular” (DAMPs)
• “Receptores de patrones moleculares”
• Repertorio limitado de receptores
(reconocimiento de señales bioquímicas).
Dra. Escamilla
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7. Introducción
Solorio Gomez H, Lugo Reyes S.O., Espinosa Padilla S.E., et al. Manual de Inmunodeficiencias Primarias. Compedia. 2020
PUNTO CLAVE
La mayoria de las IDP
con defectos de
inmunidad innata
predisponen a
infeciones por un
solo grupo de
microorganismos
• Durante las últimas décadas, el mejor entendimiento de los mecanismos implicados en la inmunidad innata ha
permitido reconocer nuevos fenotipos de errores innatos de la inmunidad (EIIs).
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

8. Introducción
Bousfiha, Aziz, et al. "Human inborn errors of immunity: 2019 update of the IUIS phenotypical classification." Journal of clinical immunology (2020): 1-16.
Dra. Escamilla
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9. Introducción
Solorio Gomez H, Lugo Reyes S.O., Espinosa Padilla S.E., et al. Manual de Inmunodeficiencias Primarias. Compedia. 2020
• Las infecciones por hongos son una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo.
• Las infecciones fúngicas invasivas son responsables de más de 1,6 millones de muertes cada año y mil
millones de personas sufren de infecciones fúngicas mucocutáneas.
• Casi el 75% de las mujeres experimentarán al menos un episodio de candidiasis
vulvovaginal (CVV) durante su vida y la CVV recurrente afecta a 138 millones de
mujeres anualmente.
• Los seres humanos han desarrollado mecanismos sofisticados para controlar una
amplia gama de hongos en cada sitio del cuerpo.
Dra. Escamilla
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10. Introducción
Solorio Gomez H, Lugo Reyes S.O., Espinosa Padilla S.E., et al. Manual de Inmunodeficiencias Primarias. Compedia. 2020
• En las últimas décadas, se han logrado avances sustanciales en la identificación de la base
genética de los EII, que se manifiestan con enfermedades fúngicas invasivas y/o mucocutáneas.
• El objetivo de la revisión:
EII: Errores innatos de la inmunidad
Breve descripción de la base celular y molecular de las respuestas
inmunitarias antifúngicas en humanos
Descripción de varios EII que se presentan con susceptibilidad
fúngica invasiva y/o mucocutánea.
Dra. Escamilla
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11. Candidiasis Mucocutánea Crónica
• Definición: Fenotipo clínico de infecciones debilitantes persistentes o recurrentes de la piel, las uñas y
las membranas mucosas con la levadura Candida.
Candida spp.
• Levadura oportunista que coloniza la mucosa gastrointestinal y urogenital
del 30-50% de los seres humanos sanos
• Causa de morbimortalidad importante en pacientes con
Inmunodeficiencas
C.albicans C. glabrata C. kruseie
C.
dubleniensis
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
Dra. Escamilla
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12. • La CMC secundaria, que generalmente se presenta como candidiasis oral, puede
precipitarse por una serie de factores reconocidos:
• Resolverá una vez que se eliminen estos factores.
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
Candidiasis Mucocutánea Crónica
Dra. Escamilla
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13. Candidiasis Mucocutánea Crónica
Solorio Gomez H, Lugo Reyes S.O., Espinosa Padilla S.E., et al. Manual de Inmunodeficiencias Primarias. Compedia. 2020
Egri, Natalia, et al. "Primary immunodeficiency and chronic mucocutaneous candidiasis: pathophysiological, diagnostic, and therapeutic approaches." Allergologia et immunopathologia 49.1 (2021): 118-127.
• La CMC primaria es causada por errores innatos de inmunidad, que resultan en susceptibilidad a
infecciones.
• Fenotipo clínico heterogéneo
• Cracterística común: Infecciones crónicas no invasivas por Candida spp
Otras
infecciones
Endocrinopatías
Citopenias
autoinmunes
Artritis
reumatoides
Neoplasias
Dra. Escamilla
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14. Candidiasis Mucocutánea Crónica
Primeras dos causas genéticas reportadas de CMC
• Deficiencia IL17RA
• Deficiencia IL17F
Dra. Escamilla
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15. • Las infecciones fúngicas mucocutáneas se observan en pacientes con defectos primarios que afectan las
respuestas inmunes innatas y adaptativas que activan la vía Th17.
• Los pacientes con CMC (excepto la deficiencia de CARD9 ), rara vez o nunca desarrollan una enfermedad fúngica
invasiva.
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
Etiología
Dra. Escamilla
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16. Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
Los PAMP fúngicos son
reconocidos por varias familias de
PRR.
Polimorfismos de TLR1 y TLR4 se
han relacionado con una mayor
susceptibilidad a enfermedad
fúngica invasiva y TLR3 a la
candidiasis cutánea.
Polimorfismos de la Dectina1 y las
mutaciones de CARD9 subyacen a
la CMC en algúnos pacientes.
Respuesta Inmune Innata
Candidiasis Mucocutánea Crónica
PAMP: Patrones Moleculares Asociados a Patógenos
CARD9:Proteina 9 del dominio de reclutamiento de las caspasas
Dra. Escamilla
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17. • La respuesta inmune adaptativa se
desencadena al unirse el antígeno
análogo al TCR de células T CD4 +
vírgenes
• Células Th17 cruciales en la
inmunidad antifúngica
• Las células Th17 secretan IL17A,
IL17F e IL22 que promueven la
inmunidad antifúngica cutánea y
mucosa
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
Respuesta Inmune
Adaptativa
Candidiasis Mucocutánea Crónica
Dra. Escamilla
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18. ✓ Induce el reclutamiento de
neutrófilos al sitio de
inflamación
✓ Aumenta los niveles de
defensinas producidas por
los queratinocitos
• Su señalización activa el
recultamiento del ACT1 del NF-kB
Okada, Satoshi, et al. "Chronic mucocutaneous candidiasis disease associated with inborn errors of IL-17 immunity." Clinical & translational immunology 5.12 (2016): e114.
Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
IL-17 y su Familia de
receptores de IL-17
Candidiasis Mucocutánea Crónica
ACT1:Activador 1 del NF-kB
Dra. Escamilla
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19. Parvaneh, Nima, et al. "Defects in Intrinsic and Innate Immunity: Receptors and Signaling Components." Primary Immunodeficiency Diseases. Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. 339-392.
Anormalidades
inmunológicas
en la CMC
Candidiasis Mucocutánea Crónica
• Una característica común de los pacientes con CMC es la anergia in
vitro de los linfocitos T cuando se estimulan con antígenos de Candida.
• Defecto en el eje de la IL-17
Defecto
general en la
función de
los linfocitos
Defecto
selectivo en
los linfocitos
Th17
Defecto en la
síntesis o
señalización
de IL-17
• Cuando estos defectos son congénitos, se incluyen en las enfermedades innatas de la inmunidad
Dra. Escamilla
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20. En los últimos años, se han informado
varias mutaciones que afectan las vías
innatas y adaptativas de la inmunidad
fúngica, lo que confirma y aumenta su
comprensión.
• CMC Sindrómica
• Enfermedad por CMC
Errores innatos de la
inmunidad con CMC
como principal
manifestación clínica
Candidiasis Mucocutánea Crónica
Okada,
Satoshi,
et
al.
"Chronic
mucocutaneous
candidiasis
disease
associated
with
inborn
errors
of
IL-17
immunity."
Clinical
&
translational
immunology
5.12
(2016):
e114.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

21. Introducción
Solorio Gomez H, Lugo Reyes S.O., Espinosa Padilla S.E., et al. Manual de Inmunodeficiencias Primarias. Compedia. 2020
Candidiasis Mucocutánea Crónica
CMC
Sindrómica
Enfermedad
por CMC
CMC en pacientes sin ningún otro
signo clínico prominente
(No es estricta)
Definición actual:
Pacientes con CMC como fenotipo clínico
principal
+
Etiología no relacionada con genes que
causan SCID ni CMC sindrómica
Genes implicados en señalización de IL-17
SCID: inmunodeficiencia combinada grave
Dra. Escamilla
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22. Sullivan, Kathleen E., and E. Richard Stiehm, eds. Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press, 2020.
STAT1 Ganancia-de-Función
GOF-STAT1 mutation
• Se han notificado más de 75 mutaciones diferentes.
• Las mutaciones de STAT1 GOF se localizan con mayor
frecuencia en el dominio de la espiral enrollada (62%
de las familias) o en el dominio de unión al ADN (35%
de las familias).
• Penetrancia: 100%
OMIM #614162
Herencia: AD
Gen: STAT 1
Mecanismo: Eje IL-12 / IFN-gamma deteriorado
FIG. 44.3 El eje IFN-g / IL-12 en la defensa del huésped contra hongos endémicos intracelulares.
actividad STAT1
Mecanismo
alterado más
frecuente
No se sabe como
esta mutación
conduce a CMC
Desfosforilación
alterada del STAT1
Candidiasis Mucocutánea Crónica
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

23. • STAT1 GOF es la etiología genética más común de CMC. (61%)
• CMC manifestación clínica más común (>95%)
• Cavidad oral (90%), el esófago (65%), la vulva/vagina (65%), la piel (65%), y las uñas (60%).
• C.albicans especie causal en el 95% de casos
STAT1 Ganancia-de-Función
GOF-STAT1 mutation
Las infecciones fúngicas invasivas ocurren en un 10% de los pacientes.
• 2/3 Neumonía fúngica - Pneumocystis jirovecii, Aspergillus spp.,
Cryptococcus spp, Histoplasma spp.
• Candidiasis sistémica solo en pacientes con inmunosupresión o cirugía GI
Manifestaciones clínicas
Sullivan, Kathleen E., and E. Richard Stiehm, eds. Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press, 2020.
Candidiasis Mucocutánea Crónica
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

24. STAT1 Ganancia-de-Función
GOF-STAT1 mutation
Infecciones Bacterianas
(74%): infecciones
sinopulmonares y
cutáneas.
Complicación con
Bronquoectasias 21%
Infecciones Virales
(38%):
virus del herpes,
molusco contagioso
Leucoencefalopatía
multifocal progresiva:
complicación rara pero
muy letal
Autoinmunidad (30%):
Enf. tiroidea
autoinmune, DM1,
deficiencia de GH,
insuficiencia
suprarrenal, vitiligo y
alopecia.
Atópia (20%):
Asma y DA
Aneurismas (6%)
Manifestaciones clínicas
Candidiasis Mucocutánea Crónica
Sullivan, Kathleen E., and E. Richard Stiehm, eds. Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press, 2020.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

25. • Linfocitopenia absoluta (19%)
• Recuentos bajos de células B (19%)
• Linfocitopenia CD4 (28%) y linfocitopenia CD8 (16%)
• Th17 circulantes bajo en 75%
• Se observan recuentos bajos de células NK en un 25%.
• En el 97% de los pacientes se observan niveles normales
o elevados de IgG en suero.
• Respuesta alterada a los antígenos proteicos relacionados
con la vacuna. (23%)
STAT1 Ganancia-de-Función
GOF-STAT1 mutation
Alteraciones en sangre
periférica
Sullivan, Kathleen E., and E. Richard Stiehm, eds. Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press, 2020.
Candidiasis Mucocutánea Crónica
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

26. • Aumento de la actividad de STAT1
• Citometría de flujo para medir la
fosforilación de STAT1 (estimulación con
IFN-a o IFN-g)
• Secuenciación genética
STAT1 Ganancia-de-Función
GOF-STAT1 mutation
Diagnóstico
Sullivan, Kathleen E., and E. Richard Stiehm, eds. Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press, 2020.
Tratamiento
• Terapia con AZOL – resolución completa de
CMC en 40-60%
• Infrecuente en afección de piel y uñas
• CMC recurre en 80% (Profilaxis a largo plazo)
• Inhibidores de JAK- eficacia no está clara aún
• TCMH- eficacia no está clara
TCMH: trasplante de células madre hematopoyéticas
Candidiasis Mucocutánea Crónica
Dra. Escamilla
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27. Deficiencia de CARD9
Sullivan, Kathleen E., and E. Richard Stiehm, eds. Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press, 2020.
Gen: CARD9
Herencia: AR
Mecanismo: Disminución de reclutamiento de
neutrófilos al tejido infectado y defecto de destrucción
selectiva contra formas fúngicas específicas no
opsonizadas.
Las dos mutaciones más comunes, Q295X y Q289X, son
responsables del 50% de todos los casos notificados.
• Mutación Q295X - pacientes con candidiasis sistémica
• Mutación Q289X - dermatofitosis profunda Predilección por la afectación del SNC en pacientes con
deficiencia de CARD9 e infecciones por C. albicans.
CARD9 recluta Neutrofilos
CARD9: proteína 9 que contiene el dominio de reclutamiento de caspasa
Candidiasis Mucocutánea Crónica
Dra. Escamilla
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28. Deficiencia de CARD9
Sullivan, Kathleen E., and E. Richard Stiehm, eds. Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press, 2020.
Única IDP conocida en la que los pacientes están predispuestos a la candidiasis tanto mucocutánea como sistémica.
C. albicans especie más frecuente
Manifestaciones clínicas
Candidiasis sistémica:
1)SNC
Meningoencefalitis o abscesos
intracraneales, hidrocefalia
2)Hueso
Neutrófilos ausentes en el LCR , el exudado
del absceso y las muestras de biopsia
Candidiasis Mucocutánea Crónica
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

29. Deficiencia de CARD9
Sullivan, Kathleen E., and E. Richard Stiehm, eds. Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press, 2020.
Dermatofitosis profunda
•Linfadenitis, extensión a órganos
adyacentes, incluido el hueso, con
formación de fístulas y
diseminación al SNC.
•Trichophyton rubrum, Trichophyton
violaceum
Feofomicosis
subcutánea
•Predilección por la
afectación facial
•Phialophora verrucosa,
Exophiala spinifera,
Ochroconis musae y
Corynespora cassiicola
Aspergilosis
extrapulmonar
•Afección intraabdominal o
retroperitoneal, cerebral
Manifestaciones clínicas
Corynespora cassiicola
Candidiasis Mucocutánea Crónica
Dra. Escamilla
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30. Deficiencia de CARD9
Sullivan, Kathleen E., and E. Richard Stiehm, eds. Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press, 2020.
• Hipereosinofilia (30%)
• Recuentos de neutrófilos, monocitos, T, B y
NK en sangre periférica suelen ser normales.
• Células Th17 discretamente reducidos o
normal
• Secuenciación de CARD9
Diagnóstico
Tratamiento
• GM-CSF recombinante – resultados prometedores
• Tratamiento Antifúngico de amplia cobertura
Todos los pacientes con deficiencia de CARD9
que sobreviven a infecciones sistémicas
requieren profilaxis antimicótica de por vida a
menos que se realice con éxito un TCMH.
Candidiasis Mucocutánea Crónica
GM-CSF:Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos y Monocitos
Dra. Escamilla
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31. Deficiencia del receptor A de IL17
Deficiencia de IL17RA***
Sullivan, Kathleen E., and E. Richard Stiehm, eds. Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press, 2020.
Bonifaz, Alexandro, and Karina Flores Tepal. "Immunological Aspects of Chronic Mucocutaneous Candidiasis." Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica 18.4 (2021): 296-306.
OMIM: #605461
Gen: IL17RA
Herencia: AR
Candidiasis Mucocutánea Crónica
• Se han reportado 25 casos de 15 familias (Enfermedad por CMC más común)
• Se observó CMC en todos los pacientes (penetrancia alta).
• CMC se desarrollo en los primero 6 meses de vida
Candidiasis
oral 95%
Genital 38%
Cutánea 67%
Uñas 19%
Infecciones
cutáneas
recurrentes
por S. aureus
67%
Otras
infecciones
respiratorias
en 52%
Dermatitis
seborreica
10%
Dermatitis
Atópica 19%
• La cuenta de CD4+T, CD8+T, B y NK en sangre periferica es normal.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

32. Deficiencia del receptor C de IL17
Deficiencia de IL17RC
OMIM: 616445
Gen: IL17RC
Herencia: AR
Candidiasis Mucocutánea Crónica
• Sólo se han identificado 4 casos en 4 familias no relacionadas
• Se identificaron tres mutaciones homocigotas sin sentido
diferentes, q138*, r376* y r378*
• CMC desde la primera infancia
• Candidiasis oral (3), en esógafo (1)
• Intertrigo y pustulas cutáneas (2)
• Onicomicosis (1)
• Sin suceptibilidad a bacterias y virus
• La cuenta de células T, B y NK en sangre periferica es normal.
• IgG, IgA e IgM normales
Sullivan, Kathleen E., and E. Richard Stiehm, eds. Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press, 2020.
Bonifaz, Alexandro, and Karina Flores Tepal. "Immunological Aspects of Chronic Mucocutaneous Candidiasis." Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica 18.4 (2021): 296-306.
Dra. Escamilla
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33. Deficiencia de IL-17F
OMIM: 613956
Gen: IL-17F
Herencia: AD
Candidiasis Mucocutánea Crónica
• Primer reporte en 2011 en Argentina mutación heterocigóta s95L (c.284C4T)
• Sólo se han reportado 6 casos (2 asintomáticos)
• Penetrancia incompleta (67%)
• Síntomas infecciosos antes del primer año
• Candida oral persistente
• Candidiasis vulvovaginal
• Intertrigo interdigital
• La cuenta de células T, B y NK en sangre periferica es normal.
• IgG, IgA e IgM normales
Sullivan, Kathleen E., and E. Richard Stiehm, eds. Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press, 2020.
Bonifaz, Alexandro, and Karina Flores Tepal. "Immunological Aspects of Chronic Mucocutaneous Candidiasis." Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica 18.4 (2021): 296-306.
Dra. Escamilla
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34. Deficiencia de ACT-1
Sullivan, Kathleen E., and E. Richard Stiehm, eds. Stiehm's Immune Deficiencies: Inborn Errors of Immunity. Academic Press, 2020.
OMIM: 615527
Gen: TRAF3IP2
Herencia: AR
Candidiasis Mucocutánea Crónica
• ACT-1: molécula adaptadora del receptor de IL-17
• Medía la asociación IL-17RA – TRAF6
• 2 casos reportados (2013) en Argelia
• Mutación en el dominio SEFIR
• Penetrancia completa
• Candidiosis oral y onicomicosis (C. parapsilosis)
• Candidiasis vulvovaginal
• Alopecia folicular y blefaritis bilateral por S.aureus(1)
• Dermatitis seborreica
Dra. Escamilla
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35. Introducción
Candidiasis Mucocutánea Crónica
Okada, Satoshi, et al. "Chronic mucocutaneous candidiasis disease associated with inborn errors of IL-17 immunity." Clinical & translational immunology 5.12 (2016): e114.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

36. Egri, Natalia, et al. "Primary immunodeficiency and chronic mucocutaneous candidiasis: pathophysiological, diagnostic, and therapeutic approaches." Allergologia et immunopathologia 49.1 (2021): 118-127.
Diagnóstico
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

37. Tratamiento
Azoles
Inhibidores de histonas desacetiladas
Inhibidores de la cinasa Janus de tipo I
y II
Inhibidores de IL-27 e IFN-γ
Factores estimulantes de colonias de
granulocitos y macrófagos (GM-CSF)
Trasplante de células madre
hematopoyéticas (TCMH)
van de Veerdonk, Frank L., and Mihai G. Netea. "Treatment options for chronic mucocutaneous candidiasis." Journal of Infection 72 (2016): S56-S60.
Egri, Natalia, et al. "Primary immunodeficiency and chronic mucocutaneous candidiasis: pathophysiological, diagnostic, and therapeutic approaches." Allergologia et immunopathologia 49.1 (2021): 118-127.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

38. • Primera línea de tratamiento
• Fluconazol es el fármaco de referencia
• Resistencia por lo menos a un azol es común
en pacientes con CMC
• Riesgo de hepatotoxicidad
• En casos refractarios:
• Anfotericina B
• Equinocandinas
Tratamiento
Azoles
van de Veerdonk, Frank L., and Mihai G. Netea. "Treatment options for chronic mucocutaneous candidiasis." Journal of Infection 72 (2016): S56-S60.
Okada, Satoshi, et al. "Chronic mucocutaneous candidiasis disease associated with inborn errors of IL-17 immunity." Clinical & translational immunology 5.12 (2016): e114.
Egri, Natalia, et al. "Primary immunodeficiency and chronic mucocutaneous candidiasis: pathophysiological, diagnostic, and therapeutic approaches." Allergologia et immunopathologia 49.1 (2021): 118-127.
• Nistatina tópica y Anfotericina B tópica en casos de candidiasis
local
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

39. • En general, se requieren tratamientos de larga duración y/o profilaxis para tratar la CMC persistente
y prevenir la recurrencia.
Tratamiento
Antibióticos
• Profilaxis antibiótica con sulfametoxazol-trimetoprima.
• Infecciones bacterianas en pacientes con STAT1- GOF
• Infecciones estafilocócicas en pacientes con deficiencia de AR IL-17RA y
ACT1.
van de Veerdonk, Frank L., and Mihai G. Netea. "Treatment options for chronic mucocutaneous candidiasis." Journal of Infection 72 (2016): S56-S60.
Okada, Satoshi, et al. "Chronic mucocutaneous candidiasis disease associated with inborn errors of IL-17 immunity." Clinical & translational immunology 5.12 (2016): e114.
Egri, Natalia, et al. "Primary immunodeficiency and chronic mucocutaneous candidiasis: pathophysiological, diagnostic, and therapeutic approaches." Allergologia et immunopathologia 49.1 (2021): 118-127.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

40. Tratamiento
Inhibidores de histonas desacetiladas
Inhibidores de IL-27 e IFN-γ
• Contrarrestan la hiperfosforilación de STAT1
• Activan la vía STAT3 (aumentando las respuestas Th17).
• Aún en estudio
van de Veerdonk, Frank L., and Mihai G. Netea. "Treatment options for chronic mucocutaneous candidiasis." Journal of Infection 72 (2016): S56-S60.
Egri, Natalia, et al. "Primary immunodeficiency and chronic mucocutaneous candidiasis: pathophysiological, diagnostic, and therapeutic approaches." Allergologia et immunopathologia 49.1 (2021): 118-127.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

41. Tratamiento
Inhibidores de la cinasa Janus de
tipo I y II
van de Veerdonk, Frank L., and Mihai G. Netea. "Treatment options for chronic mucocutaneous candidiasis." Journal of Infection 72 (2016): S56-S60.
Okada, Satoshi, et al. "Chronic mucocutaneous candidiasis disease associated with inborn errors of IL-17 immunity." Clinical & translational immunology 5.12 (2016): e114.
Egri, Natalia, et al. "Primary immunodeficiency and chronic mucocutaneous candidiasis: pathophysiological, diagnostic, and therapeutic approaches." Allergologia et immunopathologia 49.1 (2021): 118-127.
Ruxolitinib
• Reduce la hiperfosforilación de STAT1
• Normaliza la diferenciación de Th1 folicular
• Mejora el desarrollo de células Th17
Favorece la resolución de CMC y las manifestaciones
autoinmunes en algunos casos.
Baricitinib
Mejora las infecciones por Candida y las manifestaciones
autoinmunes.
• Reduce la hiperfosforilación de STAT1
• Mejora la capacidad de las PBMC para secretar IL-17A,
IL-17F, IL-22
• Disminuye la expresión de genes que regulan STAT1
(CXCL9 y CXCL10)
células mononucleares de sangre periférica (PBMC)
Se recomiendan en pacientes con
mutación STAT1-GOF con
enfermedad refractaria y en quienes
el TCMH podría tener pobres
resultados.
• Duración ¿?
• Efectos a largo plazo
• Eventos secundarios
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

42. Tratamiento
GM-CSF
Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH)
¿? Mejoran la respuesta Th17 alterada
Se requieren más ensayos clínicos
• Actualmente el único tratamiento curativo disponible que está
indicado para todos los pacientes con mutaciones STAT1 GOF con un
fenotipo clínico grave que padecen complicaciones infecciosas y no
infecciosas refractarias a los tratamientos descritos anteriormente.
• Se recomienda realizarse en pacientes estables, sin manifestaciones
activas.
• Complicaciones: pérdida del injerto, enfermedad de injerto contra
huésped e infecciones no controladas.
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

43. ✓ Los fenotipos clínicos de los pacientes con CMC pueden ser extremadamente variados, desde casos con afectación
fúngica mucocutánea aislada hasta otros con infecciones virales y bacterianas además de manifestaciones
autoinmunes.
✓ En todos ellos, la vía de la IL-17 juega un papel fundamental.
✓ Aunque la mayoría de los casos comienzan en la niñez, muchos no se diagnostican hasta la edad adulta.
✓ En pacientes con CMC, es crucial descartar diferentes formas de EII relacionados que puedan ser la base de la
afección.
✓ Se puede establecer un tratamiento dirigido si se identifica una mutación causal, y se puede emprender el
asesoramiento genético y la prevención de complicaciones a largo plazo.
✓ La mutación STAT1-GOF es la etiología genética de CMC más común y los inhibidores de JAK 1/2 son opciones
terapéuticas a considerar, principalmente en casos de infecciones por Candida refractarias a los azoles y
autoinmunidad.
Conclusiones personales
EII: Errores innatos de la inmunidad
Dra. Escamilla
CRAIC Mty

44. Gracias por su atención
Residente ponente: Dra. Laura Paola Escamilla Luna
Profesor asesor: Dra. med. María del Carmen Zárate Hernández
Dra. Escamilla
CRAIC Mty