1. El documento describe el uso de marcadores tumorales como el CA 125 y la proteína HE4, así como el algoritmo ROMA, para la evaluación prequirúrgica de masas ováricas. 2. Señala que estos marcadores no son pruebas de diagnóstico definitivas, pero pueden ayudar a distinguir entre procesos benignos y malignos cuando se usan en combinación con otros datos clínicos e imagenológicos. 3. El algoritmo ROMA, que integra los niveles de CA 125 y HE4, parece ser más sensible

1. Valoración prequirúrgica de la patología
ovárica: HE4, CA 125 e índice ROMA.
Pluvio J. Coronado Martín
Instituto de Salud de la Mujer Botella Llusiá. Hospital Clínico San Carlos de Madrid
Universidad Complutense de Madrid
Real Academia Nacional de Medicina

2. Objetivos de la valoración prequirúrgica
• Se parte de la Detección de una masa ovárica por ecografía, pruebas de
imagen o clínica
• Conocer la naturaleza de la masa:
benigno vs. maligno
• Plantear actitud terapéutica:
cirugía vs. seguimiento
• Establecer pronóstico

3. Prueba de oro = A.P.
• Solo sabremos si una masa es maligna o benigna si le ofrecemos al
patólogo tejido de esa masa o la masa entera
• La intervención invasiva es crucial si queremos seguridad
• Todas las intervenciones no invasivas SOLO son orientativas

4. Indicaciones en Masa Anexial
• Cirugía
Si se sospecha malignidad
Si hay riesgos asociados como torsión,
infección, compresión
La masa es sintomática
• Vigilancia
Si la sospecha de malignidad es baja, pero
no ha sido descartada
• Manejo expectante
Apariencia de benignidad

5. Epidemiología del ca de ovario
Incidencia cruda 13,7 casos /100,000 mujeres
Rango: 25,2 en Latvia – 9,2 Islandia

6. Predicciones 2015

7. Cribado del Cáncer de Ovario
• Incidencia media: 15 casos x 100.000 mujeres = 0,015%
• Incidencia en España (46 millones habitantes):
6900 esperados en toda España por año (real 3400)
Test con S:100% y E:95%
Enfermos
Test +
15
Sanos
5.000
5.015
VPP: 3%
Recomendado > 10%
Test -
0
94.986
15
99.985
100.000

8. Cáncer de Ovario
Proyecto PLCO
N = 34.261
CA125
ETV
Ambas
VPP
4.0%
1.6%
26.5%
Sensibilidad
55%
76%
31%
Especificidad
4%
2%
28%
Tasa de
Falsos Positivos
96%
98%
73%
Cirugías por cada
cáncer
3.9
24.3
3.0
Cánceres x 1000
cribados
15% de las operadas0.4 FP tuvieron
por
0.5
0.2
serias complicaciones
Buys SS, et al. Am J Obstet Gynecol. 2005 Nov;193(5):1630-9.
Partridge E, et al. Obstet Gynecol. 2009 Apr;113(4):775-82.

9. Cáncer de ovario Epitelial (CEO)
• Entidad que engloba a:
Carcinoma de ovario epitelial
Carcinoma seroso de trompa
Carcinoma peritoneal primario
• PCLO trial: 570 mujeres con probable CEO, solo 20 casos eran verdaderos
CEO (3.5%)
Buys SS, et al. Ovarian cancer screening in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian
(PLCO) cancer screening trial: findings from the initial screen of a randomized trial. Am
J Obstet Gynecol 2005; 193:1630.

10. Pruebas pre-quirúrgicas en masa anexial
• Si hay pruebas pre-quirúrgicas la masa es quirúrgica
Sintomática
Probablemente maligna
Hay riesgos asociados
• Hay sospecha de MALIGNIDAD?
Si: uso de marcadores para completar el diagnóstico
No: se pretende cambiar la actitud?
• Tener claro qué se espera de los marcadores

11. Uso de proteínas y marcadores
• No valor en la decisión de cirugía si sospecha de malignidad
• En caso de imagen dudosa: ayudan a discriminar
• En caso de imagen benigna: despistan o ayudan?
• En casos sin imagen: ayudan?
• CA 125, EH4 y algoritmo ROMA
• Otros marcadores?

12. Tipos de marcadores para el Cáncer de Ovairo
Alpha-1-antitrypsin
BHCG
CA15-3
CA19-9
CA50
CA54-61
CA72-4
CA125
CA195
Cathepsin L
Carcinoembryonic antigen
Ceruloplasmin
CRP
CYFRA21-1
Dianon marker 70/K
Galactosyltransferase
HE4
HER-2/neu
Human milk fat globule protein
Human milk globule 2
IL-2 receptor
IL-6
IL-8
IL-10

13. CA 125 SÉRICO

14. CA 125
• Elevación (> 35 UI/ml) en el 80% de los CEO
• Elevación sólo en el 50-60% los CEO en etapa I.
• Elevación en procesos benignos:
Endometriosis
Embarazo, menstruación, enfermedad pélvica inflamatoria
Adenomiosis, miomas uterinos
Enfermedades hepáticas, inflamación de las serosas viscerales (pleura, peritoneo y
pericardio).
Otros tipos de cáncer (mama, páncreas, colon, esófago, endometrio).
• Aprobado por la FDA para monitorización de la respuesta al tto del CEO
• Uso como diagnóstico está fuera de indicación

15. Dos CA 125
• Glicoproteína de membrana derivada de tejido celómico (serosas) y
mulleriano (Gen MUC16)
OC125
CA 125: ≤35 U/mL
CA 125-II: ≤20 U/mL
M11

16. Diagnostico de masa anexial

17. Estudio prequirúrgico de masa anexial

18. Valor del CA 125
•
El nivel máximo de normalidad mas usado para el CA 125, es de 35 UI/ml en la
postmenopausia y de 65 UI/ml en la premenopausia
•
Algunos autores recomiendan valores > 200 UI/ml para evitar falsos positivos
(sobre todo en premenopausia)
Sensibilidad: 78.7% (95%CI, 75.3–81.7%)
Especificidad: 77.9% (95%CI, 73.2–82.0%)
Dodge JE, et al. Preoperative identification of a suspicious adnexal mass: a
systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol 2012; 126:157.

19. Pruebas en la detección de Ca de ovario
93%
85%
92%
92%
88%
87%
87%
84%
79%
79%
78%
67%
ECO 2D
ECO 3D
RMN
Sensibilidad
TAC
PET
CA125
Especificidad
Dodge JE, et al. Preoperative identification of a suspicious adnexal mass: a systematic review
and meta-analysis. Gynecol Oncol 2012; 126:157.

20. Rentabilidad del Ca 125
• Su producción depende del volumen tumoral y del tipo histológico
• Tumores con el mucinoso, células claras y TMM producen poca cantidad
respecto al seroso e infaestiman la lesión y el estadio
• Positividad
Estadio I
Estadio II
Estadio III-IV
25-75%
61-96%
85-99%
• El CA 125 elevado aislado (incluso >200 UI/ml), no es suficiente para
remitir una mujer a cirugía
American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Gynecologic Practice.
Committee Opinion No. 477: the role of the obstetrician-gynecologist in the early detection of
epithelial ovarian cancer. Obstet Gynecol 2011; 117:742.

21. Valor del CA 125 en predicción de operabilidad

22. Predicción de Supervivencia
Punto más bajo de CA125
Xu X, et al. Nadir CA-125 level as prognosis indicator of high-grade serous ovarian
cancer. J Ovarian Res. 2013 Apr 25;6(1):31. [Epub ahead of print]

23. Diana terapéutica
Binaschi M, et al. Maintenance therapy in ovarian cancer: Molecular basis
and therapeutic approach. Exp Ther Med. 2011 Mar;2(2):173-180.

24. Manejo con CA 125 en una masa anexial
PREMENOPAUSIA
NO
Masa Anexial
Sospechosa por imagen
SI
CA 125
(-)
CA 125
(+)
CA 125
(-)
CA 125
(+)
Seguir
Investigar
Investigar
Cirugía
Descartar Neoplasia
> 200 UI/ml

25. Manejo con CA 125 en una masa anexial
POST-MENOPAUSIA
Masa Anexial
Sospechosa por imagen
NO
CA 125
(-)
Seguir
SI
CA 125
(+)
Investigar
Descartar Neoplasia
Cirugía
Ca 125
complementario

26. Proteina Epididimal Humana 4
HE4

27. Que es la HE4
• Glicoproteína que aumenta en los CEO y es muy específica
• No se eleva en condiciones benignas ginecológicas.
• Como marcador único, posee mayor sensibilidad y especificidad que el
CA 125
• La medición simultanea de CA125 + HE4 mejora más aun los resultados.

28. HE4 vs CA 125
Hamed et al. ROC plot and AUC for CA125 and HE4 for patients with epithelial
ovarian cancer and benign diseases. Diagnostic Pathology 2013 8:11

29. HE4 vs CA 125
Revisión sistemática de 16 estudios
• El riesgo (OR) de presentar un CEO
HE4 +
CA 125 +
=37,2 (19,0-72,7)
=15,4 (10,4-22,8)
• El HE4 es más especifico que el CA 125 (93% vs 78%)
• El HE4 supera al CA-125 en la identificación de CEO (LR+: 13.0 vs. 4.2).
Ferraro S, et al. Serum human epididymis protein 4 vs carbohydrate antigen 125
for ovarian cancer diagnosis: a systematic review. J Clin Pathol. 2013 Apr;66(4):273-81.

30. HE4 predice operabilidad en CEO avanzado
262 pmol/L
Angioli R et al. Can the preoperative HE4 level predict optimal cytoreduction in patients with
advanced ovarian carcinoma? Gynecol Oncol. 2013 Mar;128(3):579-83

31. RISK OF MALIGNANCY ALGORITHM
(ROMA)

32. ROMA
• Algoritmo matemático que incluye:
Edad de la mujer
Estatus menopausico
Valor sérico de CA 125 (U/ml).
Valor sérico de HE4 (pmol/L)
Mujer premenopausica:
IP = -12.0 + 2.38 x LN[HE4] + 0.0626 x LN[CA 125]
Mujer post-menopausica:
IP = -8.09 + 1.04 x LN[HE4] + 0.723 x LN [CA 125]

33. Probablidad de ROMA
• Probabilidad predictiva % (ROMA) = exp (IP) / [1 + exp (IP)] x 100
Probabilidad Predictiva
Bajo Riesgo
Alto Riesgo
premenopausia
< 7.4 %
>= 7.4 %
postmenopausia
< 25.3 %
>= 25.3 %
ROMA

34. Cáncer de Ovario - ROMA
Karlsen MA, et al. Evaluation of HE4, CA125, risk of ovarian malignancy algorithm (ROMA) and risk of malignancy index (RMI) as
diagnostic tools of epithelial ovarian cancer in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol. 2012 Nov;127(2):379-83.

35. ROMA Metaanálisis
7792 test de 11 estudios
Sensibilidad 89%
Especificidad 83%
HE4
=79%
CA125 =77%
HE4
=93%
CA125 =84%
Fake Li et al, Does risk for ovarian malignancy algorithm excel human epididymis protein 4 and
ca125 in predicting epithelial ovarian cancer: A meta-analysis. BMC Cancer 2012, 12:258

36. ROMA vs Otros
93%
85%
ROMA
92%
92%
88%
87%
89%
87%
83%
84%
79%
79%
78%
67%
ECO 2D
ECO 3D
RMN
ROMA
Sensibilidad
TAC
Especificidad
PET
CA125

37. Eficacia del ROMA
N=349
Sandri MT et al. Comparison of HE4, CA125 and ROMA algorithm in women with a pelvic
mass: Correlation with pathological outcome. Gynecologic Oncology 2013;128:233–238

38. ROMA vs Ecografía
Kaijser J, et al. A comparison between an ultrasound based prediction model (LR2) and the risk of
ovarian malignancy algorithm (ROMA) to assess the risk of malignancy in women with an adnexal
mass. Gynecol Oncol. 2013 May;129(2):377-83.

39. ROMA vs Ecografía
Según estatus menopaúsico
LR2
ROMA
Edad + ROMA + Imagen (eco) = Triple Screening
Kaijser J, et al. A comparison between an ultrasound based prediction model (LR2) and the risk of
ovarian malignancy algorithm (ROMA) to assess the risk of malignancy in women with an adnexal
mass. Gynecol Oncol. 2013 May;129(2):377-83.

40. Manejo de Masa Anexial con ROMA
Masa Anexial
Sospechosa por imagen
NO
SI
VPN 97%
VPP 70%
VPN 90%
VPP 99%
ROMA
(-)
ROMA
(+)
ROMA
(-)
ROMA
(+)
Seguir
Investigar
Laparoscopia Dx
Descartar Neoplasia
Cirugía

41. Valor pronóstico de ROMA
• Niveles incrementados > T3 (percentil 66) asociados con:
Menor supervivencia global y libre de enfermedad
Menor sensibilidad al platino
Lógico:
Más masa = Más cantidad de marcador = Peor pronóstico
Steffensen KD, et al. The prognostic and predictive value of combined HE4 and CA-125
in ovarian cancer patients. Int J Gynecol Cancer. 2012 Nov;22(9):1474-82

42. Test Masas Anexiales HCSC
• En estudio

43. Escore Bajo riesgo

44. Escore Alto Riesgo
IR:0.50
Vmax: 48

45. Conclusiones
1.
El uso de marcadores no asegura el diagnóstico
2.
Si masa sugerente de malignidad el marcador ayuda a completar el
diagnóstico/pronóstico, pero no es diagnóstico
3.
La proteína HE4 es mejor que el CA 125 en identificar CEO
4.
El uso de ROMA es mejor que usar marcadores aislados
5.
Una buena ecografía + ROMA predicen bien el CEO
6.
Triple screening= edad + imagen + ROMA (futuro?)

46. Muchas Gracias