Descripción sobre algunos grupos farmacológicos de acción antidiurética

1. DIURÉTICOS
PARTE II

2. Inhibidores del simporte de Na+/Cl–: diuréticos
tipo tiazida o semejantes a la tiazida
• Características principales: el término diuréticos tiazídicos se refiere
generalmente a todos los inhibidores del simporte de Na+/Cl–,
llamado así porque los inhibidores originales del simporte de Na+/Cl–
fueron derivados de la benzotiadiazina.
• La clase incluye actualmente a los diuréticos que son derivados de la
benzotiadiazina (diuréticos tiazídicos o tipo tiazida) y medicamentos
que son farmacológicamente similares a los diuréticos tiazídicos pero
que difieren estructuralmente (diuréticos semejantes a la tiazida).

3. Fármacos prototipo
• Diuréticos tiazídicos:
• Bendroflumetiazida
• Clorotiazida
• Hidroclorotiazida
• Meticlotiazida
• Diuréticos semejantes a la tiazida:
• Clortalidona
• Indapamida
• Metolazona

4. Mecanismo y sitio de acción
• Los diuréticos tiazídicos inhiben el transporte de NaCl en el túbulo contorneado
distal.
•
• El transporte es impulsado por una bomba de Na+ en la membrana basolateral.
• La energía libre en el gradiente electroquímico para Na+ se aprovecha con un
simportador Na+/Cl– en la membrana luminal que mueve Cl– a la célula epitelial
contra su gradiente electroquímico. El Cl– sale luego, de manera pasiva, de la
membrana basolateral por un canal Cl–.
• Los diuréticos tiazídicos inhiben el simportador Na+/Cl– (llamado ENCC1 o TSC)
que se expresa predominantemente en el riñón y se localiza en la membrana
apical de las células epiteliales del túbulo contorneado distal.
• La expresión del simportador está regulada por la aldosterona.

5. Efectos sobre la excreción urinaria
• Los inhibidores del simporte de Na+/Cl– aumentan la excreción de Na+ y Cl–. Sin embargo, las
tiazidas son sólo moderadamente eficaces (es decir, la máxima excreción de la carga de Na+
filtrada es sólo del 5%) porque aproximadamente 90% de la carga de Na+ filtrada se reabsorbe
antes de alcanzar el túbulo contorneado distal.
• Algunos diuréticos tiazídicos también son inhibidores débiles de la anhidrasa carbónica, un
efecto que aumenta la excreción de HCO3– y fosfato y que probablemente explica sus efectos
tubulares proximales débiles.
• Los inhibidores del simporte de Na+/Cl– incrementan el K+ y la excreción de ácido concentrado.
• La administración aguda de tiazida aumenta la excreción de ácido úrico. Sin embargo, la
excreción de ácido úrico se reduce después de la administración crónica.
• Cuando se administran crónicamente, los diuréticos tiazídicos disminuyen la excreción de Ca2
(al aumentar su reabsorción a nivel del túbulo proximal).
• Los diuréticos tiazídicos pueden causar magnesuria leve y deficiencia de magnesio (con su uso a
largo plazo), especialmente en ancianos.

6. Parámetros farmacocinéticos
• Absorción: buena biodisponibildad oral
• Distribución: la unión a proteínas plasmáticas varía de forma
considerable entre los diuréticos tiazídicos y por lo tanto el T1/2
varía bastante.
• Metabolismo: hepática
• Eliminación: se ezcreta por vía renal de forma casi inalterada

7. Usos terapéuticos
• Tratamiento del edema: asociado con trastornos del corazón (insuficiencia
cardíaca congestiva), el hígado (cirrosis hepática) y los riñones (síndrome
nefrótico, insuficiencia renal crónica y glomerulonefritis aguda).
• HTA: se usan ampliamente para el tratamiento de la hipertensión en combinación
con otros medicamentos antihipertensivos.
• Nefrolitiasis de Ca2+: reducen la excreción urinaria de Ca2+.
• Osteoporosis: aumentan la reabsorción de Ca2+.
• Diabetes insípida nefrogénica: son el soporte principal, reduciendo el volumen
de orina hasta en un 50%.
• Intoxicación por Br-.

8. Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones,
interacciones medicamentosas
• Los diuréticos de la tiazida raramente causan trastornos del SNC (p. ej., vértigo, dolor de
cabeza), GI, hematológicos y dermatológicos (p. ej., fotosensibilidad y erupciones en la piel).
• Al igual que con los diuréticos de asa, la mayoría de los efectos adversos graves de las tiazidas
están relacionados con anomalías en el equilibrio de líquidos y electrolitos. Estos efectos adversos
incluyen depleción del volumen extracelular, hipotensión, hipocaliemia, hiponatremia,
hipocloremia, alcalosis metabólica, hipomagnesemia, hipercalcemia e hiperuricemia. Los
diuréticos tiazídicos causaron hiponatremia fatal o casi mortal y algunos pacientes tienen riesgo
recurrente de hiponatremia cuando se vuelven a tratar con tiazidas.
• Los diuréticos tiazídicos también disminuyen la tolerancia a la glucosa y revelan la diabetes
mellitus latente.
• Los diuréticos tiazídicos también pueden aumentar los niveles plasmáticos de colesterol LDL,
colesterol total y triglicéridos totales.
• Los diuréticos tiazídicos están contraindicados en individuos que son hipersensibles a las
sulfonamidas.

9. • Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir los efectos de: los anticoagulantes, los
agentes uricosúricos utilizados para tratar la gota, las sulfonilureas y la insulina
• Pueden aumentar los efectos de: los anestésicos, diazóxido, glucósidos digitálicos, litio,
diuréticos de asa y vitamina D.
• La efectividad de los diuréticos tiazídicos puede reducirse por: AINES, inhibidores no
selectivos o selectivos de COX-2 y secuestradores de ácidos biliares (absorción reducida
de tiazidas).
• Hipopotasemia: la anfotericina B y los corticosteroides aumentan el riesgo de
hipocaliemia inducida por los diuréticos tiazídicos.
• En una interacción potencialmente letal, la depleción de K+ inducida por un diurético
tiazídico puede contribuir a arritmias ventriculares fatales asociadas con fármacos que
prolongan el intervalo QT (es decir, quinidina, dofetilida, trióxido de arsénico).

10. Inhibidores de los canales epiteliales renales de Na+:
diuréticos ahorradores de K+
• Características principales: el triamtereno y la amilorida son los dos únicos fármacos de
esta clase en uso clínico. Ambos causan pequeños incrementos en la excreción de NaCl y,
por lo general, se emplean por sus acciones anticaliuréticas para compensar los efectos de
otros diuréticos que aumentan la excreción de K+ . En consecuencia, el triamtereno y la
amilorida, junto con la espironolactona y la eplerenona, se clasifican a menudo como
diuréticos ahorradores de potasio (K+ ).
• Ambos fármacos son bases orgánicas, son transportadas por el mecanismo orgánico de
secreción de bases en el túbulo proximal y tienen mecanismos de acción similares.
• La amilorida y el triamtereno bloquean los canales epiteliales de Na2+ en la membrana
luminal de las células principales en los túbulos distales posteriores y los conductos
colectores uniéndose a un sitio en el poro del canal.

11. Fármacos prototipo
• Triamtereno
• Amilorida

12. Farmacocinética
• Absorción: buena biodisponibilidad oral.
• Metabolismo y eliminación: el triamtereno se metaboliza en el hígado a
un metabolito activo, el sulfato de 4-hidroxitriamtereno, y este
metabolito se excreta en la orina. Por tanto, la toxicidad por
triamtereno puede aumentar tanto en la enfermedad hepática como en
la insuficiencia renal. la amilorida se elimina predominantemente por
excreción urinaria del fármaco intacto.

13. Efectos sobre la excreción urinaria
• El túbulo distal posterior y el conducto colector tienen una capacidad limitada para reabsorber
solutos; por tanto, el bloqueo del canal del Na+ en esta parte de la nefrona aumenta las tasas
de excreción de Na+ y Cl– sólo moderadamente (–2% de la carga filtrada).
• El bloqueo de los canales de Na+ hiperpolariza la membrana luminal, reduciendo el voltaje
transepitelial lumen-negativo. Debido a que la diferencia de potencial lumen-negativo
normalmente se opone a la reabsorción de cationes y facilita la secreción de cationes, la
atenuación del voltaje lumen-negativo en el flujo disminuye las tasas de excreción de K+, H+,
Ca2+ y Mg2+.
• La contracción del volumen puede aumentar la reabsorción de ácido úrico en el túbulo
proximal; por tanto, la administración crónica de amilorida y triamtereno puede disminuir la
excreción de ácido úrico.
• La amilorida y el triamtereno tienen poco o ningún efecto sobre la hemodinámica renal y no
alteran la TGF.

14. Usos terapéuticos
Tratamiento del edema o la hipertensión: debido a la natriuresis leve inducida por los
inhibidores del canal del Na+, estos fármacos rara vez se usan como únicos agentes. su
principal utilidad es en combinación con otros diuréticos. La administración concomitante
de un inhibidor del canal del Na+ aumenta la respuesta diurética y antihipertensiva a los
diuréticos tiazídicos y de asa.
Síndrome de Liddle: trastorno hereditario raro que involucra un aumento de actividad de
los canales de sodio epiteliales (ENaC), lo que hace que los riñones excreten potasio pero
retengan demasiado sodio y agua, lo que produce hipertensión.
Fibrosis quística: la amilorida aerosolizada ha demostrado mejorar el aclaramiento
mucociliar.
Diabetes insípida nefrógena inducida por litio: porque la amilorida bloquea el transporte
de Li+ en las células del túbulo colector.

15. Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones,
interacciones medicamentosas
• Hiperpotasemia: el efecto adverso más peligroso de los inhibidores renales del canal del Na+, que puede ser
potencialmente mortal. En consecuencia, la amilorida y el triamtereno están contraindicados en pacientes
con hiperpotasemia, así como en pacientes con mayor riesgo de contraerla (p. ej., pacientes con insuficiencia
renal, que reciben otros diuréticos ahorradores de K+, que toman inhibidores de la enzima convertidora de la
angiotensina o que toman suplementos de K+). Incluso los AINES pueden aumentar la probabilidad de
hiperpotasemia en pacientes que reciben inhibidores del canal del Na+.
• Megaloblastosis: los pacientes cirróticos son propensos a la anemia megaloblástica debido a la deficiencia de
ácido fólico, y el triamtereno, un antagonista débil del ácido fólico, puede aumentar la probabilidad de este
evento adverso.
• Reducción de la tolerancia a la glucosa: triamtereno
• Fotosensibilidad: triamtereno
• Nefritis intersticial y los cálculos renales: triamtereno
• Otros: ambos fármacos pueden causar efectos adversos del CNS, GI, musculoesqueléticos, dermatológicos y
hematológicos.

16. Antagonistas de los receptores mineralocorticoides:
antagonistas de la aldosterona, diuréticos ahorradores de K+
• Características principales: los mineralocorticoides causan retención de sal y agua e incrementan la
excreción de K+ e H+ al unirse a MR específicos.
• Mecanismo y sitio de acción:
• Las células epiteliales en el túbulo distal posterior y el conducto colector (en particular el túbulo
colector cortical) contienen MR citosólicos con alta afinidad por la aldosterona. Cuando la
aldosterona se une a los MR, el complejo MR-aldosterona se transloca al núcleo, donde regula la
expresión de múltiples productos génicos denominados proteínas inducidas por aldosterona (AIP).
• Los AIP afectan la producción, destrucción, localización y activación de múltiples componentes del
sistema que media la reabsorción de Na+ en los túbulos distales y los conductos colectores.
• En consecuencia, se mejora el transporte de NaCl transepitelial y aumenta el voltaje transepitelial
negativo en el lumen. El último efecto aumenta la fuerza motriz para la secreción de K+ e H+ en el
lumen tubular.
• Los fármacos como espironolactona y eplerenona inhiben competitivamente la unión de la
aldosterona al MR.

18. Fármacos prototipo
• Espironolactona
• Eplerenona

19. Farmacocinética
• Absorción: la espironolactona se absorbe parcialmente (∼65%). La eplerenona tiene buena
disponibilidad oral.
• Distribución: la espironolactona está ampliamente ligada a proteínas.
• Metabolismo y eliminación: la espironolactona se metaboliza ampliamente (incluso
durante su primer paso a través del hígado), se a una recirculación enterohepática. Aunque
la espironolactona per se tiene una corta t1/2 (∼1.6 h), se metaboliza a una serie de
compuestos activos (incluida la canrenona) que tienen vidas medias largas. La t1/2 de
espironolactona se prolonga a 9 h en pacientes con cirrosis. La Eplerenona se elimina
principalmente por metabolismo mediante CYP3A4 a metabolitos inactivos, con una t1/2
de aproximadamente 5 h.

20. Efectos sobre la excreción urinaria
• Efectos de los antagonistas de MR en la excreción urinaria: son similares a los inducidos
por los inhibidores renales de canales de NA2+ epiteliales. Sin embargo, a diferencia de los
inhibidores de los canales del Na+, la eficacia clínica de los antagonistas de MR es una
función de los niveles endógenos de aldosterona.
• Cuanto más alto es el nivel de aldosterona endógena, mayores son los efectos de los
antagonistas de MR sobre la excreción urinaria. Los antagonistas de MR tienen poco o ningún
efecto sobre la hemodinámica renal y no alteran la TGF.
• Otros efectos: La espironolactona tiene cierta afinidad por la progesterona y los receptores
de andrógenos y, por tanto, induce efectos secundarios tales como ginecomastia, impotencia
e irregularidades menstruales.
• Las concentraciones elevadas de espironolactona pueden interferir con la biosíntesis de
esteroides al inhibir las hidroxilasas esteroideas, pero estos efectos tienen una relevancia
clínica limitada.

21. Usos terapéuticos
• Tratamiento del edema y la hipertensión: a menudo se coadministran con diuréticos
tiazídicos o diuréticos de asa.
• Tratamiento de la hipertensión resistente: debido al hiperaldosteronismo primario
(adenomas suprarrenales o hiperplasia suprarrenal bilateral).
• Edema refractario asociado con aldosteronismo secundario: insuficiencia cardiaca, cirrosis
hepática, síndrome nefrótico y ascitis grave.
• Disfunción sistólica después de un infarto de miocardio: reducen la mortalidad si se tratan
dentro de las primeros 3 a 6 días.
• Arritmias ventriculares y la muerte cardiaca súbita: pueden reducirlas.
• Enfermedad renal crónica: reducen la proteinuria.
• Efecto antiandrogénico: la espironolactona. Para tratar el hirsutismo y el acné.

22. Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones,
interacciones medicamentosas
• Hiperpotasemia: es el principal riesgo de los antagonistas de MR. Por tanto, estos medicamentos están
contraindicados en pacientes con hiperpotasemia y en aquellos con mayor riesgo de desarrollarla.
• Acidosis metabólica: en pacientes cirróticos
• Los salicilatos: pueden disminuir la eficacia diurética de la espironolactona.
• Glucósidos cardíacos: la espironolactona puede alterar su eliminación.
• Aparato reproductor: la espironolactona puede ocasionar ginecomastia, impotencia, disminución de la
libido e irregularidades menstruales.
• GI: la espironolactona también puede provocar diarrea, gastritis, hemorragia gástrica y úlceras pépticas
(el medicamento está contraindicado en pacientes con úlceras pépticas).
• SNC: somnolencia, letargo, ataxia, confusión y cefalea
• Otros: erupciones cutáneas y, en raras ocasiones, discrasias sanguíneas.

23. Inhibidores del canal de catión
inespecífico: péptidos natriuréticos
• Cuatro péptidos natriuéticos son relevantes con respecto a la fisiología humana:
péptido natriurético auricular (ANP), péptido natriurético cerebral (BNP), péptido
natrurético tipo C (CNP) y urodilatina.
• El corazón produce ANP y BNP en respuesta al estiramiento de la pared, el CNP es de
origen endotelial y de células renales. La urodilatina se encuentra en el riñón y la orina.
• Los diversos NP tienen efectos algo superpuestos, causando natriuresis, inhibición de la
producción de renina y aldosterona y vasodilatación (el resultado de la elevación cGMP
en el músculo liso vascular).
• Mecanismo y sitio de acción: el conducto colector medular interno es el sitio final a lo
largo de la nefrona donde se reabsorbe Na+. Hasta un 5% de la carga de Na+ filtrada se
puede reabsorber aquí. Los efectos de la nesiritida y otros NPs están mediados por los
efectos de cGMP en transportadores de Na+.

24. Fármacos prototipo
• Nesiritida

25. Efectos en la excreción urinaria y
la hemodinámica renal
• La nesiritida inhibe el transporte de Na+ tanto en la nefrona proximal como en la distal,
pero su efecto primario está en el conducto colector medular interno.
• La excreción urinaria de Na+ aumenta con nesiritida, pero el efecto puede atenuarse por la
regulación positiva de la reabsorción de Na+ en los segmentos cadena arriba de la nefrona.
• La tasa de filtrado glomerular aumenta en respuesta a la nesiritida en sujetos normales,
pero en pacientes tratados con este fármaco y que presentan insuficiencia cardíaca
congestiva de base, la tasa de filtrado glomerular puede aumentar, disminuir o permanecer
sin cambios.
• Otras acciones La administración de nesiritida disminuye las resistencias sistémicas y
pulmonares y la presión de llenado del ventrículo izquierdo e induce un aumento secundario
en el gasto cardiaco.

26. Farmacocinética
• Absorción: presentan muy mala biodisponibilidad oral, por lo cual, los péptidos
natriuréticos se administran por vía intravenosa.
• Distribución: la nesiritida tiene una distribución t1/2 de 2 min y una terminal
media t1/2 de 18 min.
• Metabolismo y eliminación: la eliminación se produce mediante al menos dos
mecanismos: la internalización y la degradación posterior mediada por NPCR
(receptor de péptido natriurético), y el metabolismo por proteasas extracelulares.
No hay necesidad de ajustar la dosis para la insuficiencia renal.

27. Usos terapéuticos
• Insuficiencia cardíaca congestiva (agudamente descompensada): la
nesiritida está indicada para su tratamiento.
• En pacientes con disnea con actividad mínima o en reposo: la nesiritida
reduce la presión capilar pulmonar y mejora los síntomas a corto plazo de
la disnea.

28. Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones,
interacciones medicamentosas
La nesiritida puede causar hipotensión y existen preocupaciones sobre los
efectos renales adversos. Sin embargo, el ensayo ASCEND-HF no demostró
empeoramiento de la función renal en pacientes tratados con nesiritida con
insuficiencia cardiaca.

29. Antagonistas del receptor de adenosina
• Características generales: hay cuatro subtipos de receptores de adenosina (A1, A2A,
A2B y A3). Los receptores A1, A2A y A2B regulan aspectos de la fisiología renal. El
receptor A1 se expresa en el túbulo proximal y estimula la reabsorción de Na+. En
consecuencia, los antagonistas de los receptores A1 causan diuresis/natriuresis, pero
son conservadores de K+. Varias metilxantinas de origen natural (p. ej., cafeína,
teofilina y teobromina) son antagonistas del receptor A1 (aunque no selectivos) y en
consecuencia causan diuresis.
• El pamabrom es un diurético leve: que consiste en una mezcla uno-a-uno de 8-
bromoteofilina y 2-amino-2-metil–1-propanol; la 8-bromoteofilina, una metilxantina, es
el componente activo del pamabrom.
• Poco se sabe sobre la farmacología, el mecanismo de acción diurético y la eficacia del
pamabrom. Sin embargo, debido a que la 8-bromoteofilina es una metilxantina, es
posible que la diuresis leve inducida por pamabrom esté relacionada con el bloqueo de
los receptores renales A1.

30. Fármaco prototipo
• Pamabrom
Es el ingrediente diurético en varios productos
de venta libre comercializados para el alivio del
síndrome premenstrual.