Diagnóstico celíaca nuevos criterios

ACTUALIZACIÓN EN
ENFERMEDAD CELÍACA

NUEVOS CRITERIOS
DIAGNÓSTICOS

Dra Basilia Pérez López
C.S. Francia
Dirección Asistencial Oeste

RECUERDO HISTÓRICO

Inclusión del trigo en la alimentación humana 10000
años a.C
Areteus de Capadocia*(siglo II a.C.) fué el primero
que describió la enfermedad celíaca: “problemas
digestivos, adelgazamiento y debilidad”
Medicina Moderna:
Samuel Gee*(1888) describió la enfermedad y enfatizó la
importancia de la dieta como tratamiento
Dicke (1950) describió el efecto nocivo del gluten
relacionándolo con aparición de esteatorrea
Chartotte Anderson (1950) extrajo el almidón de la harina
comprobando que la parte dañina era el gluten
Paully (1954) describe la lesión intestinal (Atrofia
vellositaria)

Actualización en Pediatría
Noviembre 2012 Dra Basilia Pérez López

DEFINICIÓN

Walker-Smith: “Enfermedad del intestino
proximal asociada a una permanente intolerancia al
gluten y que frecuentemente, pero no siempre, se
acompañaba de malabsorción“


CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
EVOLUCIÓN

Primeros criterios diagnósticos de EC
Espghan 1969 -Interlaken-
Necesidad de realizar tres biopsias
intestinales:
1ªbiopsia diagnóstica en individuo sintomático
con dieta libre evidenciar atrofia vellositaria
2ªbiopsia tras un tiempo de DSG evidenciar
recuperación de mucosa intestinal
3ªbiopsia tras provocación con gluten
evidenciar recaída con alteración vellositaria


EVOLUCIÓN

Criterios diagnósticos revisados ESPGHAN
1989 -Budapest-
Se prescinde de provocación y biopsias si:
Biopsia intestinal en individuos sintomáticos con dieta libre
demuestra atrofia vellositaria imprescindible
Remisión clínica completa tras dieta sin gluten (DSG)
Desaparición de los marcadores serológicos tras inicio de
dieta
Se realizará provocación si:
-Biopsia intestinal inicial dudosa, o pacientes con DSG antes de
la biopsia diagnóstica inicial
- Niños diagnosticados antes de los dos años
- Adolescentes que se autoprovocan


EVOLUCIÓN

Criterios diagnósticos NASPGHAN 2005
1- Biopsia intestinal imprescindible para el diagnóstico.
Clínica + atrofia vellositaria + remision de síntomas con DSG
Diagnóstico certero

2-Test serológicos refuerzan el diagnóstico. Se recomienda realizar
ATG IgA como test inicial. No realizar rutinariamente AGA (< s y
e)

3- Estudio genético HLA DQ2/DQ8. Familiares de 1º grado y para
reforzar el diagnostico

4-Dieta sin gluten NUNCA ANTES DEL DIAGNÓSTICO
DEFINITIVO
DSG: dieta sin gluten

NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
ESPGHAN 2012


NUEVOS CRITERIOS DIAGNOSTICOS
NOVEDADES

Concepto mas amplio de EC, definición y
clasificación
Importancia crucial de los test serológicos en
el diagnóstico. BIOPSIA INTESTINAL INNECESARIA
SI ATG IgA 10 VECES SUPERIOR A LA NORMALIDAD EN
CASOS CONCRETOS.
Papel decisivo de la genética en la
confirmación diagnóstica y en la selección de
personas entre los grupos de riesgo con
posibilidad de padecer la EC.

Actualización en Pediatría ESPGHAN 2012

DEFINICIÓN
La enfermedad celiaca (EC) es una enfermedad sistémica inmunomediada,
producida por la ingesta de gluten y prolaminas relacionadas, contenidas
en el trigo, cebada, centeno y avena, en individuos genéticamente
susceptibles.
Combinación variable:
Manifestaciones clínicas: intestinales, extraintestinales o ausencia de las
mismas
Anticuerpos específicos: Antiendomisio (EMA), Antitransglutaminasa (ATG),
Antipeptidos deaminados de la gliadina (DPG) y Anticuerpos antigliadina (AGA),
estos últimos en franco desuso y utilizados en contadas ocasiones
Haplotipos HLA DQ2 y/o DQ8
Diferentes grados de enteropatía

Puede ser diagnosticada a cualquier edad, tiene una prevalencia de 1/100,
diagnosticándose uno de cada 5-10 casos
Es una enfermedad crónica con total desaparición de síntomas y
recuperación de mucosa intestinal, tras supresión de gluten de la dieta


CLASIFICACIÓN


NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICO
CLASIFICACIÓN

Enfermedad celiaca potencial


INDICACIONES DE ESTUDIO

Personas con síntomas y signos de EC:
Síntomas intestinales
Síntomas extraintestinales
Dermatitis herpetiforme
Expresión cutánea de EC
Presencia habitual de lesión intestinal
30% signos digestivos
Diagnóstico por depósitos granulares
de IgA en unión dermoepidermica de
piel sana (IF directa)
Grupos de riesgo
Familiares de primer grado
Enfermedades asociadas

SÍNTOMAS SUGERENTES DE EC


GRUPOS DE RIESGO

Familiares de primer grado: hasta un 30%
si son DQ2+


INMUNOPATOGENIA

Factores genéticos +Factores ambientales
inducen pérdida de tolerancia oral del sistema
inmunitario al gluten

La puesta en marcha de la inmunidad
adaptativa y la inmunidad innata desembocan
en la producción de citocinas proinflamatorias,
citotoxicidad epitelial y aparición de
anticuerpos específicos


INMUNOPATOGENIA

Noviembre 2012 ESPGHAN 2012 Dra Basilia Pérez López

INMUNOPATOGENIA
inmunidad innata


INMUNOPATOGENIA
Inmunidad adaptativa


INMUNOPATOGENIA


DIAGNÓSTICO SEROLÓGICO

Premisas

1.- Dieta normal durante el estudio

2.- Cuantificación de IgA

3.-Si IgA menor de 20 mg/dl se determinaran ac clase
IgG

4.- El laboratorio debe informar del valor numérico de
los ac, el tipo de ac (IgA o IgG) y el límite mas alto de
la normalidad


TIPOS

Anticuerpos frente a antigeno alimentario:
Ac antigliadina (AGA)
Anti-peptidos deaminados de la gliadina (anti-DPG)

Anticuerpos frente a la transglutaminasa
tisular tipo 2
Ac antiendomisio (EMA)
Ac antitransglutaminasa (anti-TG2)



1.-Identificar aquellos niños para los cuales la biopsia es
necesaria.

2.-Seguimiento de pacientes con riesgo para desarrollar la
enfermedad (enfermedades asociadas y familiares de
primer grado)

3.-Controlar la adherencia a la dieta.

4.-Facilitar el diagnóstico diferencial.

5.-Realizar estudios epidemiológicos de prevalencia de la
enfermedad.



Anticuerpos Antigliadina 1980

Determinación mediante ELISA

Escasa sensibilidad y especificidad

Gran heterogeneidad en resultados

Mayor utilidad en menores de dos años

Útiles en el seguimiento de la dieta



Anticuerpos antiendomisio Mediados de los 80

Detección mediante inmunofluorescencia indirecta

Lectura individual al microscopio (variabilidad interobservador)

Elevada sensibilidad y ESPECIFICIDAD

Relación con la lesión intestinal



Anticuerpos antitransglutaminasa tisular
Determinación mediante ELISA
1997
Buena correlación con los EMA

Elevada SENSIBILIDAD y especificidad (IgA)

Predictivos de atrofia vellositaria si niveles SUPERIORES 10
veces lo normal

Ac de elección para el diagnóstico y seguimiento de la EC

Falsos (+) si: hepatopatías, AR, Psoriasis, Enf. de Crohn, Infecciones
agudas



Anticuerpos antipéptidos deaminados de
gliadina
Determinación mediante ELISA miden ac clase IgA e IgG

Sensibilidad y Especificidad superior que los ac nativos (AGA)

Los de clase IgG presentan una elevada especificidad, detectan
pacientes con déficit de IgA, valido en menores de 2-3 años



Test inmunocromatográficos de lectura
rápida
Detectan isotipos IgA e IgG de los anti-TG2

Test semicuantitativo de alta sensibilidad y especificidad 96,4% y
97,7%

Si (+) precisan determinación en suero de anti-TG2 o EMA

Indicado en estudios epidemiológicos


Resumen de Anticuerpos:
Anti-TG2-IgA Test de elección: alta sensibilidad

EMA-IgA Test de confirmación: alta especificidad

Test de confirmación:
DGP-IgG elevada especificidad
identificación de celiacos <2 años
identificación déficit de IgA
ELISA

Anti-TG2-IgG Diagnóstico en déficit de IgA

IgA+G-DGP/TG2 Test de screening: elevada sensibilidad


DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO
Lesion intestinal parcheada e inespecífica

Alteración de la mucosa intestinal secuencial (Estadios de
Marsh)

Aumento de linfocitos intraepiteliales (LIE) > 25/100
enterocitos superficiales (inespecífica)

Determinar subpoblaciones de LIE (TcR y δ ) mediante
inmunohistoquímica o citometría de flujo (específica)

Presencia de IgA anti-TG2 en la mucosa (específica)

Toma de muestras múltiples mediante endoscopia, mínimo
cuatro, de 2ª y 3ª porción de duodeno y una de bulbo duodenal


DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO


GENÉTICA

EC etiología multifactorial:
Padres y hermanos riesgo aumenta 30 v
Factores genéticos Gemelos monocigotos concordancia 70%
Fuerte asociación con el HLA
Factores ambientales

Gluten FA
FG EC FA

GLUTEN
GLUTEN


GENÉTICA


GENÉTICA

La EC herencia poligénica:
Efecto colectivo de varios genes polimórficos en la
región HLA-clase II y fuera de ella
Fuerte asociación con la región HLA de clase II
Más del 95% de los celíacos presentan el
heterodímero HLA-DQ2 y el resto el heterodímero
HLA-DQ8
Heterodímeros HLA-DQ2 y/o DQ8 tienen alta
sensibilidad y sobre todo
ALTO VALOR PREDICTIVO NEGATIVO


GENÉTICA

Sensibilidad :

91% HLA-DQ2 y 96% para el
HLA-DQ8 .

Especificidad:
74% HLA-DQ2 y 80% para el HLA-DQ8


GENÉTICA

Recomendaciones de estudio genético
(ESPGHAN 2012):
Exclusión de enfermedad en diagnósticos inciertos
Selección de individuos susceptibles (familiares de
primer grado o enfermedades asociadas) para
seguimiento serológico
Reforzar el diagnóstico con HLA compatible
El principal valor de los marcadores genéticos es el
alto valor predictivo negativo sobre todo en
los grupos de riesgo


ALGORITMOS DIAGNÓSTICOS

La etiopatogenia de la EC es multifactorial
Trastorno SISTÉMICO , INMUNOLÓGICO
en personas con predisposición GENÉTICA
Algoritmos diagnósticos basados en la
combinacion de:
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
MANIFESTACIONES CLÍNICAS AC. ESPECÍFICOS
AC. ESPECÍFICOS

EC
HLA DQ2 / /HLA DQ8
HLA DQ2 HLA DQ8 ENTEROPATÍA
ENTEROPATÍA



ALGORITMO 1 Niño / adolescente con síntomas sugerentes de E.C.

Anti-TG2 Anti-TG2
Anti-TG2 IgA* & IgA total
(+) (-)

No EC
Remitir a
Gastroenterólogo
pediátrico Considerar proseguir estudio diagnóstico si:
- Deficiencia IgA
- Edad <2 años
- Historia de: -Escasa ingesta de gluten
-Pretratamientos con medicamentos
-Síntomas graves
-Enfermedades asociadas

* o test específicos IgG



ALGORITMO 1 Anti -TG2 + (Gastroenterólogo pediátrico)

Anti-TG2 (+) >10 x normal Anti-TG2 (+) <10 x normal

EMA IgA & HLA DQ8/DQ2

EMA (+) EMA (+) EMA (-) EMA (-)/ No disponible
HLA (+) HLA (-) HLA (-) HLA +

¿Falso (–) test
¿Falso (–) test ¿Falso (+) antiTG2
¿Falso (+) antiTG2 Gastroscopia & biopsia
Gastroscopia & biopsia
HLA?
HLA?
Considerar biopsia
Considerar biopsia

Dieta sin gluten
Seguimiento

Persona asintomática con riesgo genético de E C

ALGORITMO 2 HLA DQ2/HLA DQ8 (±TG)

HLA (+) HLA (-) No EC
DQ2 y/o DQ8 DQ2 y DQ8 No riesgo EC

Anti-TG2 IgA & IgA total

Anti-TG2 (+) Anti-TG2 (+) Anti-TG2 (-)
>3 x normal <3 x normal No EC

EMA
Gastroscopia & biopsia
Gastroscopia & biopsia Considerar falso negativo.
Considerar falso negativo.
Déficit IgA
Déficit IgA
Baja ingesta de gluten
Baja ingesta de gluten
EMA (+) EMA (-) Fármacos
Fármacos

Considerar reestudiar
Considerar positividad antiTG2 falsa o transitoria
Considerar positividad antiTG2 falsa o transitoria periódicamente
Dieta normal y controles serológicos
Dieta normal y controles serológicos VIGILAR SÍNTOMAS



1.- Distinto manejo en los pacientes sintomáticos
y asintomáticos

2.- Innecesario realizar biopsia intestinal en
pacientes sintomáticos muy concretos (ac ATG >10
veces la normalidad + EMA positivo + HLA DQ2y/o
DQ8)

3.- Papel primordial de la genética en el
diagnóstico.

4.- Importancia de los EMA
Noviembre 2012
ESPGHAN 2012 Dra Basilia Pérez López

PROVOCACIÓN

Solo se realizará provocación en caso de que
el diagnóstico inicial no fuera concluyente
Nunca se hará antes de los cinco años ni en la
pubertad
Siempre se hará biopsia intestinal previa
Dieta libre con ingesta de gluten al menos de 15
gr/día
Positiva si se detectan anticuerpos positivos ,
clínica compatible y/o alteraciones histológicas


TRATAMIENTO
DIETA ESTRICTA SIN GLUTEN TODA LA VIDA

El gluten está presente en el trigo, centeno , cebada y avena constituye el
90% de sus proteínas, la porción tóxica son las prolaminas

Se detecta en los alimentos mediante ELISA-R5 (Centro Nacional de
Biotecnologia del CESIC) detecta 1’5 ppm

Evitar consumo de productos manufacturados (no gluten, derivados ni
almidón modificado E 1404,E 1410)

Consumir 50 mg/dia de gluten produce lesión, parece que el valor de 20
ppm son tolerados

Importancia de las asociaciones de celiacos


TRATAMIENTO

DIETA ESTRICTA SIN GLUTEN TODA LA VIDA

Mejoría clínica a partir de las dos semanas

Normalización serológica entre los seis y doce meses

Recuperación de las vellosidades intestinales hacia los dos
años.


ESTRATEGIAS TERAPEÚTICAS EN
INVESTIGACIÓN
Avances en el conocimiento de la inmunopatogenida enfermedad
+
Dificultad para seguir la dieta

Nuevas estrategias terapéuticas

Cuantitativas
Cuantitativas Cualitativas
Cualitativas

Manipulación de los
Manipulación de los
Manipulación del
Manipulación del efectos
efectos
agente desencadenante
agente desencadenante inmunoestimuladores
inmunoestimuladores


INVESTIGACIÓN

Manipulacion del agente desencadenante
(cuantitativo)

1.- Modificación genética del gluten para eliminar las fracciones
tóxicas.

2.- Detoxificación del gluten induciendo la proteolísis enzimática
(bacterias productoras de ac láctico y prolil endopeptidasas y
otras glutenasas)

3.- Regulación de la permeabilidad intestinal (inhibidor de la
zonulina –FZI/0)


Libro blanco de la EC(Terapia
enzimatica)


NUEVOS CRITERIOS DIAGNOSTICOS
INVESTIGACIÓN
Inhibir los efectos inmunoestimuladores del gluten
(cualitativos)

1.- Inhibición de la transglutaminasa tisular

2.- Bloqueo de la presentación de péptidos antigénicos
(bloqueo de epítopos T a la molécula de HLA-DQ2, mediante
péptidos análogos)


INVESTIGACIÓN

Estrategias de inmunomodulación en el intestino
(cualitativos)

1.- Expansión de los linfocitos T reguladores (alteración del balance
local de citocinas *producción de IL-10)

2.- Inducción de tolerancia,via oral, nasal y subcutánea (vacuna
NexVax2) mediante análogos peptídicos

3.- Neutralización de los mediadores de la inflamación (mediante ac
neutralizantes de citocinas: Interferón-γ e IL-15)


INVESTIGACIÓN

“Cualquier nuevo agente terapéutico debe
ser capaz de inducir una buena tolerancia
oral y sistémica al gluten, no presentar
antigenicidad ni efectos secundarios
indeseados y permitir la administración
dirigida al intestino”


PREVENCIÓN

Factores dietéticos
Lactancia materna : la introducción de gluten en
niños que están siendo lactados disminuye el riesgo de
padecer EC en un 52% (está por determinar si esta protección
es permanente o si solo retrasa el inicio de padecer la enfermedad)

Gluten: el momento de la introducción del gluten y
la cantidad influyen en el desarrollo de la EC (diversos
estudios concluyen que deberá introducirse entre los 4 y 6 meses de
edad). Estudio PREVENT CD*


PREVENCIÓN

Factores Infecciosos
Microbiota intestinal: mayor diversidad de microbiota
intestinal , alta incidencia de bacterias gram negativas
(potencialmente proinflamatorias). ¿intervencion nutricional con
probióticos y prebióticos para restaurar el balance microbiano en
el intestino?

Virus: patrón estacional de incidencia de EC
Virus
Virus rotavirus (la infección por rotavirus aumenta el
riesgo de desarrollar ac ATG en niños genéticamente
susceptibles)

Estos últimos factores no han demostrado fehacientemente su
implicación


PREVENCIÓN
ESTUDIO PREVENT CD


PREVENCIÓN

Estudio PREVENT CD
Financiado por la Unión Europea
Iniciado en 2007,con participación de 10 países
España*
Estudio prospectivo en niños con factores de
riesgo de EC (familiares de 1º grado y HLA)
Estudio doble ciego randomizado diseñado para
evaluar si la introducción controlada de gluten
entre el 4ºy 6º mes junto con LM ayuda a prevenir
la EC.
Objetivo: PREVENICIÓN PRIMARIA
Pendiente de finalizar el estudio


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